Význam biologické léčby v časné fázi Crohnovy choroby: mini-review

Overview

Crohnova choroba (CD) je multifaktoriálně podmíněné onemocnění, které společně s ulcerózní kolitidou řadíme mezi idiopatické střevní záněty (IBD). CD má progresivní charakter a je spojena s rozvojem četných komplikací, které vedou k často závažným strukturálním změnám střevní stěny (BD). Časná fáze Crohnovy choroby (eCD) se vyznačuje charakteristickou imunitní odpovědí a představuje atraktivní cíl pro specifickou agresivní terapii. Použití bio­logické léčby (BL) u eCD může vést k prevenci BD a umožnit časnou redukci dávky, či dokonce vysazení BL. Obsáhlá literární evidence podporuje význam BL u eCD na základě studií s anti-TNF preparáty (jelikož jsou součástí klinické praxe už relativně dlouho). Slibná data však existují i u modernějších preparátů BL (vedolizumab a ustekinumab), jejichž užití je spojeno s nižším výskytem nežádoucích účinků. Definování rizikových skupin a relevantních bio­markerů v budoucnu napomůže identifikaci těch pacientů s eCD, kteří by mohli z časného nasazení BL nejvíce profitovat.

Klíčová slova:

idiopatické střevní záněty – bio­logická léčba – Crohnova choroba

Úvod

Crohnova choroba (CD) tvoří společně s ulcerózní kolitidou (UC) dva hlavní fenotypy idiopatických střevních zánětů (IBD). Tato multifaktoriálně podmíněná onemocnění s celosvětově narůstající incidencí jsou charakteristická chronickým zánětem a střídáním období remise a relapsů. Současné algoritmy pro léčbu IBD se převážně řídí principem „step-up“ strategie – tedy zvážení bio­logické léčby (BL) po selhání konvenčních farmak, mezi které řadíme aminosalicyláty (5-ASA), kortikosteroidy, thiopuriny a v případě CD také metotrexát [1–6]. Recentní data ukazují, že vybrané skupiny pacientů mohou výrazně profitovat z urychleného režimu eskalace na bio­logickou léčbu [7]. Vývoj nových léčiv je, zejména v poslední dekádě, v oblasti IBD vysoce dynamický, a terapeutické armamentárium se tak například rozrostlo o nové preparáty BL nebo tzv. malé molekuly [8].

Z pohledu gastroenterologa lze CD s jistou nadsázkou považovat za složitější z obou fenotypů IBD. Vývoj CD v čase má progresivní charakter a může vést, zejména v případě neadekvátní léčby, k ireverzibilnímu poškození střevní stěny (BD – bowel damage). U 20 % pacientů je však ně­kte­rá z forem BD (striktury, píštěle, případně i absces) přítomna již v době dia­gnózy a až u 40 % nemocných dojde k rozvoji BD do 2 let. Časná fáze CD (eCD – early Crohn’s disease), která je charakterizována převážně zánětlivou aktivitou a významné střevní morfologické změny většinou předchází, představuje atraktivní prostor pro cílenou efektivní terapeutickou intervenci [4,9–11]. Současná literární evidence v tomto smyslu podporuje zejména časné nasazení bio­logické léčby právě u CD, jelikož pro UC dostatečná data chybějí. Zavedení imunomodulační léčby azathioprinem u eCD očekávání nenaplnilo a dle ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) není doporučeno [1]. Nasazení BL u správně selektovaných pacientů s eCD může sloužit k účinné prevenci progrese onemocnění, umožnit dřívější redukci dávky nebo dokonce ukončení léčby, a snížit tak dlouhodobé riziko nežádoucích účinků a míru ekonomických nákladů na léčbu [10].

