Obrovskobuněčná arteriitida – závažné onemocnění vyššího věku

Overview

Bečvář R. Obrovskobuněčná arteriitida – závažné onemocnění vyššího věku

Obrovskobuněčná arteriitida je primární nekrotizující vaskulitida charakterizovaná granulomatózním zánětem velkých a středně velkých tepen odstupujících z aorty, kdy bývají často postiženy větve arteria carotis externa. Závažnost nemoci spočívá v riziku uzávěru tepen sítnice, vedoucího k rychlé nevratné ztrátě zraku. Velmi často tuto nemoc provází revmatická polymyalgie. Ke stanovení diagnózy slouží moderní zobrazovací metody – ultrasonografie, magnetická rezonance a CT angiografie. Při nejasných nálezech je indikována biopsie spánkové tepny. Při podezření na tuto nemoc je nutné okamžité zahájení terapie vysokými dávkami kortikosteroidů. Při kontraindikaci a neúčinnosti kortikosteroidů a ke snížení jejich dávky se podávají syntetické chorobu modifikující léky – obvykle methotrexát, méně často azathioprin, cyklosporin A a cyklofosfamid s rozporuplnými výsledky. U refrakterních a relabujících případů je ke zvážení biologická léčba. Nadějně se jeví aplikace monoklonálních protilátek proti receptoru pro interleukin 6 a inhibitorů interleukinu 12/23.

Klíčová slova:

obrovskobuněčná arteriitida – revmatická polymyalgie – ultrasonografie – kortikosteroidy – biologika

Definice a výskyt

Obrovskobuněčná (temporální, Hortonova) arteriitida (GCA, giant cell arteritis) je vaskulitida neznámého původu postihující větve zevní i vnitřní karotidy u osob středního a vyššího věku. GCA postihuje téměř výhradně jedince bílé rasy starší 50 let, obvykle po 70. roce života, s převahou žen.⁽¹⁾ Jsou značné rozdíly v incidenci podle geografických oblastí. Nejvyšší počty byly zjištěny na severu USA a v severní Evropě.⁽²⁾ U poloviny neléčených dochází k oslepnutí bez rozdílu rasy.⁽³⁾

Etiologie a patogeneze

Příčina vzniku GCA je dosud nejasná. Výskyt omezený na osoby starší 50 let by ukazoval na souvislost s procesem stárnutí. Při senescenci imunitního systému v arteriích vznikají terciální lymfoidní orgány, které představují germinální centra, ve kterých může vzniknout autoimunitní zánět. Stále se uvažuje o genetické predispozici, u těchto nemocných byla zjištěna zvýšená incidence antigenu HLA-DR4 a zejména alel DRB1.^(4,5) Uvažuje se také o roli infekce. U části nemocných byly nalezeny zvýšené protilátky proti viru parainfluenzy. Spouštěcím agens by mohla být infekce Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae nebo parvovirem B₁₉.^(6,7)

Imunologické procesy se nepochybně účastní patogeneze GCA. Zásadní význam mají změny buněčné imunity, zejména cirkulující aktivované monocyty, které secernují prozánětlivé cytokiny. V biopsiích arteria temporalis byly nalezeny CD4+ T lymfocyty a aktivované makrofágy,⁽⁸⁾ dále pak depozita imunoglobulinů a komplementu, která mohou představovat buď protilátky proti stěně tepny, nebo cirkulující imunitní komplexy.

Klinický obraz

Subjektivní příznaky a objektivní nálezy je možné rozdělit do čtyř skupin (tab. 1.), přičemž u nemocných GCA se může objevit libovolná kombinace těchto projevů.⁽⁹⁾ Začátek onemocnění je většinou postupný s rozvojem celkových příznaků – slabost, horečka, hubnutí, může mít však i akutní charakter. Někdy jsou tyto příznaky přičítány depresi, stárnutí nebo malignitě. Je třeba zdůraznit, že příznaky v průběhu doby značně kolísají i bez léčby.

Kraniofaciální příznaky

Bolest hlavy je častým příznakem a lokalizuje se do jedné nebo obou spánkových oblastí. Může být také celková nebo v týlní krajině. Intenzita často kolísá, může být trvalá nebo záchvatovitá. Za příčinu se obvykle považují zduřelé, uzlovité nebo jen ztluštělé větve spánkové tepny (obr. 1.).⁽¹⁰⁾ Citlivost vlasové pokožky je častá u nemocných s bolestí hlavy. Bolest jazyka nebo čelistí během žvýkání, která ustupuje v klidu (čelistní klaudikace), je poměrně častá. Může postihovat musculus masseter nebo temporální svaly a bývá oboustranná.

