Perniciózní anémie

Overview

Perniciózní anémie patří k megaloblastovým anémiím, jejichž příčinou je deficit kobalaminu. Na rozdíl od deficitních anémií, které jsou podmíněny dlouhodobým nedostatečným příjmem kobalaminu potravou nebo jeho zvýšenou konsumpcí, je však toto onemocnění pro svou autoimunitní patogenezi naprosto specifické. Vzhledem k tomu, že neurologická či jiná nespecifická symptomatologie způsobená deficitem kobalaminu často předchází projevům anemického syndromu (včetně možných projevů dalšího přidruženého autoimunitního onemocnění), bývá správná diagnóza perniciózní anémie stanovena později. To má zásadní význam, protože změny v nervovém systému mohou být, při stanovení diagnózy až při rozvoji těžké anémie, ireverzibilní, a to i přes následnou dostatečnou substituci vitamínem B₁₂. V klinické praxi by nikdy neměl být opomíjen možný souběh perniciózní anémie s jiným autoimunitním onemocněním.

Klíčová slova:
perniciózní anémie, atrofická gastritis, vnitřní faktor, kobalamin, autoimunitní onemocnění, karcinom žaludku.

Úvod

Perniciózní anémie (PA), v minulosti také často uváděna jako morbus Addison-Biermer, je megaloblastovou anémií způsobenou nedostatkem kobalaminu. Termín perniciózní anémie, nebo-li zhoubná chudokrevnost, pochází z doby, kdy nebylo možno chorobu léčit, a nemocní umírali několik týdnů až měsíců po stanovení diagnózy. Incidence onemocnění je asi 10 případů na 100 000 obyvatel, bez zásadního rozdílu mezi muži a ženami. Průměrný věk většiny nemocných je při stanovení diagnózy přes 60 let (5, 15). Velmi vzácně jsou postiženi mladší jedinci nebo dokonce děti (juvenilní PA).

V incidenci PA lze pozorovat geografické, etnické a rasové rozdíly. V euroame-rické populaci je výskyt onemocnění vyšší než v populaci asijské, a rozdíly jsou zřejmé i v rámci samotného evropského regionu, s vyšší incidencí mezi obyvatelstvem severských a skandinávských zemí (1, 6, 8).

PA je autoimunitní onemocnění s přítomností protilátek, které blokují vazbu kobalaminu na tzv. vnitřní faktor („intrinsic factor“) nebo vazbu tohoto komplexu na slizniční receptory v oblasti terminálního ilea. V obou případech je narušena resorpce kobalaminu z gastrointestinálního traktu vedoucí k jeho následnému deficitu se všemi důsledky. Kobalamin ovlivňuje metabolické procesy ve formě metylkobalaminu a adenosylkobalaminu. Metylkobalamin je kofaktorem konverze homocysteinu na metionin. Pokud je tato reakce narušena, vázne i metabolismus kyseliny listové a následná syntéza DNA. Výsledkem je porucha vyzrávání krvetvorby s dominující megaloblastovou erytropoézou.

Adenosylkobalamin hraje významnou roli v metabolismu a syntéze fosfolipidů, čímž ovlivňuje proces myelinizace v nervovém systému (5, 9). Denní potřeba kobalaminu je kolem 2–5 μg a je většinou dostatečně kryta potravinami, které jsou v tzv. euroamerickém regionu konzumovány v rámci běžné diety (denní přísun kobalaminu je uváděn 3–30 μg). Jeho zásoby v játrech jsou za normálních okolností více než 1,5 mg. Než tedy dojde ke klinické manifestaci PA, uplyne od narušení absorpce kobalaminu několik let (7, 11).

Vzhledem k etiopatogenezi PA nepřekvapuje, že se u nemocných častěji manifestují i jiná onemocnění či poruchy, jejichž podkladem jsou autoimunitní procesy. Může se jednat o poruchy endokrinní, postihující zejména štítnou žlázu (hyperfunkce s obrazem Graves-Basedowovy choroby, nebo naopak hypofunkce při typické Hashimotově strumě), ale i kůru nadledvin s následným rozvojem hypokorticismu (3, 8) nebo beta buňky Langerhansových ostrůvků vedoucí k inzulindependentnímu diabetu.

Endokrinopatie s dominujícím postižením štítné žlázy řadí PA do onemocnění tzv. thyreogastrické skupiny (18). Patologických stavů na autoimunitním podkladě se u však u těchto nemocných může manifestovat celá řada, např. revmatoidní artritida, systémový lupus erytematodes, Sjőgrenův syndrom, autoimunitní hemolytická anémie, aj. (2, 4, 13).

