Idiopatický střevní zánět u pacientů s primární sklerozující cholangitidou – samostatný fenotyp IBD

Overview

Idiopatický střevní zánět doprovázející primární sklerozující cholangitidu (PSC-IBD) lze pro jeho četná specifika chápat jako samostatný fenotyp IBD. Nejvyšší prevalenci nacházíme v zemích severní Evropy a Ameriky, kde je i největší prevalence PSC. IBD i PSC jsou multifaktoriálně podmíněná onemocnění, na jejichž rozvoji mají zásadní podíl genetické predispozice. Patogenetická souvislost mezi oběma chorobami je takřka nezpochybnitelná, nicméně přesný kauzální vztah zůstává neobjasněn. Důležitou roli zde pravděpodobně sehrávají sekundární žlučové kyseliny, střevní mikroflóra, porucha střevní bariéry a regulační T lymfocyty. Přes všechny popsané vazby bývá vznik obou onemocnění metachronní – PSC se může projevit mnoho let po totální proktokolektomii a naopak kolitida vzniká v až 30 % případů de novo po transplantaci jater. U většiny pacientů však vznik IBD předchází rozvoji PSC. PSC-IBD se zpravidla manifestuje jako relativně mírná pankolitida s predominantním postižením pravostranného kolon. Typickými znaky jsou současné postižení terminálního ilea („back-wash“ ileitida) a ušetření rekta („rectal sparing“). Z histologického hlediska bývá v drtivé většině případů popsán jako ulcerózní kolitida (79–91,2 %), jen výjimečně pak jako Crohnova nemoc (6,3–7 %). Vzhledem k mírnému průběhu kolitidy je nejčastěji používanou léčbou monoterapie aminosalicyláty. U thiopurinů je třeba mít na paměti zvýšený výskyt nežádoucích, zejména hepatotoxických účinků. Stran použití biologické léčby u této skupiny nemocných zatím neexistují dostatečná data. Metodou volby v chirurgické léčbě je proktokolektomie se zhotovením ileopouch-anální anastomózy (IPAA). U pacientů s PSC byla popsána vyšší frekvence pouchitidy (63–75 %), a to jak akutní, tak chronické. Pro zvýšené riziko vzniku kolorektálního karcinomu u této skupiny pacientů je doporučeno provádět totální koloskopické vyšetření v ročním intervalu. Již jediné ložisko nepolypoidní léze s low-grade dysplazií, verifikované dvěma patology, by mělo vést k úvaze o profylaktické kolektomii vzhledem k vysokému riziku progrese do kolorektálního karcinomu (až 50 % do pěti let). Z hlediska chemoprevence kolorektálního karcinomu u pacientů s PSC-IBD má dobré výsledky podávání kyseliny ursodeoxycholové v nízkých dávkách (8–15 mg/kg/den).

Klíčová slova:
primární sklerozující cholangitida – idiopatický střevní zánět – ulcerózní kolitida – kolorektální karcinom

---

Primární sklerozující cholangitida (PSC) je chronické cholestatické onemocnění charakterizované zánětem a fibrózou intra- a/nebo extrahepatálních žlučovodů vedoucí k cirhóze a jaternímu selhání. Jako samostatná klinická jednotka byla definována Delbetem již v roce 1924 a v průběhu posledních desetiletí se stala jednou z nejčastějších indikací k ortotopické transplantaci jater (OTJ), obzvláště pak v severoevropských zemích, USA a Kanadě. Choroba bývá ve většině případů doprovázena idiopatickým střevním zánětem (IBD). Toto propojení onemocnění dvou různých orgánů trávicího systému bylo poprvé popsáno Warrenem v roce 1966.

Pro svá četná etiologická a klinická specifika se střevní zánět doprovázející PSC v posledních letech stále častěji vymezuje jako samostatná klinická jednotka – tzv. „PSC-IBD.“ Doplňuje tak rodinu doposud lépe definovaných onemocnění – Crohnovy nemoci (CD) a zejména pak ulcerózní kolitidy (UC). Ve velké většině případů totiž bývá PSC-IBD histologicky klasifikován právě jako UC. Taková diagnóza se pak zpravidla označuje zkratkou ­„PSC-UC“, obdobně jako méně často se vyskytující PSC – asociovaná Crohnova choroba (PSC-CD). Bez ohledu na histologickou klasifikaci je však PSC-IBD vázán takřka výhradně na tlusté střevo (nepostihuje vyšší etáže GIT tak jako Crohnova nemoc) [1–3].

Patogenetické dráhy jaterního (PSC) a střevního onemocnění (IBD) mají pravděpodobně mnoho průsečíků, přesná souvislost však zatím popsána nebyla, stejně jako samotná etiologie obou onemocnění.