Neurologické a psychiatrické manifestace

GCA se může manifestovat různými neurologickými příznaky. Cerebrovaskulární příhody jsou málo časté. U starších jedinců je ale někdy obtížné rozlišit, zda se jedná o projev vaskulitidy, nebo aterosklerózy mozkových tepen.⁽¹¹⁾ Vzácné není mozkové krvácení v povodí arteria carotis interna nebo arteria basilaris. Periferní postižení nervů není časté a bývá pod obrazem mononeuropatie nebo symetrické polyneuropatie. Vzácné neuropsychiatrické manifestace zahrnují demenci, psychotické projevy, halucinace a deprese a jsou zřejmě následkem mnohočetných mozkových infarktů.

Oční manifestace

Oční manifestace GCA jsou časté a mohou být příčinou oslepnutí. Ztráta zraku u GCA bývá náhlá. Nicméně výsledky několika studií ukázaly, že více než 50 % nemocných s ireverzibilní ztrátou zraku mělo varovné příznaky jako mlhavé vidění, přechodná slepota, halucinace nebo diplopie. Arteritická přední ischemická oční neuropatie (AION) je hlavní příčinou slepoty u GCA.⁽¹²⁾ Může být i prvním projevem nemoci. Arteritická AION je následkem vaskulitidy krátkých zadních ciliárních arterií, větví arteria ophthalmica, které zásobují optický nerv a cévnatku. Obecně lze říci, že jen 5 % pacientů s AION má GCA.⁽¹³⁾ Vyšetření očního pozadí v akutní fázi nemusí rozlišit arteritickou od nearteritické AION, obvykle pomohou další příznaky a výsledky laboratorních vyšetření.

Polymyalgia rheumatica

Základním klinickým příznakem revmatické polymyalgie (PMR) je bolest a ztuhlost, kterou nemocní lokalizují do svalů. Zpravidla onemocnění začíná v oblasti ramenních kloubů a šíje, někdy s postižením celých pletenců ramenních a pánevních a proximálních svalových skupin. Symptomy jsou většinou symetrické. Někdy lze hovořit až o bolesti difuzní. Ztuhlost bývá výrazná po ránu, kdy nemocnému téměř zabraňuje vstát z postele.⁽¹⁴⁾ Noční bolesti jsou také obvyklé. Pohyb zvýrazňuje bolest. Aktivní hybnost je v ramenních kloubech omezena, ale důvodem je bolest, nikoliv strukturální změny. Pasivní hybnost bývá normální. Svalová síla nebývá snížena, i když vzhledem k bolesti je interpretace složitá. Celý kloub a přilehlé oblasti měkkých tkání bývají značně palpačně citlivé.

Vyšetřovací metody

Laboratorní vyšetření

Změny základních laboratorních testů u GCA významně přispívají ke stanovení diagnózy a sledování průběhu a efektu léčby. Jejich přehled s frekvencí je uveden v tabulce 2.⁽¹⁵⁾ Typické je zvýšení sedimentace erytrocytů (FW) a C-reaktivního proteinu (CRP) a dysproteinemie – nízké hodnoty sérového albuminu a zvýšení alfa2-globulinů. Většina nemocných GCA má hypochromní nebo normochromní anemii. Sérová hladina železa a saturace transferinu bývají snížené. Počet leukocytů je obvykle v normě, počet destiček vyšší. Některé práce ukazují, že rychlost FW a změny CRP nevystihují vždy dynamiku procesu a že spolehlivějším ukazatelem by se mohl stát interleukinu 6 (IL-6).⁽¹⁶⁾ Malá část nemocných GCA (5–10 %) může mít typické klinické příznaky bez zrychlení FW, ale u těchto nemocných byl zvýšený CRP v 80–90 %.

Pomocná vyšetření

Segmentální oslabení pulzu spánkové tepny svědčí pro vaskulitidu, kdežto celkové oslabení pulzu proximální části karotidy bývá důsledkem aterosklerotického zúžení. Využití zobrazovacích metod v klinické praxi podporují nová doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR).⁽¹⁷⁾ Je třeba je využít při podezření na GCA a v nejčasnější fázi onemocnění. To však předpokládá jejich velmi dobrou dostupnost a zkušenost vyšetřujícího. Tato vyšetření nesmí v žádném případě vést k opožděnému zahájení léčby. U nemocných s vysokým klinickým podezřením a pozitivním nálezem ze zobrazovací metody je možno stanovit diagnózu bez doplňujícího vyšetření (biopsie nebo další zobrazovací metody). U jedinců s nízkým klinickým podezřením a negativním zobrazovacím nálezem je možno považovat diagnózu GCA za nepravděpodobnou. Jako první zobrazovací metoda se doporučuje provést ultrazvukové vyšetření temporálních a axilárních tepen u jedinců s podezřením na kraniální formu GCA.⁽¹⁸⁾ Nález nestlačitelné „halo“ je typický pro GCA. Pokud je ultrazvukové vyšetření nedostupné nebo s nejasným nálezem, je metodou volby MR s vysokým rozlišením, která zobrazí zánětlivé změny stěny hlavových tepen. Dalšími používanými metodami jsou CT angiografie a MR angiografie, které se mohou kombinovat s pozitronovou emisní tomografií.