Autoimunitní poruchy mohou rozvoji PA předcházet, být diagnostikovány současně, nebo se objevují i s delším časovým odstupem. Imunologicky podmíněný charakter onemocnění, rozdílná geografická, etnická a rasová incidence zřejmě vyplývá z vazby na určité HLA antigeny, jejichž frekvence se v různých populacích liší (16).

Klinický obraz

U plně rozvinuté PA s již výrazným poklesem hodnoty hemoglobinu bývají v popředí známky anemického syndromu. Pozvolný rozvoj anémie však umožňuje homeostatickým mechanismům stav dlouhodobě kompenzovat, a to i přes, často vzhledem k věku pacientů, velmi nízký hemoglobin. Kromě anemické bledosti sliznic patří k projevům slámový subikterický kolorit kůže, který je způsoben zvýšenou hladinou tzv. shuntového bilirubinu, jenž má původ v neefektivní erytropoéze s lýzou erytroblastů již v krvetvorné tkáni kostní dřeně před jejich vyplavením do periferní krve. Uvolněný hemoglobin je pak metabolizován na bilirubin. Aktuální zvýšená nabídka volného hemoglobinu tedy vede i ke zvýšené hladině bilirubinu.

K dalším známým projevům perniciózní anémie nebo anémie z nedostatku kobalaminu patří obraz tzv. Hunterovy glositidy s lesklým a vyhlazeným jazykem při atrofii papil. Významná může být symptomatologie neurologická (obraz tzv. neuroanemického syndromu), a to i u nemocných, u kterých zatím nedošlo k rozvoji těžké anémie, nebo mají pouze hraniční hodnoty hemoglobinu. Neurologické projevy vyplývají z demyelinizačního postižení míšních provazců s poruchami hlubokého čití spojenými často s těžkými parestéziemi a dysestéziemi (typická manifestace na dolních končetinách, kdy pacienta obtěžují dysestézie plosek nohou – pocit „chůze po mechu“).

S narušením pyramidální dráhy se objevují symptomy spastické ataxie a sfinkterových poruch. Projevy organického psychosyndromu, neuritidy či atrofie optického nervu, úplná inkontinence moči či stolice jsou v klinické manifestaci vzácnější (5, 11, 15). Nicméně deficit kobalaminu může významně zhoršovat již stávající symptomy u nemocných s jinými chronickými neurologickými onemocněními, ať již se jedná o Alzheimerovu nebo Parkinsonovu chorobu, stavy po centrálních mozkových příhodách aj., což vzhledem k seniorskému věkovému průměru diagnózy PA nemusí být situace nikterak výjimečná (7, 9, 11). Deficit kobalaminu není v případech dominantní neurologické a zatím méně vyjádřené hematologické symptomatologie často diagnostikován, a nemocní mohou být dlouhodobě komplexně neurologicky vyšetřováni (včetně opakovaných lumbálních punkcí) pro podezření na jiná neurodegenerativní onemocnění. Při diagnostické prodlevě (i několikaleté) s dlouhodobým deficitem kobalaminu se stávají neuropsychiatrické klinické projevy ireverzibilními (5, 9). V případech PA může být klinický obraz rovněž modifikován přidruženou autoimunitní poruchou nebo onemocněním (např. hypotyreózou).

Diagnostická vyšetření

Klinická praxe se při stanovení diagnózy PA opírá o komplexní vyhodnocení klinického obrazu, anamnestických údajů a výsledků laboratorních a paraklinických vyšetření.

Krevní obraz

Nejnápadnější změny jsou obvykle zaznamenány v červené řadě. Většinou se však deficit kobalaminu odrazí i ve zbývajících dvou parametrech krevního obrazu, počtu leukocytů a krevních destiček. Hodnoty hemoglobinu pohybující se kolem 40–50 g/l nejsou u PA vzácností. Nápadná je výrazná anizocytóza a makrocytóza, při které střední objem erytrocytů (MCV) běžně překračuje objem 140 fl a obsah hemoglobinu (MCH) 40 pg. Počet retikulocytů je důležitým parametrem a bývá snížen. Není projevem erytroblastoftízy, ale neefektivní erytropoézy. Charakteristickým pak bývá prudký vzestup retikulocytů (tzv. retikulocytární krize) po 3–5 dnech od zahájení léčby vitamínem B₁₂.

Leukopénie obvykle není provázena těžkou neutropénií (neutrofilní granulo-cyty < 0,5 x 10⁹/l). Pro granulocyty je charakteristický morfologický obraz hypersegmentace. Hodnoty trombocytů málokdy klesají pod 50 x 10⁹/l a nebývají provázeny krvácivými projevy.

