Liečba protilátkových imunodeficiencií subkutánnymi imunoglobulínmi

Imunitný systém patrí k základným mechanizmom organizmu udržiavajúcim rovnováhu. Protilátkové imunodeficiencie sú poruchy, vyplývajú z absencie alebo nedostatočnej funkcie jednej alebo viacerých zložiek imunitného systému. V súčasnosti sa viac preferuje subkutánne podávanie imunoglobulínov, pretože pacientovi zvyšujú kvalitu života, vzhľadom na aplikáciu v domácom prostredí. Pacientove obmedzenia sú v porovnaní s intravenóznou aplikáciou menšie. Subkutánne podávanie liečivých prípravkov predstavuje menej častý, ale veľmi významný parenterálny spôsob podávania liečivých látok do podkožného tkaniva.

Kľúčové slová:
imunodeficiencia – imunoglobulíny – liečba – subkutánna aplikácia

ÚVOD

Imunodeficiencia je stav, ktorý vyplýva z chýbania alebo nedostatočnej funkcie niektorej zo zložiek imunitného systému, ktorá sa v klinickom obraze prejaví zvýšenou senzibilitou na infekcie, zvýšeným výskytom autoimunitných prejavov alebo lymfoproliferatívnym ochorením (2). Imunodeficiencie predstavujú veľkú skupinu porúch, rozdeľujeme ich na primárne (vrodené) a sekundárne (získané) (3).

Za primárne imunodeficientné stavy môžeme považovať všetky poruchy, ktoré sú vrodené a majú genetický podklad (5). Vznikajú v dôsledku poruchy embryonálneho vývoja, enzýmovej poruchy, alebo majú neznámu etiológiu (2).

Primárne imunodeficiencie tvoria rôznorodú skupinu ochorení, medzi ktoré zaraďujeme:

1. protilátkové imunodeficiencie – s poruchou B-lymfocytov a tvorby protilátok, T-lymfocyty zostávajú funkčne nezmenené:

• X-chromozóm – viazaná agamaglobulinémia = XLA
• selektívnu deficienciu imunoglobulínu A – IgA deficiencia
• selektívnu deficienciu imunoglobulínu G – IgG deficiencia
• prechodná hypogamaglobulinémia v novorodeneckom období
• bežná variabilná imunodeficiencia = CVID
• získaná hypogamaglobulinémia dospelých

2. poruchy bunkovej imunity:

• ťažká kombinovaná imunodeficiencia = SCID – T-lymfocyty v periférnej krvi úplne chýbajú
• funkčné poruchy T-lymfocytov – normálny alebo znížený počet T-lymfocytov v periférnej krvi s funkčnými anomáliami

3. poruchy fagocytózy

4. poruchy komplementu

5. ďlšie protilátkové a bunkové imunodeficiencie:

• syndróm hyperimunoglobulinémie IgE
• syndróm hyperimunoglobulinémie IgD (9)

Sekundárne imunodeficiencie sú veľmi častými poruchami imunitného systému. Môžu byť vyvolané poškodením prirodzených obranných mechanizmov organizmu (polytraumy, popáleniny) a jednotlivých zložiek imunitného systému (9).

Za vznikom sekundárnych imunodeficiencií sú tieto príčiny: lymforetikulárne malignity – leukémie, myelómy; lieky – cytotoxické, imunosupresívne, glukokortikoidy, antimalariká, captopril, carbamazepin, soli zlata, penicilamin, sulfasalazin; vírusy – HIV (human immunodeficiency virus), kongenitálna rubeola, CMV (cytomegalovírus); porucha výživy – proteínovo-energetická malnutrícia, deficit železa, deficit vitamínov a stopových prvkov (vitamín A, zinok, selén); metabolické ochorenia; chromozomové poruchy – Monozómia 22, Trizómia 8, Trizómia 21; ťažká trauma a popáleniny, splenektómia; syndrómy spojene so stratou bielkovín – nefrotický syndróm, enteropatie; poruchy ba-riérovej funkcie slizníc a kože (10).