Časná fáze Crohnovy choroby: definice

Vymezení časné fáze CD se obvykle řídí Pařížskou definicí stanovenou na základě názorového konsenzu mezinárodního expertního týmu autorů roku 2012. eCD je zde definována skrze dobu trvání choroby (≤ 18 měsíců od stanovení dia­gnózy) a absenci bio­logické či imunomodulační léčby (též DMAIDs – disease modifying anti-IBD drugs [12]) ve farmakologické anamnéze (tab. 1). Dle Pařížské definice jsou tak pod eCD zahrnuti pacienti s různou tíží symptomů, zánětlivou aktivitou a stupněm komplikací (jako jsou píštěle a striktury). Tyto ukazatele jsou zde vymezeny pouze jako proměnné pro účely klinických studií [13]. Dobu trvání choroby ohraničující časnou fázi nelze pochopitelně brát zcela ostře; v různých klinických studiích se definice liší – často se za eCD považují první 2 roky od stanovení dia­gnózy. Arbitrární určení momentu dia­gnózy jakožto výchozího bodu má však jistě svoje limity. Časové rozpětí od počátku symptomů (které logicky podléhá subjektivní výpovědi pacienta) k dia­gnóze je pochopitelně hodně široké. Subklinický zánět nízkého stupně (ale i endoskopicky jasně patrná zánětlivá aktivita) může navíc zahrnovat poměrně dlouhé období předcházející rozvoji příznaků [14].

Časná fáze v kontextu imunitní odpovědi

Poznatky ze základního výzkumu na animálních modelech i vzorcích od skutečných pacientů s CD naznačují, že je eCD specifickým subfenotypem CD. Iniciální narušení střevní bariéry a snížená bakteriální clearance způsobují masivní tranzit antigenů do lamina propria a spouštějí specifickou efektorovou kaskádu zprostředkovanou adaptivní imunitou. Ta se v těchto časných fázích podstatně liší od pozdějších fází choroby [14]. Spencer et al například prokázali, že experimentální model kolitidy u IL-10 deficientních myší vykazuje dvě časově ohraničené fáze (10–24 týdnů vs. 25 a více týdnů) se specifickou cytokinovou odpovědí: zatímco v časné fázi hraje klíčovou úlohu IL-12, v pozdní fázi jeho koncentrace postupně ubývá, a naopak eskaluje syntéza IL-4 a IL-13, což ukazuje na odlišné dráhy udržování zánětlivé odpovědi [15]. Ústřední roli IL-12 v časné fázi CD dále potvrdila americká studie na dětských pacientech s primomanifestací CD, která demonstrovala silnou IL-12 dependentní Th1-buněčnou odpověď spojenou s významnou nadprodukcí IFNg a expresí receptorových podjednotek IL12RB2. K obdobnému závěru dospěli i Zorzi et al v práci, která jako model pro eCD využila slizniční bio­psie z neoterminálního ilea u dospělých pacientů časně po ileocékální resekci (resp. v údobí před rozvojem pooperační rekurence). V těchto slizničních vzorcích byla zastižena zvýšená produkce IL-12 a jím indukovaných cytokinů IL-21 a IFNg [16].

Výslednou konfigurací imunitní odpovědi v časné fázi CD je tedy expanze efektorových T-lymfocytů (T_eff) zastoupených především Th1-buňkami a vysokou koncentrací jimi produkovaných cytokinů. Tento stav je patrně podmíněn sníženou apoptotickou aktivitou T_eff a/nebo defektem regulatorních T-lymfocytů (T_reg) vyznačujících se vysoce potentní protizánětlivou aktivitou [14]. Tato charakteristická T-buněčná odpověď, která se v pozdějších fázích IBD vytrácí, představuje dle autorů uvedených studií atraktivní cíl pro cílenou terapii [17]. Velmi dobře to demonstruje například aktuální studie Beckera et al popisující preferenční inhibici T_eff v závislosti na sérových hladinách vedolizumabu [18]. Nálezy navíc těsně korelovaly s výsledky post hoc analýzy klinických studií GEMINI 2 a 3 [19,20].

Stratifikace pacientů: komu může časné bio­logické zahájení léčby pomoci?

Významné náklady spojené s bio­logickou léčbou určují nutnost maximálně cílené a efektivní selekce pacientů, kteří z ní budou profitovat. To se nepochybně týká i pacientů v časné fázi CD, jelikož se její možný budoucí průběh pohybuje ve spektru od klinicky němé choroby po rozvoj devastujících komplikací [4]. Použití bio­logické léčby u první skupiny pacientů tak může být spojeno se zbytečným rizikem rozvoje nežádoucích účinků a neúčelným vynaložením ekonomických prostředků. Potenciál pro časnou agresivní léčbu spočívá především v předcházení ireverzibilních strukturálních změn, a tím i nutnosti chirurgického řešení, hospitalizační péče, invalidizace nemocného a potažmo všech přidružených nadměrných finančních nákladů na léčbu.

