Výběry z mezinárodních časopisů

An open-label randomised-controlled trial of azathioprine vs. mycophenolate mofetil for the induction of remission in treatment-naive autoimmune hepatitis

Snijders RJALM, Stoelinga AEC, Gevers TJG et al., Dutch Autoimmune Hepatitis Working Group.
J Hepatol 2024; 80 (4): 576–585. doi: 10.1016/j.jhep.2023.11.032.

Otevřená randomizovaná kontrolovaná studie azathioprin vs. mykofenolát mofetil v indukci remise u dosud neléčených pacientů s autoimunní hepatitidou

Pacienti s autoimunní hepatitidou (AIH) téměř vždy vyžadují doživotní imunosupresivní léčbu. Existují pochyby týkající se účinnosti a tolerability současné standardní kombinované léčby prednisolonem a azathioprinem. Mykofenolát mofetil (MMF) se jeví jako alternativní volba. Cílem této studie bylo porovnat MMF s azathioprinem v indukční léčbě AIH. V této 24týdenní prospektivní randomizované otevřené multicentrické studii superiority byl 70 dosud neléčeným pacientům s AIH podán MMF nebo azathioprin, oba v kombinaci s prednisolonem. Primárním cílem byla biochemická remise definovaná jako normalizace sérové hladiny alanin aminotransferázy a IgG po 24 týdnech léčby. Sekundární cíle zahrnovaly bezpečnost a tolerabilitu. Celkem 70 pacientů (průměrný věk 57,9 let [SD 14,0]; 72,9 % žen) bylo randomizováno do skupiny léčené MMF plus prednisolon (n = 39), nebo azathioprin plus prednisolon (n = 31). Primární cíl byl splněn u 56,4 % pacientů v MMF skupině a u 29,0 % v azathioprinové skupině (rozdíl 27,4 %; 95% CI 4,0–46,7; p = 0,022). MMF skupina vykazovala vyšší kompletní biochemickou remisi po 6 měsících (72,2 vs. 32,3 %; p = 0,004). Ve skupině léčené MMF nebyl hlášený žádný vážný vedlejší účinek (0 %), zatímco ve skupině léčené azathioprinem byly hlášeny vážné vedlejší účinky u 4 pacientů (12,9 %; p = 0,034). Dva pacienti z MMF skupiny (5,1 %) a osm pacientů z azathioprinové skupiny (25,8 %) přerušili léčbu v důsledku vedlejších účinků nebo vážných vedlejších účinků (p = 0,018). U pacientů s dosud neléčenou AIH vedl MMF s prednisolonem k významně vyšší míře biochemické remise po 24 týdnech v porovnání s azathioprinem kombinovaným s prednisolonem. Azathioprin byl spojen s větším množstvím (vážných) vedlejších příhod vedoucích k vysazení léčby, což svědčí pro vyšší tolerabilitu MMF.

Episodic overt hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt does not increase mortality in patients with cirrhosis

Nardelli S, Riggio O, Marra F et al.
J Hepatol 2024; 80 (4): 596–602. doi: 10.1016/j.jhep.2023.11.033.

Epizodická zjevná jaterní encefalopatie po transjugulárním intrahepatálním portosystémovém shuntu nezvyšuje mortalitu u pacientů s cirhózou