K sekundárnym imunodeficienciám patria sekundárne bunkové imunodeficiencie, sekundárne kombinované imunodeficiencie, fagocytárne poruchy a poruchy komplementu (9).

K možnostiam liečby imunodeficiencií zaraďujeme substitučnú imunoglobulínovú liečbu, transplantáciu krvotvorných buniek, transplantáciu týmusu, génovú terapiu vrodených porúch imunity, antimikrobiálnu liečbu s profylaxiou a očkovanie pacientov ako primárne preventívne opatrenie (11).

Liečba imunoglobulínom (Ig) vždy určitým spôsobom zasahuje do imunitného systému, tento zásah je buď substitučný, kedy sa podáva priemerná dávka 300–600 mg/kg/mesiac, imunosupresívny v prípade vysokých dávok a imunomodulačný pri podávaní nízkych dávok (10).

Podávanie Ig je indikované pri liečbe primárnych imunodeficiencií, pri prevencii bakteriálnych infekcii u pacientov s hypogamaglobulinémiou a opakujúcimi sa infekciami pri chronickej lymfoblastickej leukémii. Podávajú sa ako prevencia infekcie – zápal pľúc a akútnej reakcie štepu proti hostiteľovi po transplantácii kostnej drene. Kvôli zníženiu výskytu závažnej bakteriálnej infekcie u detí s HIV, aj ako prevencia vzniku koronárnych aneuryziem u pacientov s Kawasakiho chorobou (12).

Pri liečbe imunodeficientných stavov spojených so znížením, chýbaním protilátok alebo s poruchou ich funkcie majú imunoglobulíny substitučný efekt, keďže obsahujú špecificky zamerané imunoglobulínové molekuly, ktoré nahrádzajú chýbajúce protilátky. Indikácia k terapii sa riadi klinickým stavom a imunologickým nálezom (17).

Pri podávaní Ig – prípravkov v indikácií primárnej alebo sekundárnej imunodeficiencie alebo inej imunopatológie majú lekár a jeho pacient na výber z dvoch variant prípravkov, a to prípravky na podanie intravenóznou cestou (i.v. Ig – IVIg) alebo do podkožia, subcutánnou cestou (s.c. Ig – SCIg) (18).

Intramuskulárne podávaný Ig je síce tiež dostupný, ale jeho podávanie je vyhradené pre špecifické a vzácne situácie. V liečbe imunodeficiencií už nemá, až na zvláštne výnimky, svoje miesto (17).

Spôsob podávania je vždy výsledkom diskusie medzi pacientom, lekárom a sestrou. V posledných rokoch sa čoraz častejšie presadzuje s.c. aplikácia v domácom prostredí (7). Liečba Ig – prípravkami jednoznačne znižuje incidenciu infekcií, no neodstraňuje ich úplne, preto pacienti vyžadujú opakovanú alebo dlhodobú profylaktickú liečbu antibiotikami (3).

Zahájenie liečby imunoglobulínom je indikované pacientovi po dohode s lekárom (17). Túto liečbu je nutné zahájiť včas, aby sa v maximálnej miere predišlo rozvoju orgánových zmien (19). Indikačné kritéria zahrňujú všetky preukázané protilátkové nedostatočnosti spojené s poruchou tvorby a funkcie protilátok. Pred začatím liečby musia byť vykonané viaceré vyšetrenia spojené nielen s diagnostikou imunodeficiencie, ale aj s dlhodobou liečbou a jej monitorovaním. Zo špecifických vyšetrení sa odporúča vyšetriť protilátky proti hepatitíde typu B a C, ďalšími vyšetreniami sú: hladiny IgG protilátok, hepatálne testy, krvný obraz a diferenciál, HRCT (CT s vysokým rozlíšením) pľúc, USG brucha, sleduje sa aj celkový klinický stav pacienta (17).