Cytologické vyšetření aspirátu kostní dřeně

Kostní dřeň je hyperplastická se zmnoženou erytropoézou s velmi nápadnou megaloblastovou přestavbou. Tato hypercelularita kontrastuje s retikulocytopenií v periferní krvi a odpovídá zmíněné neefektivní krvetvorbě. Do tohoto obrazu zapadá i morfologie megaloblastů s typickou plazmojadernou asynchronií (rozdíl ve zralosti mezi cytoplazmou a jádrem buňky). Megaloblastová přestavba je zřejmá i v granulopoéze a megakaryopoéze. Pro granulopoézu je charakteristický nález velkých metamyelocytů a tyčí, v morfologii megakaryocytů je nápadná hypersegmentace jader. I přes tyto nápadné morfologické změny v kostní dřeni, není nález jednoznačně specifický pro diagnózu PA a při důkladném provedení klinického vyšetření a využití dalších testů není tato invazivní procedura pro její stanovení či vyloučení naprosto nezbytná.

Biochemická vyšetření

Hladina vitamínu B₁₂ je nápadně nízká. Tento nález může zúžit diferenciálně diagnostický okruh, ale pro samotnou PA není jednoznačně specifický. Základní biochemická vyšetření nemají zásadní přínos pro stanovení diagnózy PA. Nemusí odhalit významnější abnormity, snad kromě zvýšené hladiny celkového a, narozdíl od těžších hemolytických anémií, většinou jak nepřímého (nekonjugovaného), tak i přímého (konjugovaného) bilirubinu (nabídka nepřímého bilirubinu z hemoglobinu neefektivní erytropoézy není tak vysoká, aby nemohl být z velké části metabolizován na konjugovanou formu).

Vyšetření hladiny železa, vazebné kapacity transferinu pro železo, feritinu, je možné a často je v praxi prováděno při zjištění anémie, byť makrocytární. Sérové železo může být normální nebo zvýšené, jeho vazebná kapacita normální nebo snížená, hladina feritinu většinou normální či mírně zvýšená. Tyto nálezy odpovídají uvolnění železa do plazmy při neefektivní erytropoéze. Přínosná je monitorace stavu železa v organismu po zahájení léčby PA, kdy rychlé vyzrávání krvetvorby a zejména erytropoézy může vést k jeho následnému deficitu.

Stanovení hladiny kyseliny listové je ve škále primárně ordinovaných vyšetření logické. Její deficit bývá rovněž provázen významnou makrocytózou a v seniorské populaci nebývá, i s ohledem na určité dietní zvyklosti, stereotypy či možnosti, vzácností (7).

Schillingův test

Provedení spočívá v aplikaci 1 000 μg cyanokobalaminu (vitamínu B₁₂) pacientovi intramuskulárně první den vyšetření, aby bylo dosaženo saturace buněk střevní sliznice. Druhý den vyšetření je podáno 1 000 μg volného cyanokobalaminu značeného radioaktivním ⁵⁸Co. Po následujících 24 hodin je sbírána pacientova moč, ve které je následně detekováno množství vyloučeného radioaktivně značeného kyanokobalaminu. Pokud je jeho vstřebávání ze střeva narušeno, jako v případě PA, odchází stolicí a jeho množství v moči je minimální nebo žádné.

Normální hladiny cyanokobalaminu naopak mohou odpovídat spíše jeho nedostatku v dietě nemocného nebo jiným poruchám jeho metabolismu vedoucím k rozvoji megaloblastové anémie. Diagnostický přínos tohoto testu je z hlediska specificity omezený a jeho výsledek musí být vždy hodnocen v souvislosti s ostatními nálezy. V poslední době se od vyšetření ustupuje i s ohledem na nezanedbatelnou radiační zátěž pacienta.

Gastroskopie

Gastroskopie, včetně biopsie žaludeční sliznice, může potvrdit atrofickou gastritidu provázenou achlorhydrií. Nemocní s diagnózou PA a atrofickou gastritidou jsou zatíženi významně vyšším rizikem rozvoje karcinomu žaludku (19), avšak pravidelné roční endoskopické kontroly zásadně nezlepšily prognózu nemocných, a proto se v současnosti od tohoto depistážního přístupu spíše ustupuje (10, 12).

Diferenciální diagnostika

Z hlediska léčebného přístupu je třeba odlišit jiné příčiny deficitu kobalaminu, než které jsou spojeny s diagnózou PA.