Mezi popsané klinické rizikové faktory spojené s těžkým průběhem choroby patří např. nižší věk v době dia­gnózy, kouření, rozvoj perianální choroby, postižení rekta, proximální forma CD či nutnost podávání systémových kortikosteroidů v době primomanifestace onemocnění [21–23]. Přirozenou snahou na poli výzkumu je identifikace snadno stanovitelných bio­markerů predikujících rozvoj komplikací a míry terapeutické odpovědi včetně rizika selhání léčby. Recentní australská studie u 410 pacientů s CD například představila tzv. CICA index, který je snadno a levně stanovitelný na základě rozboru sérového albuminu a C-reaktivního proteinu (CRP). S vysokou přesností predikuje selhání terapie thiopuriny u pacientů naivních k BL, a selektuje tak jedince, kteří mohou profitovat z časného zahájení léčby bio­logiky [24]. Studie z Norska zase demonstrovala vyšší pravděpodobnost nutnosti časného zahájení anti-TNF terapie u dětských pacientů s vysokými titry ASCA a naopak negativitou pANCA [25]. Dubinsky et al pak na pediatrické populaci pozitivně korelovali riziko rozvoje komplikací (píštělí a stenóz) s panelem tří autoprotilátek (ASCA, anti-OmpC a anti-CBir1), kde v nejvyšším riziku byli pacienti s pozitivitou všech tří markerů [26].

Zásadní roli v hodnocení CD mají mimo klinické vyšetření a endoskopie také nepřímé zobrazovací metody, zejména pak ultrazvuk a magnetická rezonance (MR) [27,28]. Pro účely komplexní evaluace BD byl roku 2015 vyvinut (a roku 2021 validován a aktualizován) tzv. Lémann index (LI) založený na anamnéze (se zaměřením na předchozí chirurgickou léčbu) a popisu BD v jednotlivých střevních segmentech, stanovený pomocí endoskopie, enterografie a zhodnocení perianální choroby [29,30]. Autoři retrospektivní čínské studie z roku 2020 doporučili, aby se u pacientů s LI > 8,99 v době dia­gnózy CD zvážilo časné nasazení bio­logické léčby za účelem zvrácení progrese BD [31].

Biologická léčba a její role v časné fázi Crohnovy choroby

Aktuální doporučení ECCO i ACG (American College of Gastroenterology) pro farmakologickou léčbu CD berou jasně na zřetel dostupnou literární evidenci a potenciální význam časného zahájení BL u eCD. Zdůrazňují nutnost kvalifikovaného zhodnocení indikace s přihlédnutím k rizikovým faktorům, administrativním překážkám (v našich podmínkách zejména pravidel pro úhradu léčby zdravotní pojišťovnou) a preferencím pacienta. Upozorňují zároveň na přetrvávající „díru na trhu“ stran kvalitních studií prokazujících superioritu tohoto přístupu nad obvyklou „step-up“ strategií a potřebu validace rizikových faktorů definujících vhodné skupiny pacientů [1,32].

Anti-TNF

Zavedení léčby anti-TNF preparáty do klinické praxe nepochybně způsobilo naprostou revoluci na poli terapie IBD. U pacientů s CD vedlo ke snížení nutnosti hospitalizace i chirurgické léčby [33].

Jednou z prvních studií demonstrujících potenciální přínos zahájení BL u eCD byla otevřená randomizovaná studie TOP-DOWN z 18 evropských center z roku 2008, která porovnávala efektivitu kombinované léčby infliximabem a azathioprinem oproti zvyklé step-up terapii u pacientů s eCD. Studie sledovala dosažení remise v týdnu 26 (60 vs. 35,9 %; p = 0,0062) a v týdnu 52 (61,5 vs. 42,2 %; p = 0,278) od zahájení léčby. U pacientů v první skupině byl navíc v 10. týdnu prokázán významný pokles CDAI (Crohn’s Disease Activity Score) a hladiny CRP. Pacienti na léčbě infliximabem/azathioprinem měli při kontrolní koloskopii ve 104. týdnu oproti druhé skupině významně nižší výskyt vředových lézí (26,8 vs. 69,6 %; p = 0,0028) [34]. Post hoc analýza dat z přelomové studie SONIC [35] ukázala významně lepší léčebnou odezvu na kombinovanou terapii (infliximab + azathioprin) u pacientů s eCD v porovnání s pacienty s délkou trvání choroby > 18 měsíců. V týdnu 26 dosáhlo klinické remise 80 % pacientů s eCD [36].