Mimo mnohých specifik v klinických projevech a jejich managementu se PSC-IBD vyznačuje zvýšeným rizikem vzniku kolorektálních neoplazií (LGD a HGD – low- a high-grade dysplazie či KRK – kolorektální karcinom), což ovlivňuje diagnostické a screeningové postupy.

Z těchto a mnoha dalších důvodů se idiopatický střevní zánět u pacientů s PSC stává svébytnou problematikou, kterou je třeba mít na paměti nejen v souvislosti s transplantační medicínou, ale i v běžné gastroenterologické praxi.

Demografická data

Incidence PSC je v různých částech světa až 0,9–1,3/100 000 obyvatel za rok, prevalence 8,5–16,2/100 000 obyvatel a dle dostupných dat mají stále narůstající tendenci [2]. Onemocnění se dvakrát častěji vyskytuje v mužské populaci [4]. Typickým nemocným je muž mezi 30. a 40. rokem věku. V rámci evropské populace je nejvyšší prevalence zaznamenávána v  severských zemích (obr. 1) [5].

Prevalence IBD (typicky UC) u pacientů s PSC se dle různých literárních pramenů pohybuje mezi 35 a 84 % a je nejvyšší v zemích s vysokou prevalencí PSC. Na severní polokouli je nejvyšší výskyt obou nemocí zaznamenán v severní Evropě a Americe (80 %) [6]; v jižní Evropě je to 50 % [7], zatímco v Asii jen 35 % [8]. Naproti tomu pouze 2–7,5 % nemocných s UC onemocní také PSC. Toto číslo je pravděpodobně ve skutečnosti mnohem vyšší, neboť u mnoha pacientů s UC může PSC probíhat subklinicky [4,9–11]. U CD je výskyt PSC výrazně menší, přesto některé studie uvádějí prevalenci až 3 %, což je ovšem zároveň výrazně více, než se dříve očekávalo [12].

Medián věku diagnózy PSC a přidruženého zánětu tlustého střeva se pohybuje v rozmezí 34–42, resp. 26–32 let, což je zhruba stejný věk jako u prvozáchytu UC (asi 31 let). U většiny pacientů se tedy střevní zánět manifestuje dříve než postižení žlučovodů. PSC se navíc u pacientů s IBD zpravidla projevuje v mladším věku, než je tomu u pacientů s intaktním kolon. Fakt, že se doba mezi stanovením jednotlivých diagnóz stále více zkracuje, můžeme nejspíše připsat mimo jiné i větší dbalosti lékařů na souvislost mezi oběma nemocemi. Ta spočívá především v pravidelné kontrole jaterních testů (zejména elevace ALP) se zřetelem na to, že se PSC může v iniciální fázi prezentovat zcela asymptomaticky. Obdobný princip platí i naopak – pacientům s PSC by měla být provedena endoskopická kontrola v ročním intervalu, a to ideálně s vícestupňovým odběrem bioptických vzorků vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku neoplazií [2,13,14].

Doba přežití pacientů s PSC (od stanovení diagnózy do OTJ nebo smrti) je zhruba 12–18 let [15]. Příznivější čísla ukazují statistiky nejen u mladších pacientů, ale neočekávaně právě také u pacientů s IBD (u jiných koincidujících onemocnění taková souvislost popsána nebyla) [2]. Vliv IBD na průběh jaterního onemocnění prognosticky pozitivního nálezu se může zdát překvapivým, z logiky věci je ale pravděpodobně opět dán důslednějším a hlavně pravidelným sledováním jaterních funkcí u pacientů s IBD.

Etiopatogenetické souvislosti

Navzdory významnému pokroku na poli vědeckého výzkumu zůstávají etio­patogenetické souvislosti u obou onemocnění stále málo objasněné. To se týká i jejich vzájemného propojení, o kterém na základě doposud získaných poznatků již není pochyb. Klíčovou roli zde hrají genetické faktory, což potvrzují četné recentní studie provedené na rozsáhlých souborech pacientů a jejich příbuzných. Dle těchto lze definovat PSC a IBD jako multifaktoriálně podmíněná onemocnění.

Příbuzní I. stupně pacientů s PSC mají signifikantně vyšší riziko vzniku jaterní nemoci oproti zbylé populaci. Pro společné faktory genetické vnímavosti PSC a UC svědčí fakt, že příbuzní pacientů s PSC (ale bez postižení střeva) jsou ohroženi asi osminásobně vyšší pravděpodobností vzniku UC, což je dle studie Bergquist et al srovnatelné s rizikem pro příbuzné pacientů s PSC i IBD. Riziko vzniku CD není naproti tomu, alespoň dle dosavadních dat, pro příbuzné pacientů s PSC statisticky významné [16].

