Význam regulácie tranzientných relaxácií dolného pažerákového zvierača v patogenéze pažerákovej refluxovej choroby

Overview

Tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxation) je reflexný dej, ktorý umožňuje uvoľnenie prehltnutého vzduchu zo žalúdka. Súčasne je ale aj jedným z mechanizmov vzniku gastroezofágového refluxu. Regulácia TLESR u ľudí je dobre preštudovaná, ale o vplyve pažerákových stimulov na ich vznik nie je veľa informácií. V prípade, že existuje regulácia TLESR stimuláciou pažeráka, je predpoklad, že je sprostredkovaná aferentnými neurónmi pažeráka. Ich stimulácia zložkami refluxátu (napr. kyselinou) sa teda môže podieľať na dysregulácii TLESR. Autori v kontexte nedávno publikovaných vedeckých výsledkov pojednávajú o význame dysregulácie TLESR v patogenéze pažerákovej refluxovej choroby.

Kľúčové slová:
gastroezofágový reflux – pažerák – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača – kyselina

Úvod

Tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxation) je reflexný dej, ktorý umožňuje uvoľnenie prehltnutého vzduchu zo žalúdka [1]. Možno ho vyvolať distenziou žalúdka, hlavne v subkardiálnej oblasti. Usudzuje sa, že ak je dysregulovaný, môže sa spolupodieľať na gastroezofágovom refluxe u pacientov s pažerákovou refluxovou chorobou (GERD – gastroesophageal reflux disease).

Súčasný výskum TLESR

Regulácia TLESR u ľudí je preštudovaná dostatočne. Frekvencia TLESR rastie s jedlom, experimentálnou distenziou žalúdka, distenziou ezofago-gastrickej junkcie. Nevedelo sa, či aj pažerákové stimuly, hlavne kyselina ako dôležitá agresívna zložka refluxátu [2,3], majú na TLESR vplyv. Je málo informácií o tom, či kyselina, ktorá sa počas refluxu dostane do pažeráka, ovplyvňuje funkciu ezofagogastrickej junkcie a TLESR. V prípade, že stimuly z pažeráka naozaj súvisia s reguláciou TLESR, môže vzniknúť pozitívna alebo negatívna spätná väzba, keďže sa počas TLESR refluxát dostáva do pažeráka.

Súčasný koncept chápania TLESR je, že ich počet u pacientov s GERD nie je zvýšený [4,5]. Je založený na experimentálnych štúdiách, v ktorých sa vyhodnocovali po jedle alebo po nutričnej infúzii. Vo väčšine týchto štúdii nebol rozdiel v počte postprandiálnych TLESR medzi zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s GERD [6,7]. Dôležité ale je, že len niektoré z nich udávali čas expozície distálneho pažeráka kyseline (AET – acid exposure time) s pH < 4 v postprandiálnom období (čiže počas zaznamenávania TLESR). Len dve štúdie uvádzali zvýšený počet TLESR pri GERD [8,9] a v ich prípade bol AET 0–1 % pri kontrole a 5–12 % pri GERD (čo predstavuje pomerne vysokú expozíciu 3–7 min/1 hod s pH < 4).

Je teda možné, že obmedzený AET nie je dostatočný na odhalenie vplyvu kyseliny na TLESR. Navyše k väčšine kyslých refluxných epizód dochádza až 30 min po jedle [10]. Je ale zaujímavé, že práve dve štúdie, ktoré udávali zvýšený počet TLESR pri GERD, mali experimentálny charakter (stála infúzia vzduchu alebo kyseliny do žalúdka), čo vedie k relatívne vysokému AET [8,9]. Prvá štúdia udáva AET 23 % a dvojnásobný nárast TLESR u pacientov s GERD a hiátovou herniou [8]. Druhá štúdia udávala AET 64 % a až trojnásobný nárast TLESR u pacientov s GERD [9]. Výsledky týchto štúdii sú teda v zhode s konceptom zosilnenia TLESR vyvolaným kyselinou.