Stěžejními pracemi prokazujícími účinek adalimumabu v udržovací terapii CD byly studie CHARM z roku 2007 [37] a navazující otevřená studie ADHERE [38]. Jejich post hoc analýza prokázala, že délka trvání choroby je významným prediktorem remise. Pacienti, kteří zahájili léčbu < 24 měsíců od dia­gnózy CD, měli větší pravděpodobnost dosažení remise v 56. týdnu (OR 0,97; p = 0,046) a jejího udržení po dobu 3 let od zahájení léčby [39]. Ve studii EXTEND pak pacienti s délkou trvání choroby < 2 roky vykazovali po 12 měsících léčby hlubokou remisi (definovanou jako CDAI < 150 a absenci slizničních vředů) v 33 %, což bylo významně více než u pacientů s délkou trvání choroby 2–5 let (20 %) a > 5 let (16 %) [40].

Certolizumab pegol je dalším léčivem ze skupiny anti-TNF, v ČR je však jeho použití schváleno pouze pro specifické revmatologické a dermatologické indikace. Jeho účinnost a bezpečnost v léčbě středně těžké až těžké CD byla popsána v randomizované studii PRECISE 2 [41], jejíž post hoc analýza prokázala významně vyšší účinnost ve smyslu léčebné odpovědi ve 26. týdnu u pacientů s délkou trvání choroby < 1 rok (89,5 %) v porovnání se skupinou nemocných dia­gnostikovaných před ≥ 5 lety (57,3 %) [42].

Možnost univerzálního používání anti-TNF v léčbě IBD je navzdory nepochybným výhodám limitována několika faktory. Mezi ty patří relativně vysoký podíl ztráty léčebné odpovědi a riziko vzácných, leč velmi závažných komplikací, jako je rozvoj život ohrožujících infekcí, paradoxní imunitní reakce nebo nádorové onemocnění [43–45].

Novější generace bio­logické léčby

Hlavními zástupci novější generace bio­logické léčby v současné klinické praxi jsou vedolizumab a ustekinumab, jejichž nespornou výhodou je velmi dobrý bezpečnostní profil. Právě nízké riziko významných nežádoucích účinků může v budoucnu představovat silný argument pro jejich využití v časné fázi IBD. Literární evidence v kontextu léčby eCD je však prozatím poměrně sporá [8,21,46].

Vedolizumab je humanizovanou monoklonální protilátkou proti integrinu a4b7, která zamezuje vazbě střevních T-lymfocytů na endoteliální ligand MAdCAM-1. Tento mechanizmus umožňuje selektivní působení ve střevě, čímž mimo jiné eliminuje riziko těžkého neurologického poškození, které bylo popsáno u starší antiintegrinové protilátky – natalizumabu [47,48]. Studie GEMINI 2 [19] a GEMINI 3 [20] prokázaly vyšší míru léčebné odpovědi u pacientů bez předchozí léčby anti-TNF, což lze nepřímo interpretovat tak, že lepších výsledků dosahují pacienti s kratší dobou trvání choroby [21]. Tuto hypotézu podporuje post hoc analýza studie GEMINI 3: pacienti léčení vedolizumabem s délkou trvání choroby < 2 roky vykazovali v průběhu dlouhodobého sledování významně nižší potřebu chirurgické léčby v porovnání s pacienty s delším trváním choroby (OR 0,77; 95% CI 0,38–1,58) [49]. Jiná retrospektivní multicentrická analýza provedená na 650 pacientech s CD porovnávala účinnost vedolizumabu po 6 měsících léčby u pacientů s časnou formou CD (zde opět definovanou jako ≤ 2 roky od dia­gnózy) oproti nemocným s delší dobou trvání choroby. Pacienti v časné fázi zde dosáhli významně lepších výsledků (p < 0,05) ve všech sledovaných parametrech: dosažení remise (38 vs. 23 %; aHR 1,59; 95% CI 1,02–2,49), remise bez nutnosti podávání kortikoidů (43 vs. 14 %; aHR 3,39; 95% CI 1,66–6,92) a endoskopická remise (29 vs. 13 %; aHR 1,90; 95% CI 1,06–3,39) [50].