Zjevná jaterní encefalopatie (OHE) je hlavní komplikací zavedení transjugulárního intrahepatálního portosystémovéhu shuntu (TIPS), což je dáno její vysokou incidencí a možností refrakternosti na medikamentózní léčbu. Význam OHE po TIPS na mortalitu však nebyl zkoumán ve velké populaci. V této multicentrické noninferiorní observační studii byla hodnocena míra mortality ve 30 měsících po TIPS u pacientů s OHE a bez OHE po TIPS. Byla analyzována databáze 614 pacientů, kteří podstoupili TIPS ve třech italských centrech, a byla stanovena kumulativní incidence OHE a mortalita pomocí analýzy kompetitivních rizik, s limitem noninferiority 0,12. V průběhu mediánu sledování 30 měsíců (IQR 12–30) vyvinulo 293 pacientů alespoň jednu epizodu OHE. U 27 (9,2 %) z nich došlo k opakované/perzistující OHE. Pacienti s OHE byli starší (64 [57–71] vs. 59 [50–67] let; p < 0,001), měli nižší albumin (3,1 [2,8–3,5] vs. 3,25 [2,9–3,6] g/dl; p = 0,023) a měli vyšší prevalenci OHE před TIPS (15,4 vs. 9,0 %; p = 0,023). Child--Pugh a MELD skóre byla obdobná. Rozdíl v 30měsíční mortalitě mezi pacienty s/bez OHE po TIPS byl 0,03 (95% CI –0,042 až 0,102). Multivariantní analýza prokázala, že věk (subdistribuční HR 1,04; 95% CI 1,02–1,05; p < 0,001) a MELD skóre (subdistribuční HR 1,09; 95% CI 1,05–1,13; p < 0,001), ale ne OHE po TIPS byly spojeny s vyšší mortalitou. Podobné výsledky byly získány, pokud byly zvlášť analyzováni pacienti, kteří podstoupili TIPS jako profylaxi recidivy variceálního krvácení (n = 356) nebo pro refrakterní ascites (n = 258). Procento pacientů s perzistující OHE po TIPS bylo významně vyšší ve skupině pacientů, kteří zemřeli. Epizodická OHE po TIPS není spojena s vyšší mortalitou u pacientů podstupujících TIPS bez ohledu na indikaci.

Eosinophilic esophagitis is associated with increased risk of later inflammatory bowel disease in a nationwide Swedish population cohort

Uchida AM, Garber JJ, Pyne A et al.
United European Gastroenterol J 2024; 12 (1): 34–43. doi: 10.1002/ueg2.12493.

Eozinofilní ezofagitida je spojena se zvýšeným rizikem pozdějšího vzniku idiopatického střevního zánětlivého onemocnění – celostátní soubor švédské populace

Východiska: Dřívější studie o možné souvislosti mezi eozinofilní ezofagitidou (EoE) a idiopatickými střevními záněty (IBD – inflamatory bowel disease) byly rozporuplné. Metody: Pacienti s biopticky ověřenou EoE diagnostikovanou v letech 1990–2017 ve Švédsku (n = 1 587) byli porovnáni podle věku a pohlaví s až pěti referenčními osobami z obecné populace (n = 7 808). EoE byla definována na základě patologických zpráv ze všech 28 patologických center ve Švédsku (studie ESPRESSO). Multivariační Coxova regrese pak odhadla poměr rizik pro budoucí IBD. IBD byla definována na základě kódů mezinárodní klasifikace nemocí a histopatologických kódů. V sekundárních analýzách byly použity sourozenecké komparátory ke snížení potenciálního rodinného zkreslení. Kromě toho jsme provedli logistickou regresi zkoumající dřívější vznik IBD u EoE. Výsledky: Během sledování do roku 2020 bylo u 16 (0,01 %) pacientů s EoE a 21 (0,003 %) referenčních osob z obecné populace diagnostikováno IBD, což odpovídá 3,5násobně zvýšenému riziku budoucího výskytu IBD (aHR = 3,56; 95% CI 1,79–7,11). EoE byla spojena s Crohnovou chorobou (aHR = 3,39; 95% CI 1,02–9,60), ale nikoli s ulcerózní kolitidou (aHR = 1,37; 95% CI 0,38–4,86). Ve srovnání se svými sourozenci měli pacienti s EoE 2,48krát vyšší riziko IBD (aHR = 2,48; 95% CI 0,92–6,70). Dřívější výskyt IBD byl u pacientů s EoE 15krát pravděpodobnější než u odpovídajících referenčních jedinců (odds ratio = 15,39; 95% CI 7,68–33,59). Závěr: V této celonárodní kohortové studii byla EoE spojena s 3,5krát vyšším rizikem výskytu pozdější diagnózy IBD. Toto zvýšení rizika může být způsobeno sdílenými genetickými rizikovými faktory nebo časnými environmentálními faktory, ale svou roli může hrát i zkreslení sledování.

Revisiting the performance of cyst fluid carcinoembryonic antigen as a diagnostic marker for pancreatic mucinous cysts: a comprehensive 20-year institutional review

Kwan MC, Pitman MB, Castillo FB et al.
Gut 2024; 73 (4): 629–638. doi: 10.1136/gutjnl-2023-331138.