Při nejasném klinickém nálezu a ze zobrazovacích metod může diagnózu potvrdit biopsie větve arteria temporalis, přičemž je třeba vyšetřit postižený úsek. V některých případech je možné bioptovat postiženou okcipitální nebo lícní tepnu. Pokud není tepna jasně makroskopicky postižena, je vhodné odebrat delší úsek (4–6 cm). Falešná negativita histopatologického nálezu dosahuje 15 %.⁽¹⁹⁾ Pokud se v prvním vzorku neprokážou patologické změny a trvá klinické podezření, je vhodné provést biopsii na druhé straně. V klasickém histopatologickém obraze dominuje infiltrace lymfocyty s fragmentací lamina elastica interna, dále granulomatózní zánět s histiocyty a mnohojadernými obrovskými buňkami. Nacházíme též T lymfocyty typu CD4+ a příměs B lymfocytů.

Diagnóza a diferenciální diagnóza

Pro stanovení diagnózy GCA byla Americkou revmatologickou asociací (ACR) v roce 1990 vypracována klasifikační kritéria (tab. 3.).⁽²⁰⁾ Ke stanovení definitivní diagnózy je nutná přítomnost alespoň tří kritérií.

V diferenciální diagnostice není obvykle obtížné odlišit GCA od jiných typů vaskulitid díky charakteristickému klinickému obrazu, morfologickým změnám ze zobrazovacích metod, typickému histopatologickému nálezu a orgánovému postižení. Jiné nekrotizující vaskulitidy jen zřídka postihují větve arteria carotis externa. Podobný morfologický obraz je možné pozorovat u Takayasuovy arteriitidy, avšak ta mívá jinou distribuci změn a je v Evropě mnohem vzácnější.

Terapie

Léčba kortikosteroidy

Při podezření na GCA je rozhodující okamžité zahájení terapie vysokými dávkami kortikosteroidů (KS) (až 1 mg/kg/den),⁽²¹⁾ obvykle do 60 mg/den.^(22,23) 
Uvedená zahajovací dávka by měla být podávána 1 měsíc a poté postupně detrahována. V tabulce 4 je uvedeno srovnání doporučení EULAR a Britské revmatologické společnosti (BSR).⁽²³⁾ Detrakce by na rozdíl od PMR neměla probíhat formou alternativního denního podávání vzhledem k vyššímu riziku relapsu vaskulitidy. Celková doba podávání KS je variabilní, u některých pacientů může léčba trvat několik let, u jiných úplné vysazení KS nebude možné vůbec vzhledem k opakujícím se relapsům či vzniku sekundární adrenální insuficience. BSR ve svém doporučení rozděluje terapeutický přístup ke GCA na případy komplikované (s přítomnými zrakovými symptomy jako např. amaurosis fugax) a nekomplikované (nejsou přítomné vizuální symptomy ani čelistní klaudikace). U nekomplikované GCA doporučuje zahájit terapii 40–60 mg prednisonu / den, u komplikované pak podávání 500 mg až 1 g methylprednisolonu intravenózně po dobu 3 dnů před nasazením perorální léčby. V případě již vzniklé ztráty vizu jednoho oka se doporučuje podávat iniciálně dávku 60 mg prednisonu / den per os jako prevenci postižení druhého oka. Počáteční dávka prednisonu by měla být podávána do úpravy klinického stavu i laboratorních abnormalit (nejméně 3–4 týdny), poté je započata pomalá detrakce (tab. 4.).

V případě relapsu se zrakovými symptomy nebo s čelistními klaudikacemi je doporučeno vrátit se k dávce 60 mg prednisonu nebo k intravenóznímu podání methylprednisolonu. Při návratu bolestí hlavy se doporučuje léčba předešlou vyšší účinnou dávkou KS. U všech pacientů bychom měli myslet na kontrolu glykemie, krevního tlaku a prevenci vzniku osteoporózy.