Nutriční nedostatek kobalaminu se objevuje až u 60 % vegetariánů a veganů těžkých malnutričních stavů, často je prokazován i u seniorů (7, 15). K dalším příčinám deficitu patří poresekční stavy (gastrektomie, resekce distálního ilea), vrozené (choroba Imerslund-Gräsbeckova, která je charakterizována selektivní malabsorpcí vitamínu B₁₂ s proteinurií) a získané (např. celiakie, Whippleova či Crohnova choroba) malabsorpce.

Zvýšená konsumpce vitamínu B₁₂ může být způsobena abnormální bakteriální flórou při tzv. syndromu slepé kličky, při které dochází k pooperační poruše střevní pasáže s následnou stagnací obsahu. Nákaza škulovcem (Diphyllobotrium latum) jako příčina zvýšené spotřeby kobalaminu je spíše klinickou raritou. Lékové interakce, jež mohou absorpci vitamínu B₁₂ narušit, většinou nemají, vzhledem k jeho zásobám v organismu, klinický význam.

Léčba

Současná léčba PA není kauzální, ale spočívá v trvalé substituci kobalaminu. I přes ojedinělé referované zkušenosti s kortikoidy (14, 17), nejsou přístupy snažící se o ovlivnění autoimunitního procesu, který je patogenetickou podstatou PA, imunosupresivy v klinické praxi aplikovány. Primární změny (atrofická gastritida), na jejichž podkladě dochází k rozvoji PA, jsou v době diagnózy již většinou ireverzibilní. Vitamín B₁₂ (cyanokobalamin) je, vzhledem k poruše jeho absorpce, aplikován parenterálně, většinou intramuskulárně. Je třeba poznamenat, že léčebná schémata se mohou lišit, a to zejména v úvodu terapie (5, 15). Iniciální dávky vitamínu B₁₂ se pohybují v rozmezí 100–1 000 μg denně první 7–10 dnů, přičemž vyšší dávky jsou doporučovány u nemocných s neurologickou symptomatologií. Již kolem pátého dne od zahájení léčby lze pozorovat zmiňovaný vzestup retikulocytů.

K vzestupu a normalizaci hemoglobinu, leukocytů a trombocytů (nezřídka je přechodně pozorována i trombocytémie) dochází v průběhu několika následujících týdnů. Překotné vyzrávání krvetvorby a zejména erytropoézy může způsobit sideropénii a hypokalémii. S jejich rozvojem v tomto období je třeba počítat a adekvátně je korigovat. K normalizaci hodnot krevního obrazu dochází v průběhu několika týdnů, ústup neurologických symptomů bývá pozvolnější a některé změny mohou být dokonce ireverzibilní.

V udržovací léčbě je doporučována aplikace 100–300 mg vitamínu B₁₂ co 2–4 týdny. V klinické praxi je většinou podáváno 1 000 μg cyanokobalaminu co 3–4 měsíce (15). Suplementace vitamínu B₁₂ je trvalá, při jejím přerušení dochází s odstupem (i několika let) k recidivě anémie.

U většiny nemocných je, vzhledem k pozvolnému rozvoji, i těžká anémie dobře kompenzována a tolerována, proto je třeba eventuální aplikaci transfúze erytrocytů vždy dobře zvážit. Riziko oběhového přetížení, zejména u starších pacientů, může být vysoké, a pokud je tedy podání transfúze z klinického hlediska nezbytné, je třeba ji aplikovat velmi pomalu. Doporučovány jsou i nižší objemy erytrocytární masy (cca 100 ml) nebo dokonce její výměna za ekvivalentní objem plazmy (5).

Závěr

Deficit vitamínu B₁₂ je relativně častý, a to zejména v populaci seniorů. Nemusí být vždy provázen výraznou anémií a neurologické symptomy jsou pak mylně přisuzovány zhoršení projevů mozkové aterosklerózy, Alzheimerově či Parkinsonově chorobě. Autoimunitně podmíněná porucha vstřebávání kobalaminu z gastrointestinálního traktu charakteristická pro PA, je však jako příčina jeho deficitu vzácnější. Přestože je diagnóza nejčastěji stanovena právě hematologem, nejedná se o primárně hematologické onemocnění. Jeho etiopatogenetický podklad z něj činí vpravdě mezioborovou (neurologie, gastroenterologie, revmatologie, endokrinologie, hematologie) komplexní nozologickou jednotku. I z tohoto hlediska je dispenzarizace nemocných s PA právě u praktických lékařů naprosto optimální. V jejich možnostech je tuto diagnózu stanovit i léčit.

MUDr. Luděk Raida, Ph.D.

Hemato-onkologická klinika

Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

E-mail: raida@fnol.cz