Naša skupina nedávno publikovala sériu článkov, ktoré sa zaoberali vplyvom kyseliny na TLESR [11,12]. Výchádzajúc z dostupných informácií o inervácii pažeráka [13,14], vytvorila hypotézu, že aktivácia senzorických nervov v pažeráku sa podieľa na dysregulácii TLESR. V prípade, že je to tak, aktivátory senzorických nervov v pažeráku, ktoré sú v refluxáte prítomné (napr. kyselina), môžu reflux pozitívnou spätnou väzbou zosilniť (napr. reflux vedie k dysregulácii, ktorá spôsobuje viac refluxu). Naša skupina demonštrovala, že infúzia kyseliny do distálneho pažeráka zvyšuje (o 75 %) počet TLESR vyvolaných jedlom. V kontrolných štúdiách sa ukázalo, že zvýšenie počtu TLESR nebolo ani dôsledkom infúzie kyseliny do žalúdka, ani vplyvom kyseliny samotnej v distálnom pažeráku (bez prandiálneho stimulu).

Overovala sa hypotéza, že kyselina v pažeráku zosilní počet TLESR u zdravých dobrovoľníkov [11]. Ako fyziologický stimul na indukciu TLESR sa použilo jedlo a infúznou pumpou sa po jedle acidifikovala oblasť distálneho pažeráka. Prítomnosť TLESR sa vyhodnocovala pomocou high resolution manometrie (HRM) (obr. 1) [15,16].

Hlavná štúdia

Kľúčová štúdia sa uskutočnila na 11 zdravých dobrovoľníkoch [11]. Všetci mali normálnu motilitu pažeráka podľa Chicagskej klasifikácie [14]. Pri HRM sa používal katéter (Given Imaging, Yoqneam, Izrael) s 32 kanálmi, vzdialenými 1 cm od seba. Ku katétru sa pripevnila polyetylénová infúzna hadička na perfúziu vodou alebo kyselinou a tá sa pripojila k infúznej pumpe. Takto pripravené zariadenie sa umiestnilo transnazálne do pažeráka tak, aby sa zaznamenával tlak od hypofaryngu po žalúdok. Distálny koniec infúznej hadičky bol 5 cm nad proximálnym koncom dolného pažerákového zvierača (LES – lower esophageal sphincter). Infúzia do distálneho pažeráka tiekla počas 20 min rýchlosťou 8 ml/min. Každý dobrovoľník absolvoval dve sedenia, počas ktorých sa infundoval do oblasti distálneho pažeráka roztok HCl (0,15 M, pH 1), resp. voda (kontrola), a to jednoducho zaslepeným spôsobom [12]. Katéter sa zaviedol po celonočnom lačnení. Po akomodácii dobrovoľníci skonzumovali štandardizované jedlo (30 g proteínov, 32 g tuku, 78 g sacharidov, celkovo 740 kcal) s 3 dcl vody počas 15 min. Po jedle nasledovala infúzia vody alebo HCl počas 20 min. Prítomnosť TLESR sa vyhodnocovala počas tečenia infúzie a počas 2 hod po jej ukončení.

Na identifikáciu TLESR sa použili kritériá podľa Hollowaya et al [17]: 1. neprítomnosť hltu 4 s pred a 2 s po začiatku TLESR, 2. rýchlosť relaxácie LES > 1 mm Hg/s, 3. čas od začiatku TLESR po úplnú relaxáciu < 10 s, 4. najnižší tlak LES počas TLESR < 2 mm Hg, 5. inhibícia bránice, 6. evidentná kontrakcia po TLESR. Aby sa dej identifikoval ako TLESR, museli byť splnené aspoň štyri kritériá. Okrem toho sa zhodnotil aj počet hltov, po ktorých nasledovala primárna peristaltika a ktoré, teoreticky, mohli byť spojené s ingesciou vzduchu. Analyzoval sa aj tonus LES po infúzii vody v porovnaní s kyselinou.