Jak pacienti s PSC, tak jejich příbuzní jsou ve zvýšené míře ohroženi vznikem dalších, imunologicky podmíněných chorob [17]. Mimo IBD jsou častými takto sdruženými onemocněními sarkoidóza, diabetes I. typu, autoimunitní thyreoiditida a autoimunitní pankreatitida, psoriáza aj. [18].

HLA-systém

U PSC i UC byly opakovaně popsány asociační vazby na různé genetické varianty hlavního histokompatibilního systému (HLA) na lokusu 6p21 [19]. U UC byla nejvýraznější pozitivní asociace s alelami DRB1*0103 a DRB1*1502 a negativní asociace s DRB1*0401 [20]. U PSC bývá zdůrazňována pozitivní vazba na haplotypy HLA-A*01-C*07-B*08--DRB1*0301-DQB1*0201 a DRB1**1301-DQB1*0603 a naopak negativní vazba s DRB1*04 [21]. Z uvedeného vyplývá, že protektivní efekt alel DRB1*04 byl popsán u obou onemocnění. Otázkou je, zda tento nález u PSC nejde na vrub souběžně (byť i klinicky němě) probíhající UC. Frekvence této alely je navíc znatelně nižší u PSC-UC v porovnání s  UC izolovanou. Není také bez zajímavosti, že zvýšený výskyt DRB1*0301 byl popisován zejména u pacientů s extenzivní kolitidou [22], která je charakteristickým znakem PSC-UC. Fakt, že se HLA znaky u UC liší v závislosti na souběžném výskytu PSC, je dalším argumentem pro definici PSC-UC (resp. PSC-IBD) jako samostatného subtypu IBD [23]. Překvapivým, před časem publikovaným poznatkem je popisovaný mírnější průběh kolitidy u těhotných s PSC, které měly odlišnou genetickou výbavu v HLA-DR a HLA-DQ než jejich budoucí potomek [24]. Patofyziologickou souvislost povzbuzuje obdobný nález mírnější kolitidy u PSC pacientů transplantovaných štěpem taktéž s disparitou v HLA-DR a HLA-DQ znacích [25].

Non-HLA systém

Dvě přelomové genomové asociační studie (GWAS) identifikovaly několik rizikových lokusů pro PSC mimo HLA systém (2q13, 2q35, 3p21, 10p15 a 13q31). Lokusy 2q35 (uchovávající gen pro biliární receptor TGR5) a 3p21 jsou navíc spjaty také s UC. Pro tu bylo v posledním desetiletí objeveno již asi 30 rizikových lokusů v početných genomových asociačních studiích a studiích zkoumajících kandidátní geny. Žádná z nich ale nenašla genetickou asociaci s PSC [26,27]. Rozsáhlá recentní severská studie však tři lokusy genetické vnímavosti pro UC (ovlivňující expresi REL, CARD9 a IL-2) asociované s primární sklerozující cholangitidou identifikovala [28], což je bezesporu dalším krokem k lepšímu pochopení problematiky patogeneze PSC a IBD. Související kandidátní geny totiž podtrhují jak klíčovou roli imunity přirozené (REL, CARD9), tak adaptivní (dráha IL2-IL2R). Diskrepance v lokusech vnímavosti u pacientů s UC a pacientů PSC nahrává PSC-IBD jakožto samostatnému podtypu [13].

Role buněčné imunity

Důležitou roli v patogenezi PSC ve vazbě na IBD pravděpodobně hraje aktivace slizničních T lymfocytů a následné zvýšení počtu monocytů v portální krvi. To je výsledkem aberantní exprese endoteliálních adhezních molekul a chemokinů, jež jsou za fyziologických okolností omezeny na střevní sliznici [29]. Fakt, že se PSC může objevit po totální proktokolektomii, implikuje úlohu střevem derivovaných paměťových lymfocytů, které setrvávají v krevním oběhu po mnoho let. Tuto ­teorii navíc podporuje exprese klíčových substancí v oblasti střeva a jater, konkrétně VAP 1 (vaskulární adhezní protein) a MAdCAM-1 (mukozální adresinová buněčná adhezní molekula-1) [3]. V periferní krvi pacientů s  PSC-IBD byla také popsána signifikantní elevace CD4+CD25+ regulačních T lymfocytů, které mají ústřední úlohu v řadě imunopatologických stavů včetně autoimunity, zánětu a vzniku neoplazií. Jejich role v patogenezi PSC-IBD však zatím nebyla objasněna a bude vyžadovat podrobnější budoucí analýzu [30].