Přehodnocení významu karcinoembryonálního antigenu v punktátu jako diagnostického markeru mucinózních cyst pankreatu: komplexní 20letý institucionální průzkum

Cysty pankreatu zahrnují rozmanité spektrum benigních, premaligních a maligních lézí s různými klinickými, radiologickými a cytopatologickými znaky. Mucinózní cystické léze pankreatu jsou většinou premaligní či neoplastické pro zvýšené riziko progrese k malignitě a vyžadují přísný klinický dohled. V roce 2004 stanovili Brugge et al. optimální cut-off karcioembryonálního antigenu v punktátu (p-CEA) na 192 ng/ml a uvedli, že tato hodnota umožňuje rozlišit mucinózní od nemucinózních lézí pankreatu s diagnostickou přesností okolo 80 %. Autoři této studie rovněž uvedli, že p-CEA sám o sobě byl přesnější než endoskopický ultrazvuk (EUS) nebo cytologie pro predikci mucinózní cysty. Následně bylo zvýšení p-CEA > 192 ng/ml rutinně používáno ke klasifikaci mucinózních cyst a p-CEA je začleněn do diagnostických kritérií stanovených ve společnosti Papanicolaou z roku 2015 pro pankreatobiliární cytologii a také do systému WHO 2022 pro pankreatubiliární cytopatologii. I když existuje všeobecný konsenzus, pokud jde o užitečnost začlenění CEA do rutinní analýzy punktátu pro diagnostiku mucinózních cyst, přetrvává určitá nejistota a/nebo skepse, pokud jde o trvalou spolehlivost prahové hodnoty 192 ng/ml v různém prostředí praxe. Proto autoři Kwan et al. ze Spojených států amerických přezkoumali ve své monocentrické studii konkrétní význam CEA v punktátu jako diagnostického markeru pro mucinózní cystické léze pankreatu a jejich podtypy dle rizika malignity. Tato studie zahrnuje původní údaje, které stanovily prahovou hodnotu (cut-off) p-CEA ≥ 192 ng/ml s více než 20 lety dodatečných údajů a přehodnocuje diagnostická účinnost CEA pro diferenciaci mucinózních od nemucinózních cyst. Bylo identifikováno celkem 1 169 pankreatických cyst s výsledky p-CEA v letech 1999–2021. V 394 případech bylo histologické potvrzení považováno jako diagnostický standard. V 237 případech bez histologického potvrzení byla prokázána mutace KRAS, GNAS nebo RNF43 molekulárním testováním. Ty poslední byly kombinovány s histologicky potvrzenými cystami pro definitivní analýzu, takže celkovou kohortu tvoří 631 cystických lézí pankreatu. Medián p-CEA byl signifikantně vyšší u mucinózní cysty (323,9 ng/ml; n = 314) vs. nemucinózní cysty (204,6 ng/ml; n = 80; p < 0,001). Analýza křivky provozních charakteristik přijímače prokázala optimální mezní hodnotu CEA 20 ng/ml (plocha pod křivkou 80 %), i když specificita byla nižší než žádoucí (senzitivita 89 %, specificita 64 %). Při dříve stanovené prahové hodnotě 192 ng/ml byla senzitivita 56 % a specificita 78 %. K dosažení specificity 85 %, jak bylo původně hlášeno, byla nutná prahová hodnota CEA ve výši 250 ng/ml. Třináct falešně pozitivních případů na této hranici zahrnovalo čtyři benigní jednoduché cysty, dvě skvamoidní cysty, jeden serózní cystadenom, jednu lymfoepiteliální cystu a pět dalších méně častých jednotek. Všechny výsledky zůstaly podobné v rámci celé kohorty vč. po přidání dalších případů s pouze muatcí KRAS/GNAS/RNF43. Závěrem lze říci, že CEA v punktátu je i nadále užitečným markerem v diagnostice mucinózních pankreatických cyst, ale nezdá se být tak specifická, jak bylo dříve hlášeno. Lze zvážit zvýšení cut-off CEA v punktátu na 250 ng/ml pro zachování specificity pro odlišení mucinózních a nemucinózních cystických lézí pankreatu.

Plasminogen activator inhibitor 1 is a novel faecal biomarker for monitoring disease activity and therapeutic response in inflammatory bowel diseases

Jójárt B, Resál T, Kata D et al.
J Crohns Colitis 2024; 18 (3): 392–405. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad160.

Inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 jakožto nový fekální biomarker k monitoraci aktivity zánětlivých střevních onemocnění a terapeutické odpovědi

Úvod a cíle: Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC) jsou chronická onemocnění vyžadující celoživotní léčbu a dispenzarizaci pacientů. Současné biomarkery vykazují značné limity, proto trvá potřeba identifikovat nové biomarkery aktivity zánětlivých střevních onemocnění (IBD). Již v minulosti byla prokázána úloha inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) v patogenezi IBD a z této příčiny byl navržen jako potenciální biomarker. Nelze se tedy divit, že cílem této studie bylo komplexně analyzovat selektivitu PAI-1 v IBD, její korelaci s aktivitou onemocnění a její schopnost předpovídat terapeutickou odpověď. Metody: K analýze pacientů s aktivním IBD, neaktivním IBD a kontrolních subjektů byly použity krev, biopsie odebraná během koloskopie, organoidní kultury (OC) a vzorky stolice. Exprese genů serpin E1, stanovení hladiny proteinu PAI-1 a jejich lokalizace v séru, biopsii a vzorcích stolice byly stanoveny pomocí qRT-PCR, ELISA a imunohistochemie. Výsledky: Studie zahrnovala 132 pacientů s IBD (56 CD a 76 UC) a 40 pacientů bez IBD. Bylo zjištěno, že koncentrace PAI-1 v séru, sliznici a vzorcích stolice je zvýšená u pacientů s IBD, což se projevuje klinickou a endoskopickou aktivitou. U respondérů (snížení eMayo ≥ 3 u UC; nebo SES-CD 50 % u CD) se po úspěšné terapii významně snížila počáteční koncentrace PAI-1. OC pacientů s aktivním IBD produkovaly vyšší koncentrace PAI-1 než kontrolní skupiny, což nasvědčuje tomu, že epitelové buňky by mohly být zdrojem PAI-1. Navíc se fekální PAI-1 selektivně zvyšuje u aktivní IBD, ale nikoli u jiných organických střevních onemocnění. Závěr: Koncentrace PAI-1 v séru, sliznici a vzorcích stolice koreluje s aktivitou onemocnění a terapeutickou odpovědí u IBD, což naznačuje, že PAI-1 by mohl být využit jako nový neinvazivní specifický biomarker onemocnění při dispenzarizaci pacientů.

Long-term use of tenofovir disoproxil fumarate increases fracture risk in elderly patients with chronic hepatitis B

Yip TCF, Lai JCT, Yam TF et al.
J Hepatol 2024; 80 (4): 553–563. doi: 10.1016/j.jhep.2023.12.001.

Dlouhodobé užívání tenofovir-dizoproxilfumarátu zvyšuje riziko zlomenin u starších pacientů s chronickou hepatitidou B

Pozadí a cíle: Užívání tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF) je spojeno se snížením denzity kostních minerálů a zvýšením biomarkerů kostního metabolizmu. Údaje o klinických zlomeninách kostí však zůstávají omezené. Byly hodnoceny vlivy TDF ve srovnání s entekavirem na riziko vzniku zlomenin u starších pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB). Metody: Pacienti s CHB ve věku ≥ 60 let užívající entekavir nebo TDF v období od ledna 2008 do prosince 2022 byli identifikováni pomocí celoteritoriální databáze v Hongkongu. Riziko zlomeniny u pacientů léčených entekavirem a TDF před a po 24. měsíci bylo porovnáno v rámci propensity skóre. Výsledky: Bylo analyzováno celkem 41 531 pacientů s CHB (průměrný věk 69,8 ± 7,8 let; 61,6 % mužů), kteří dostávali entekavir (96,1 %; n = 39 897) a TDF (3,9 %; n = 1 634). Při střední době sledování 25,3 (9,1–58,5) měsíců se u 1 733 (4,2 %) pacientů rozvinula zlomenina. Pacienti se zlomeninou měli častěji diabetes, hypertenzi, městnavé srdeční selhání, revmatoidní artritidu, osteoporózu a zlomeninu v anamnéze. Ve srovnání s pacienty léčenými entekavirem se shodným skórem sklonu bylo riziko zlomenin u pacientů léčených TDF v prvních 24 měsících srovnatelné (vážený poměr rizika subdistribuce [sHR] 0,99; 95% CI 0,56–1,73; p = 0,960), ale vzrostl po 24. měsíci (vážený sHR 1,80; 95% CI 1,11–2,93; p = 0,019). Kumulativní incidence (95% CI) zlomenin za 24, 60 a 96 měsíců u pacientů léčených TDF a entekavirem byla 2,3 % (1,6–3,4 %) vs. 2,6 % (1,9–3,5 %), 6,4 % (5,0–8,2 %) vs. 4,7 % (3,8–6,0 %) a 10,2 % (8,3–12,6 %) vs. 6,8 % (5,4–8,5 %). Závěry: Riziko zlomenin se zvýšilo při léčbě TDF po dobu ≥ 24 měsíců u starších pacientů s CHB. Výběr nukleos (t) idových analogů by měl být individualizován na základě věku a komorbidit.