Ustekinumab je monoklonální plně humánní IgG1 protilátka proti IL-12 a IL-23, schválená v současné době pro léčbu středně těžké a těžké CD (nikoli UC). Obdobně jako u výše zmíněných studií GEMINI byla i v případě ustekinumabu míra léčebné odpovědi vyšší u pacientů naivních k anti-TNF terapii (studie UNITY-1 a UNITY-2). Průměrná doba trvání choroby ve studiích UNITI však byla relativně dlouhá: 12,7 (±9,2) a 8,7 (±8,4) [51]. Případný benefit z léčby ustekinumabem u eCD tedy musí být ověřen dalšími studiemi.

Časná chirurgická léčba – další alternativa k „step-up“ terapii

Chirurgická terapie je nedílnou součástí péče o nemocné s CD a zahrnuje celou škálu specializovaných výkonů (s důrazem na maximální možné využití miniinvazivních technik). Ně­kte­rou z forem chirurgické intervence ostatně prodělá v průběhu života většina pacientů s CD. Těžištěm chirurgické léčby je řešení komplikací CD odvozených od penetrující a stenozující formy CD. Zcela samostatnou problematiku pak představuje management perianální choroby, u níž se mimo léčbu chirurgickou a bio­logickou nově s úspěchem uplatňuje (také v ČR) léčba kmenovými mezenchymálními buňkami [8]. Postavení chirurgické léčby u fenotypů s převažující zánětlivou komponentou (tedy bez rozvinutých komplikací) je dle současných zvyklostí rezervováno pro případ selhání medikamentózní terapie [4,52,53]. Toto paradigma se však může v blízké budoucnosti změnit. Randomizovaná multicentrická studie L!RIC [54] porovnávala výsledky léčby infliximabem (n = 70) a ileocékální resekcí (ICR, n = 73) u pacientů s ileocékální formou CD refrakterních na konvenční terapii (kortikoidy, thiopuriny, metotrexát). Po 12 měsících vykazovali pacienti v obou skupinách srovnatelnou míru kvality života měřenou dle IBDQ (Inflam­matory Bowel Disease Questionnaire); dle SF-36 (Short Form-36) dokonce skupina po ICR dosáhla lepších výsledků. ICR se navíc ukázala být efektivnější léčbou ve smyslu vynaložených ekonomických nákladů [55]. Dlouhodobé výsledky studie byly dále retrospektivně analyzovány v 5letém odstupu. Ve skupině pacientů po ICR nebyla v téměř polovině případů zapotřebí žádná medikamentózní terapie, u čtvrtiny pak byla nasazena bio­logická léčba. U žádného z pacientů po ICR nebyla zapotřebí reoperace. Ve skupině nemocných léčených infliximabem byla v průběhu sledování u poloviny indikována chirurgická léčba, zatímco druhá polovina setrvala na léčbě bio­logické [56]. Závěry studie L!RIC tak potvrzují potenciální přínos konceptu „early surgery“ popisovaného v předešlých retrospektivních studiích [57,58]. ICR nebo limitovaná resekce tenkého střeva tak nabízí další relevantní alternativu k „step-up“ terapii u vybraných skupin pacientů s CD [59]. Rozhodujícím faktorem při rozhodování mezi bio­logickou a chirurgickou léčbou v takových případech může být preference pacienta.

Shrnutí

Časnou fázi Crohnovy choroby lze dle současných poznatků považovat za samostatnou klinickou entitu se specifickým patofyziologickým základem. Narůstající znalosti o této problematice naznačují, že bio­logická léčba v časné fázi může vést k lepším dlouhodobým výsledkům, zejména ve smyslu předcházení komplikacím choroby. Pochopení imunitních mechanizmů, které se v časné fázi uplatňují, nabízí prostor pro cílený výběr vhodné terapie. Přesná identifikace rizikových pacientů a stanovení spolehlivých bio­markerů by v budoucnu měla umožnit selekci těch nemocných, kteří budou z časného nasazení bio­logické léčby nejvíce profitovat.

ORCID autora

L. Bajer ORCID 0000-0002-3815-3120.

Doručeno/Submitted: 1. 8. 2022

Přijato/Accepted: 8. 8. 2022

MUDr. Lukáš Bajer, Ph.D.

Klinika hepatogastroenterologie

IKEM

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4

lukas.bajer@ikem.cz