Subkutánne podávanie liečivých prípravkov predstavuje menej častý, ale veľmi významný parenterálny spôsob podávania liečivých látok do podkožného tkaniva s krvnými a lymfatickými kapilárami, z ktorých sa liečivo ďalej vstrebáva. Rýchlosť absorpcie v podkožnom tkanive je pomerne nízka a je veľmi závislá od aplikačného miesta a jeho fyziologických i fyzikálno-chemických vlastností. Vplyv na biologickú dostupnosť s.c. aplikovaného liečiva majú vlastnosti intersticiálnej tekutiny, štruktúra extracelulárnej matrix, hydrostatický a koloidný osmotický tlak. Vplyv má aj teplota podkožného tkaniva, v závislosti na polohe aplikačného miesta a stavu pacienta kolíše v rozmedzí 30–36 °C. V niektorých prípadoch môže zapríčiniť aj zníženie účinku podkožne aplikovaných látok. Extracelulárna matrix je tvorená sieťou kolagénových vlákien prepletených glykosaminoglykánmi (kyselinou hyalurónovou a chondroitínsulfátom), pH tekutiny vypĺňajúci podkožné tkanivo sa pohybuje v rozmedzí 7,38–7,45. V porovnaní s i.v. aplikáciou liečiv predstavuje podkožná aplikácia liečiv menej invazívnu metódu. Vzhľadom k nízkej proteolytickej aktivite podkožného tkaniva je možná aplikácia liečivých látok najmä proteínovej povahy a liečiv s povahou peptidov. Jedná sa predovšetkým o hormonálne prípravky (analógy, inzulíny, folikulo-stimulujúce hormóny, rastové hormóny), interferóny, humánne protilátky – IgG, antikoagulanciá, vakcíny a antigény v terapii alergie. Touto cestou sa aplikujú aj injekcie a infúzie, ktoré nie je možné podávať perorálnou cestou (14).

Subkutánna aplikácia imunoglobulínov pomocou infúzie sa v dnešnej dobe stáva rovnocennou alternatívou k i.v. terapii (3). Metóda s.c. aplikovaného imunoglobulínu má kratšiu históriu než i.v. podané imunoglobulíny, ale napriek tomu sú v klinickom prostredí používaní hlavne v Európe už viac ako 25 rokov (17). Táto metóda nevyžaduje žilový prístup pacienta, je spojená s nižším výskytom systémových nežiaducich účinkov a viacerými štúdiami bolo potvrdené, že zlepšuje aj kvalitu života pacienta (15). Predstavuje pre pacientov možnosť podávania v domácom prostredí – a teda komfort a určitú nezávislosť. Pokiaľ ide o deti alebo pacientov s určitým fyzickým obmedzením, môže s aplikáciou infúzie pomôcť niekto iný (13).

Indikácie k podávaniu SCIg sú v oblasti primárnych a sekundárnych imunodeficiencií totožné s indikáciami IVIg (17). Relatívnou kontraindikáciou SCIg liečby je ťažká trombocytopénia, krvácavé poruchy, liečba antikoagulanciami, rozsiahle ekzémy a obmedzenie subkutánneho tkaniva (20).

V súčasnosti existujú najmenej tri modifikácie s.c. aplikácie imunoglobulínov. Konvenčným podávaním je podanie prostredníctvom injektomatu/pumpy, striekačky a ihly určenej na s.c. aplikáciu. Vo väčšine prípadov sú infúzne pumpy prepožičiavané pacientom farmaceutickými firmami. Ďalšou možnosťou je aplikačná metóda „rapidpush“ (rýchle stlačenie) bez využitia pumpy a najnovšou možnosťou je facilitovaná subkutánna imunoglobulínová liečba – fSCIg s použitím rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy (10).