Thalidomide for recurrent bleeding due to small-intestinal angiodysplasia

Chen H, Wu S, Tang M et al.
N Engl J Med 2023; 389 (18): 1649–1659. doi: 10.1056/NEJMoa2303706.

Efekt thalidomidu na opakující se krvácení z angiodysplazie v tenkém střevě

Angiodysplazie tenkého střeva (SIA) jsou dilatované tenkostěnné cévy nacházející se mezi sliznicí a submukózou střeva. Jde o stále více diagnostikovaný zdroj krvácení v tenkém střevě, který má tendence k opakovaným epizodám krvácení. Opakované krvácení ze SIA představuje značný terapeutický problém. Terapie může být různá od angiografické embolizace přes endoskopické ošetření až po chirurgické řešení SIA. Časté selhání terapie spočívá v přítomnosti angiodysplazie v obtížně vyšetřitelných částech střeva, a tedy i omezených možnostech jak endoskopické, tak chirurgické léčby. Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, studie si klade za cíl porovnání dlouhodobého efektu thalidomidu, jako bezpečného perorálního léku na rekurentní krvácení na podkladě SIA v porovnání s placebem. Celkově se zúčastnilo studie 150 pacientů, ti byli rozděleni do tří skupin. První skupina (51) byla léčena 150 mg thalidomidu, druhá skupina (49) byla léčena 50 mg thalidomidu, třetí skupina (50) byla placebo. Studie se zúčastnili pacienti, u kterých byla SIA potvrzena buď kapslovou endoskopií, nebo balonovou enteroskopií a vyskytla se u nich již čtvrtá epizoda krvácení za poslední rok. Pacienti rozdělení do skupin užívali thalidomid nebo placebo po dobu 4 měsíců. Pacienti po 4měsíční terapii docházeli na pravidelné kontroly po dobu 1 roku. Ve studii byl také zahrnut self-monitoring pomocí testu na okultní krvácení. Primárním cílem bylo snížení výskytu krvácení alespoň o 50 % po terapii thalidomidem v komparaci s obdobím před užitím thalidomidu. Výsledky primárního cíle u jednotlivých skupin se signifikantně lišily. Ve skupině se 100 mg thalidomidu bylo dosaženo terapeutické odpovědi v 68,6 % (35 z 51 pacientů), u skupiny s 50 mg thalidomidu v 51,0 % případů (25 z 49 pacientů) a placeba v 16,0 % případů (8 z 50 pacientů), výsledky byly signifikantní při simultánním porovnání skupin (p < 0,00001). Během 4měsíční terapeutické fáze byl zkoumán také výskyt opakovaného krvácení, který byl přítomen ve skupině se 100 mg thalidomidu u 27,5 % (14 z 51 pacientů), ve skupině s 50 mg thalidomidu u 42,9 % (21 z 49 pacientů) a skupina s placebem u 90 % (45 z 50 pacientů). Rehospitalizace byla nutná v 27,5 % pacientů ve skupině se 100 mg thalidomidu, 34,7 % u pacientů s 50 mg thalidomidu a u 74 % pacientů s placebem. Výsledky této studie dokládají, že thalidomid se jeví jako možnost léčby opakujícího se krvácení u pacientů se SIA.

Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková¹, doc. MUDr. Lumír Kunovský, Ph.D.^2–4, MUDr. Vincent Dansou Zoundjiekpon², MUDr. Silvia Cveková², MUDr. Kristýna Zdychyncová⁵ a MUDr. Robert Pospíšil⁶