Wilsonova choroba v dětském věku – dvě kazuistiky

Dvě nepříbuzné dívky ve věku 5,5 a 8 let byly vyšetřeny pro náhodně zjištěné hepatopatie s hepatomegalií. Výsledky širokých laboratorních vyšetření sérologických, imunologických a metabolických vč. ceruloplazminu (CP) a odpadů mědi v moči byly bez patologií. Jaterní bio­psie u obou dívek s histologickým nálezem jaterní steatózy a fibrózy různého stupně. Koncentrace mědi v jaterní sušině splňovala kritéria Wislonovy choroby (WD). Genetické vyšetření prokázalo u obou dívek přítomnost patogenní mutace genu ATP7B. Byla stanovena dia­gnóza WD a zahájená chelatační terapie D-penicilaminem s efektem. Toto kazuistické sdělení upozorňuje na skutečnost, že až 20 % dětských a dospělých pacientů s WD má fyziologické hodnoty CP a odpadů mědi v moči. Dále shrnuje nová doporučení Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu ohledně dia­gnostiky a léčby WD u dětí.

Klíčová slova:

Wilsonova choroba – gen ATP7B – měď – ceruloplazmin – D-penicilamin – soli zinku

Úvod

Wilsonova choroba (WD – Wilson’s disease) je geneticky podmíněné onemocnění ovlivňující metabolizmus mědi [1]. Mutace při WD postihuje gen ATP7B, který kóduje transportní ATPázu typu P nutnou k vylučování mědi do žluči [2]. V důsledku této mutace dochází k progresivní toxické akumulaci mědi v játrech a jiných parenchymatózních orgánech. Tato akumulace začíná od zařazení potravin obsahujících měď do jídelníčku kojence. Při nerozpoznání a/ nebo pozdním záchytu WD dochází k progresivnímu poškození jater a k rozvoji cirhózy a následnému jaternímu selhání. Předpokládaná prevalence WD je 1 : 30 000 [1]. Nová data získaná molekulárním sekvenováním ukazují na mnohem vyšší prevalenci, až 1 : 7 021 [3]. V dětském věku může WD probíhat jako asymptomatické jaterní onemocnění, jaterní cirhóza nebo akutní jaterní selhání. Neuropsychiatrické manifestace WD jsou v dětském věku výjimkou.

Následující dvě kazuistiky demonstrují záchyt asymptomatického průběhu WD u dvou nepříbuzných dívek.

Popis případů

Prvním pacientem je 8letá dívka, která byla od 7 let věku sledována pro náhodně zjištěnou smíšenou hepatopatii – alaninaminotransferáza (ALT) 2,56 μkat/ l (0,05–0,60), aspartátaminotransferáza (AST) 1,46 μkat/ l (0,10–0,63), gama-glutamyltransferáza (GMT) 0,83 μkat/ l (0,10–0,39), alkalická fosfatáza (ALP) 8,6 μkat/ l (1,12–6,20). Anamnéza dívky byla bezvýznamná. Klinicky byla hmatná játra přesahující žeberní oblouk o 1,5 cm, ostatní klinický nález byl chudý. Antropometrická data byla uspokojivá, výškou byla dívka na 45. percentilu a body mass index (BMI) na 86. Růstové křivky neprokazovaly propad ve sledovaných parametrech. Dívka byla široce vyšetřena: sérologie hepatotropních virů nesvědčila pro akutně nebo chronicky probíhající infekci, autoprotilátky byly negativní, široké metabolické vyšetření nesvědčilo pro event. vrozenou vadu metabolizmu, ceruloplazmin (CP) byl fyziologický, 0,3 g/ l (0,2–0,6) a odpady mědi v moči nebyly zvýšené. Sonografie jater verifikovala hepatomegalii a echogenita jater byla difuzně zvýšená. Z důvodu dia­gnostických nejasností byla doplněna jaterní bio­psie, kde byla histologicky hepatopatie charakterizována mírně periportálně akcentovanou smíšenou steatózou, hraničně balonovitě změněnými a ojedinělé zaniklými hepatocyty, absencí intraparenchymových neutrofilních granulocytů a mírnou periportální fibrózou. Měď v jaterní sušině byla enormně zvýšená (938 μg/ g při normě < 250 μg/ g). Genetické vyšetření verifikovalo přítomnost kauzální mutace p.His1069Gln genu ATP7B v homozygotní formě. U obou rodičů byla prokázána stejná mutace v heterozygotní formě. Byla stanovena dia­gnóza WD a nasazena chelatační terapie D-penicilaminem ve stoupajících dávkách s efektem. Jaterní testy se postupně normalizovaly, odpady mědi v moči po počátečním výrazném zvýšení postupně klesaly.