K dispozícii sú SCIg – prípravky s koncentráciou imunoglobulínu 10 %, 16 % a 20 %. Ich výber záleží na rozhodnutí ošetrujúceho lekára v spolupráci s pacientom. Môže byť ovplyvnený lokálnymi predpismi zdravotníckych zariadení a poisťovní. Prípravky sú predpisované pacientovi na recept a po zacvičení v špecializovaných centrách si ich pacient aplikuje doma sám (17). Podľa ŠÚKL (Štátny ústav pre kontrolu liečiv) sú v Slovenskej republike registrované tri Ig – prípravky určené k s.c. aplikácii, a to Subcuvia, Hizentra a HyQvia.

Subcuvia – je imunoglobulínový prípravok s koncentráciou 16% IgG (160 mg/ml), z toho IgG1 = 45–75 %, IgG2 = 20–45 %, IgG3 = 3–10 % a IgG4 = 2–8 %. Subcuvia obsahuje aj malé množstvo IgA, max. 4,8 g/l a 1,2 mg/ml nátria, aqvu pro injectione a je konzervovaná glycínom. Ide o číry roztok svetložltej až bledohnedej farby, bez zakalenia. Je dostupná ako prípravok s obsahom 0,8 g/5 ml, alebo 1,6 g/10 ml. Uchováva sa pri teplote 2–8 °C. Subcuvia sa podáva primárne s.c., no je možné ju podať aj i.m. (1).

Hizentra – je imunoglobulínový prípravok s koncentráciou 20% IgG. Z pomocných látok obsahuje L-prolín ako konzervant, polysorbát a aqvu pro injectione. Je dostupná ako prípravok s obsahom 1 g/5 ml, 2 g/10 ml, 4 g/20 ml, 10 g/50 ml. Uchováva sa pri teplote neprevyšujúcej 25 °C (8).

HyQvia – je kombinovaný prípravok skladajúci sa z dvojitej liekovky. Balenie HyQvie sa skladá z jednej injekčnej liekovky normálneho ľudského imunoglobulínu v koncentrácií 10% – 100 mg/ml a jednej injekčnej liekovky rekombinantnej ľudskej hyaluronidázy (rHuPH20). HyQvia je dostupná v rôznych objemoch. V liekovke imunoglobulínu je číry alebo mierne opaleskujúci a bezfarebný alebo svetložltý roztok. Imunoglobulín je konzervovaný glycínom, obsahuje aj aqvu pro injectione. Rekombinantná ľudská hyaluronidáza je číry, bezfarebný roztok, obsahuje NaCl, Na2HPO4, ľudský albumín, disodnú soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA), CaCl₂, NaOH (na úpravu pH), HCl (na úpravu pH) a aqvu pro injectione. HyQvia obsahuje podtriedy IgG v podiele IgG1 ≥ 56,9 %, IgG2 ≥ 26,6 %, IgG3 ≥ 3,4 %, IgG4 ≥ 1,7 %. Maximálny obsah IgA je 140 μg/ml (16).

ZÁVER

Substitučná liečba imunodeficientných stavov subcutánne aplikovanými imunoglobulínmi nie je novinkou, ale vzhľadom k aplikačnej forme zaujímavou problematikou, pretože v porovnaní s intravenóznou aplikáciou výrazne ovplyvňuje kvalitu života pacienta, keďže nie je závislý na aplikácii v ambulancii ale pri dobrej spolupráci dokáže zvládnuť podávanie imunoglobulínov v domácom prostredí.

Príspevok vznikol s podporou projektu KEGA č. 029PU-4/2017 - Inovácia predmetu Ošetrovateľské postupy I a II –vytvorenie modulového vzdelávacieho programu.

Stret zájmov: žiadný.

ADRESA PRE KOREŠPONDENCIU:

PhDr. Terézia Fertaľová, PhD.

Katedra ošetrovateľstva

Fakulta zdravotníckych odborov Prešovskej univerzity v Prešove

Partizánska 1, 080 01 Prešov, SR

e-mail: terezia.fertalova@unipo.sk