Počet TLESR vyvolaných štandardizovaným jedlom sa meral počas dvoch sedení: po infúzii vody (kontrola) a po infúzii kyseliny. Poradie infúzie sa pridelilo náhodne. Počet TLESR počas 2 hod po infúzii bol signifikantne vyšší po infúzii kyseliny (graf 1). Počet TLESR po infúzii vody bol 11 (9–14) a po infúzii kyseliny 17 (12,5–20) (p < 0,01). K výraznému nárastu počtu TLESR došlo najmä počas prvej hodiny po infúzii. V porovnaní s infúziou vody bol počet TLESR po kyseline počas prvej hodiny po infúzii takmer 2× vyšší. Na rozdiel od počtu TLESR, počet hltov sa po infúzii kyseliny v porovnaní s kontrolou nezvýšil. Tlak LES po infúzii kontroly a kyseliny sa taktiež nezmenil.

Kontrolné štúdie

V kontrolných štúdiách sa overovalo, či pozorované zvýšenie počtu TLESR nebolo dôsledkom pôsobenia kyseliny nie v pažeráku, ale v žalúdku, alebo či nemohlo byť dôsledkom priameho vyvolania TLESR kyselinou v pažeráku. Uskutočnili sa preto dve kontrolné štúdie. Prvej kontrolnej štúdie sa zúčastnilo deväť zdravých dobrovoľníkov. Protokol bol rovnaký ako v hlavnej štúdii, rozdiel spočíval len v umiestnení distálneho konca perfúznej hadičky, a to na distálny okraj LES, aby sa kyselina dostala do žalúdka v blízkosti LES. Dobrovoľníci absolvovali dve sedenia, jedno s perfúziou vody, jedno s perfúziou kyseliny. Po umiestnení manometrického katétra transnazálne pacienti skonzumovali štandardizované jedlo, následne sa infundoval roztok jednoducho zaslepeným spôsobom do proximálneho žalúdka počas 20 min. Počet TLESR sa nelíšil pri perfúzii kontrolou v porovnaní s kyselinou počas následných 2 hod (15 (13–17) vs. 14 (13–16), nie signifikantné) (graf 2).

Druhej kontrolnej štúdie sa zúčastnilo deväť zdravých dobrovoľníkov. Protokol bol rovnaký ako v hlavnej štúdii, ale vynechala sa konzumácia jedla, keďže sa vyhodnocoval vplyv prítomnosti kyseliny v distálnom pažeráku na indukciu TLESR nalačno. Dobrovoľníci absolvovali dve sedenia, jedno s perfúziou vody, jedno s perfúziou kyseliny. Po umiestnení manometrického katétra transnazálne sa infundoval roztok jednoducho zaslepeným spôsobom do oblasti distálneho pažeráka, a to 5 cm nad proximálny okraj LES počas 20 min. Počet TLESR sa pri perfúzii kontrolou v porovnaní s kyselinou nelíšil počas následnej 1 hod po infúzii (5 (4–6) vs. 5 (4–6), nie signifikantné).

Záver

Kyselina v pažeráku zvyšuje počet TLESR vyvolaných jedlom v skupine zdravých dobrovoľníkov [11]. Toto zvýšenie nie je dôsledkom pôsobenia kyseliny v žalúdku, ani dôsledkom priameho vyvolania TLESR kyselinou v pažeráku [12]. Ide o prvý dôkaz toho, že prítomnosť kyseliny v pažeráku zosilňuje TLESR a táto pozitívna spätná väzba sa môže uplatňovať v patogenéze GERD.