Druhým pacientem byla 5,5letá dívka s náhodně zjištěnou hepatopatií – ALT 3,12 μkat/ l (0,05–0,60), AST 1,72 μkat/ l (0,10–0,63), GMT 0,79 μkat/ l (0,10–0,39), ALP 4,46 μkat/ l (1,12–6,20) v rámci vyšetření 3 měsíce trvající únavy. Kromě únavy byla dívka zcela bez subjektivních stesků. Klinicky byla přítomna hmatná hepatomegalie přesahující oblouk žeberní o 2 cm. Dívka antropometricky dobře prospívala, výškou byla na 40. percentilu a BMI 77. Podobně jako v případě první dívky byly výsledky širokých vyšetření provedených k objasnění etiologie hepatopatie negativní nebo v rámci fyziologického rozmezí. CP (0,33 g/ l) a odpady mědi v moči byly v normě. Ultrazvukové vyšetření jater verifikovalo hepatomegalii, jaterní parenchym byl s difuzně zvýšenou echogenitou a levý lalok jater zasahoval za horní pól sleziny. Byla provedena jaterní bio­psie, kde byla histologicky těžká smíšená steatóza jater s výraznější kapénkovou složkou, periportální fibróza s incipientními přemostěními a mírná intralobulární fibróza. Měď v jaterní sušině byla zvýšená (503 μg/ g). Bylo doplněno genetické vyšetření s nálezem dvou kauzálních patogenních mutací v genu ATP7B (p.His1069Gln a p.Gly710Ser) v heterozygotní formě. Byla stanovena dia­gnóza WD a byla zahájena chelatační terapie D-peniciliaminem s efektem. Postupně došlo k poklesu hodnot jaterních testů a ke zvýšení odpadů mědi v moči. Bylo doplněno genetické vyšetření u obou rodičů, které verifikovalo nosičství jedné patogenní mutace u každého z nich. Genetický screening WD u bratra dívky byl negativní.

Diskuze

Tradičně se uvádí, že WD je monogenně podmíněné, autozomálně recesivně děděné onemocnění [1,4]. Recentně byl dokumentován výskyt WD ve dvou nebo více po sobě jdoucích generacích. Tento výskyt svědčí pro tzv. pseudodominantní dědičnost [4,5]. Byly také dokumentovány případy atypické dědičnosti s výskytem tří mutací u jednoho pacienta a segmentální uniparenterální disomie [3,4]. WD nelze vyloučit jen na základě pozitivní rodinné anamnézy s výskytem onemocnění ve dvou a více po sobě jdoucích generacích. Dnes je identifikováno přes 600 patogenních variací genu ATP7B. Nejčastější je mutace p.H1069Q. Populační frekvence této alely je 10–40 % (30–70 % kavkazské populace). Mezi jiné časté mutace patří p.E1064A, p.R778L, p.G943S a p.M769V [4].

K akumulaci mědi v játrech a dalších parenchymových orgánech dochází od zavedení příkrmů s obsahem mědi. WD se může manifestovat kdykoliv od 3 do 74 let, v průměru ve 13,2 letech [1]. Klinické manifestace WD před 5. rokem věku jsou vzácné [1,6]. Projevy WD se dají rozdělit na jaterní, neuropsychiatrické, oční, hematologické a jiné (renální, kardiální, endokrinní a kostní) (tab. 1) [1]. Většina dětských pacientů se prezentuje s postižením jater. Rozsah postižení se pohybuje od náhodného záchytu elevace transamináz u dětí starších 1 roku přes akutní hepatitidu, hepatomegalii, sonografickou hyperechogenitu jater až po akutní jaterní selhání [1]. Neuropsychiatrické změny se manifestují ve druhém a třetím deceniu, méně často před 10. rokem života (4–6 % všech dětí s jaterním postižením jako první manifestací WD) [1]. Mírné poruchy kognitivních funkcí, zejména poruchy paměti a potíže s řečí, se zdají být relativně časté [7]. Kayser-Fleischerův prstenec obvykle není přítomen u dětí s asymptomatickým nebo primárně jaterním onemocněním. Tento prstenec je přítomen prakticky u všech dětí s neuropsychiatrickou symptomatikou [8]. Až v 6,9 % se může WD choroba manifestovat u dětí akutní hemolýzou, která je obvykle spuštěná infektem či léky a je přítomna zejména u fulminantních forem WD [9].