Konvenční syntetické chorobu modifikující léky

Z konvenčních syntetických chorobu modifikujících léků (DMARD) byl nejčastěji zkoušen methotrexát (MTX). Několik klinických hodnocení (KH) ukázalo jeho mírný efekt v dávkách 10–15 mg týdně ve snížení počtu relapsů a celkové kumulativní dávky KS.⁽²⁶⁾ Nasazení MTX u GCA je individuální a mělo by být zváženo u pacientů s vysokým rizikem nežádoucích účinků KS, u relabující choroby či prolongované terapie KS. Léčebný algoritmus s použitím KS a následně MTX je uveden v grafu na obrázku 2.⁽²⁷⁾

Systematický rozbor dat o účincích cyklofosfamidu v léčbě GCA potvrdil, že podání cyklofosfamidu ve formě infuzí u refrakterních forem dříve léčených DMARD a při výrazné toxicitě KS vedlo k navození remise. Cyklofosfamid je tak určitou léčebnou možností u vybraných jedinců.⁽²⁸⁾

Biologická léčba

U infliximabu a adalimumabu nebyl prokázán efekt ve dvou multicentrických dvojitě slepých randomizovaných KH.^(29,30) V jiném randomizovaném KH byla zjištěna nižší celková kumulativní dávka KS u pacientů léčených etanerceptem oproti skupině s placebem.⁽³¹⁾ A tak se vzhledem k nedostatku validních důkazů o efektu blokátorů tumor necrosis faktoru alfa (TNF-alfa) jejich užití v léčbě GCA nedoporučuje. O pozitivních účincích abataceptu a rituximabu bylo dosud publikováno jen několik kazuistických sdělení.

Tocilizumab (TCZ) je monoklonální humanizovaná protilátka proti receptoru pro IL-6. Na základě průkazu zvýšených hladin cirkulujícího IL-6 u pacientů s aktivním onemocněním se usuzuje na jeho zásadní roli v patogenezi GCA a PMR. Velmi slibná jsou data z randomizovaného dvojitě slepého placebem kontrolovaného klinického hodnocení GiACTA, kde byl sledován účinek TCZ u pacientů s ověřenou aktivní GCA.^(32,33) Výsledky tohoto KH ukázaly na velmi silný KS šetřící efekt TCZ v léčbě GCA. Je třeba vzít v úvahu, že k častým nežádoucím účinkům této léčby patří zvýšená vnímavost k různým infekcím.⁽³⁴⁾

Dalším vhodným léčivem by se mohl stát ustekinumab, blokátor IL-12 a IL-23. Bylo prokázáno, že tyto cytokiny stimulují odpověď lymfocytů Th1 a Th7, a tím zřejmě hrají významnou roli v patogenezi GCA. Otevřené KH s ustekinumabem prokázalo, že je možné významně snížit dávku KS a u 24 % pacientů je úplně vysadit.⁽³⁵⁾ Při tom nebyl zaznamenán žádný relaps. Došlo k významnému poklesu CRP a u všech nemocných ke zlepšení nálezu na CT angiografii velkých tepen. Autoři dospěli k závěru, že ustekinumab by se mohl stát další volbou v léčbě GCA, ale je třeba tato data ověřit kontrolovaným KH.

Antiagregační léčba

Jedno z retrospektivních KH pacientů s GCA prokázalo menší výskyt ischemických příhod u těch pacientů, kteří současně užívali kyselinu acetylsalicylovou z jiné indikace. Proto má EULAR ve svém doporučení z roku 2008 dlouhodobé podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (75–150 mg/den) u všech pacientů s GCA, u nichž neexistuje kontraindikace této léčby.⁽²²⁾ Současně se zahájením této terapie by měl být podáván inhibitor protonové pumpy.

Závěr

Ke stanovení diagnózy GCA nově mohou přispět některé moderní zobrazovací metody – ultrasonografie, MR a CT angiografie. Méně často je dnes nutná biopsie postižené tepny.

KS jsou stále lékem volby, a to u všech forem nemoci. Rozhodující je strategie jejich podávání – okamžité zahájení a individualizovaná pomalá detrakce. Z běžných DMARD má stále svou významnou roli MTX. Při neúčinnosti nebo kontraindikaci KS a DMARD je vhodná terapie biologickými léčivy, ale jejich indikace pro tuto diagnózu není zatím v ČR schválena. Léčbu blokátory TNF-alfa nelze na základě dostupných dat doporučit. Nadějně se jeví léčba monoklonálními protilátkami proti receptoru pro IL-6 a v budoucnu možná i inhibitory IL-12/23.

doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc.

Zabývá se především systémovou sklerodermií a vaskulitidami, možnostmi jejich diagnostiky a léčby. V současné době pracuje v Revmatologickém ústavu a je pedagogem na Revmatologické klinice 1. LF UK v Praze. Je autorem a spoluautorem více než 250 domácích a zahraničních monografií i originálních publikací, spoluřešitelem několika výzkumných grantů. Řadu let je členem mezinárodní organizace EUSTAR/EULAR a členem redakční rady časopisu Česká revmatologie.

Korespondenční adresa:

doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 450/4

128 00 Praha 2

e-mail: becvar@revma.cz