Zvýšený počet TLESR je pravdepodobne dôsledkom stimulácie aferentných nervov pažerákovej sliznice kyselinou, čo vedie k zosilneniu inhibičného vplyvu na LES [18,19]. Vychádzame z toho, že počet TLESR sa nezvýšil počas tečenia infúzie, ale hlavne počas prvej hodiny po jej ukončení, teda vtedy, keď sa kyselina v pažeráku už nenachádzala [11]. Zvýšený počet TLESR pravdepodobne nie je ani dôsledkom zmeny tonusu LES (infúzia kyseliny, resp. kontroly neovplyvnila tonus LES) [11]. Priemerný čas trvania TLESR sa pod vplyvom kyseliny nezmenil –infúzia teda zrejme nemala vplyv na generátor motoriky TLESR. Počet hltov, po ktorých nasledovala primárna peristaltika pažeráka, sa pri infúzii kyseliny a kontroly nelíšil. Toto ukazuje určitú selektivitu účinku kyseliny, ktorá ovplyvňuje TLESR, ale nie prehĺtanie.

Výsledky podporujú teóriu, že prítomnosť kyseliny v pažeráku vedie k pozitívnej spätnej väzbe, čiže reflux môže viesť k dysregulácii TLESR, a tým spôsobovať viac refluxu [11]. Inými slovami, rovnaký stupeň distenzie žalúdka jedlom iniciuje viac TLESR v prípade, že sú senzorické nervy v sliznici pažeráka vystavené kyseline [20]. Voči tejto interpretácii sú ale opodstatnené dve námietky: 1. infúzia kyseliny do pažeráka sa dostáva počas prehĺtania aj do žalúdka, čím môže aktivovať senzorické nervy v žalúdku, čo sa tiež môže podieľať na zosilnení TLESR, a 2. samotná stimulácia nervov pažerákovej sliznice môže iniciovať TLESR, a to aj bez žalúdočnej distenzie. Preto boli vykonané kontrolné štúdie, ktorými boli tieto námietky vylúčené (graf 2) [12].

Nie každý TLESR musí zákonite viesť k refluxu. Štúdie, ktorých výsledky prezentujeme, neboli zamerané na ozrejmenie asociácie TLESR s refluxom, ale na patofyziologický význam dôsledkov stimulácie pažerákových aferentných nervov kyselinou na reguláciu TLESR. Prandiálny stimul sa zvolil na základe validácie v predtým publikovaných štúdiách. Zdôrazňujeme, že význam pozitívnej spätnej väzby predpokladanej na základe našich štúdií sa pravdepodobne uplatňuje hlavne pri refluxných epizódach s dlhým AET. Práve vtedy môže byť dysregulácia TLESR dôležitým patomechanizom udržiavajúcim zvýšenú expozíciu distálneho pažeráka kyseline. Je ale pravdepodobné, že u konkrétneho pacienta sa uplatňuje viac mechanizmov a v podskupinách GERD môže niektorý z nich dominovať.

Je otázne, či existuje aj dysregulácia TLESR v zmysle negatívnej spätnej väzby, ktorá by teoreticky mohla vysvetľovať aerofágiu, resp. aerogastriu. V súčasnosti je ale aerofágia chápaná ako nadmerné prehĺtanie vzduchu, nie ako porucha ventilácie vzduchu zo žalúdka [21]. Nie sú informácie o tom, že by sa dysregulácia TLESR v zmysle jej zníženej frekvencie, dĺžky trvania alebo zvýšenia tlakového prahu v žalúdku podieľala na zvýšenom množstve plynu v žalúdku. Naopak TLESR sa aj v prípade aerogastrie podieľa na znížení množstva vzduchu v žalúdku ako protektívny mechanizmus.

Dysreguláciu TLESR možno ovplyvniť tzv. agonistami GABA receptorov. Tie sa niekedy používajú ako doplnková liečba GERD. Signifikantne znižujú hlavne počet refluxov vo vzpriamenej polohe, upravujú regurgitáciu a eruktáciu [22].

Prácu podporilo CEKR II Martin.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 19. 8. 2015

Přijato: 10. 11. 2015

MU Dr. Martin Ďuriček

Interná klinika gastroenterologická

JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

martin.duricek@gmail.com