V dia­gnostice WD se tradičně užívá CP, který na sebe váže až 90 % volné mědi. Hladina CP je fyziologicky nízká u novorozenců a kojenců. Stanovení hladiny CP se nedoporučuje před dovršením 1 roku věku. Obvyklá hladina CP při WD je < 0,2 g/ l. Tato hodnota má však nízkou prediktivní hodnotu nepřesahující 48,3 % [10]. Obdobný výsledek je u 20 % heterozygotních nosičů WD, při jaterním selhání, malabsorpci, poruchách glykosylace, Menkesově chorobě, malnutrici, nefrotickém syndromu, tzv. protein-los­ing enteropathy a při hereditární aceruloplazminemii [10]. Nejvyšší senzitivita (93 %) a specificita (100 %) byla nalezena při hodnotách CP < 0,14 mg/ l [10]. Celkem 20 % dětí a dospělých s WD má však fyziologické hodnoty CP [1]. Dalším dia­gnostickým testem je měření odpadů mědi v moči. Za optimální cut-off hodnotu se považuje 0,65 μmol/ 24 hod se senzitivitou 78,9 % a specificitou 87,9 % [11]. Test s penciliaminem se považuje v dia­gnostice asymptomatických dětí za nespolehlivý a jeho standardní používání se nedoporučuje (senzitivita testu 12 %, specificita 47 %) [1,11]. V dnešní době je dostupná a rutinně používaná mutační analýza známých mutací v genu ATP7B. Nové sekvenční metody úspěšně identifikují obě mutované alely až v 95 % [1]. V nejednoznačných případech se doporučuje měření mědi v jaterní sušině. Za patognomické se považují hodnoty > 250 μg/ g jaterní sušiny. S takovými hodnotami se setkáváme i u pacientů s primární biliární cirhózou, primární sklerozující cholangitidou a v ně­kte­rých případech poruch glykosylace [1]. Samostatné histologické vyšetření vzorku jaterní tkáně je nespecifické a nelze na jeho podkladě stanovit dia­gnózu WD [1,12]. V dia­gnostice WD pomáhá tzv. Ferenciho skóre, které hodnotí nejen klinické, ale i laboratorní parametry pacienta. Dia­gnóza se považuje za jistou při hodnotě ≥ 8 bodů.

Recentní doporučený dia­gnostický postup u dětí dle Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu z roku 2018 viz schéma 1.

Po stanovení dia­gnózy WD se doporučuje provedení screeningu tohoto onemocnění u příbuzných prvního stupně [1,13]. Tento screening slouží k záchytu asymptomatických pacientů a/ nebo heterozygotních nosičů mutací WD. Ve screeningu se doporučuje provedení fyzikálního vyšetření, vyšetření jaterního souboru, stanovení hladiny CP a vyšetření identifikovaných mutací u pacienta [1]. Při screeningu dětí lze vyčkat do dosažení věku 1–2 let.

V terapii WD u dětí se, podobně jako u dospělých, užívá chelatační léčba D-penicilaminem nebo trientinem nebo blokace střevního vstřebávání mědi solemi zinku. Dietní omezení potravin bohatých na měď nevede k prevenci ukládání mědi v těle a doporučuje se nasazení diety do remise klinických a laboratorních příznaků onemocnění [1]. Z chelátů je v našich podmínkách k dispozici D-penicilamin, který je účinný u > 80 % symptomatických dětí [1]. Závažné nežádoucí reakce vedou k ukončení terapie až ve 30 %. Mezi nežádoucí reakce patří horečka, výsev vyrážky, neutropenie, trombocytopenie, lymfadenopatie a proteinurie [3]. Soli zinku se v dnešní době těší velké oblibě v terapii presymp­tomatických pacientů a jako udržovací terapie po vyplavení zásob mědi z těla chelátem. Monoterapie zinkem u symp­tomatických pacientů je velmi kontroverzní [14,15]. Klinické studie dokumentovaly lepší toleranci soli zinku než D-penicilaminu a lze je používat v terapii presymptomatických dětí [15]. Selhání terapie těmito solemi bylo prokázáno při terapii symptomatických dětí [14]. Zahájení terapie WD solemi zinku také představuje riziko zhoršení neuropsychiatrické symptomatologie [14].

Kolektiv autorů by rád poděkoval MU Dr. Heleně Hůlkové a MU Dr. Janu Stříteskému z Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze za histologické vyšetření vzorků jaterní bio­psie.

Tento článek vznikl za podpory grantu Ministerstva zdravotnictví ČR RVO VFN 64165/ 2012.

Doručeno: 31. 8. 2018

Přijato: 10. 10. 2018

MU Dr. Nabil El-Lababidi

Centrum dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 2

120 00 Praha 2

nabil.el-lababidi@vfn.cz

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.ers.