Mikrobiota

Další navržený mechanizmus v patogenezi PSC je založen na aberantní bakteriální translokaci skrze zánětlivou střevní stěnu. V důsledku bariérové poruchy dochází k portální bakteriemii a k úniku široké škály toxických substancí. Buněčné stěny mikrobů pak interagují s toll-like receptory (TLR) a jinými receptory rozpoznávajícími vzory jaterních makrofágů či dokonce biliár­ního epitelu [31]. Může tak vznikat zánět žlučovodů s jejich následnou destrukcí a tvorbou striktur. Významu zvýšené permeability zánětlivě změněné střevní stěny nahrává skutečnost, že většina PSC-IBD pacientů trpí pankolitidou, u níž se dá předpokládat extenzivní porucha střevní bariéry. Přeměnou primárních žlučových kyselin navíc mikrobiota zvyšují podíl sekundárních žlučových kyselin, jež se zvýšenou měrou reabsorbují do portálního oběhu skrze porušenou střevní ba­riéru, a mohou tak uplatnit svůj hepatotoxický potenciál [32]. To vše jen podporuje silnou patogenetickou vazbu na ose střeva-játra.

Protilátky jako potenciální markery onemocnění (ANCA, IgG4)

U PSC i IBD často detekujeme (mimo jiných, méně obvyklých, jako např. ANA a ASMA) protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA). Zvýšenou hladinu cirkulujících ANCA lze považovat za výsledek prolongované G-bakteriální stimulace B lymfocytů (prostřednictvím TLR) způsobené již zmíněnou poruchou střevní bariéry [33,34]. Dle některých autorů je prevalence výskytu ANCA vyšší u PSC-UC než u UC, a to zejména ve spektru multispecifických ANCA, typicky se současnou přítomností ANA a ASMA [35]. Jiní autoři zase popsali vyšší hladinu u PSC-IBD v porovnání s „pouhou“ PSC [36]. Vysoký titr ANCA může být u PSC-IBD spjat s vyšší frekvencí relapsu střevního zánětu a se zvýšenou nutností indikovat ortotopickou transplantaci jater (OTJ) [37].

U části pacientů (9–20 %) s PSC nacházíme elevaci sérové hladiny IgG4 [38,39]. Studie z Mayo kliniky [38] zaznamenala nižší výskyt IBD oproti pacientům bez elevace IgG4. Jiná recentní studie [39] však charakterizuje tuto skupinu jako pacienty mající většinou asociovanou UC, navíc mladé v době diagnózy PSC, se sklonem k vyššímu výskytu „back-wash ileitidy“ (vyjádřené makro- i mikroskopicky), většímu počtu exacerbací a častější potřebě kolektomií pro refrakterní průběh IBD. Nabízí se tak úvaha o využití IgG4 jakožto markeru aktivity onemocnění u PSC-IBD. To však bude v budoucnu vyžadovat prospektivní průzkum na početné kohortě pacientů. Jednotlivé studie se rozcházejí v tom, zda je možné zvýšenou sérovou hladinu IgG4 považovat za negativní prediktivní faktor ve smyslu zkrácení doby přežívání či nutnosti OTJ. O IgG4 se dokonce uvažovalo jako o potenciálním markeru k vzájemnému odlišení CD od UC. U UC byl totiž sledován zvýšený podíl IgG4-pozitivních plazmatických buněk s tím, že kvantita dokonce korelovala s histologickou aktivitou zánětu [40]. Elevace IgG4 v séru byla navíc prokázána u pacientů s ileopouchanální anastomózou (IPPA), u kterých probíhala pouchitida refrakterní na antibiotickou léčbu [41].

Zvýšenou hladinu IgG4 u pacientů s verifikovanou PSC však nesmíme zaměňovat s jinou, samostatnou klinickou jednotkou – IgG4-asociovanou sklerozující cholangitidou (IgG4-SC). Ta představuje zcela odlišnou problematiku z hlediska prognózy a možností terapie, a po boku PSC a sekundární sklerozující chlangitidy (SSC) je tak třetí nejmladší klinickou entitou v této skupině onemocnění. Typické pro ni je časté multiorgánové postižení (např. sialadenitida, retroperitoneální fibróza a mediastinalní lymfadenopatie) společně s konkomitantní autoimunní pankreatitidou. Pro IgG4-SC dále svědčí (kromě nezbytné elevace IgG4) především dobrá léčebná odpověď na podávání kortikoidů (terapeutický test) a vyšší věk v době první manifestace. Diagnóza často bývá stanovena po provedení jaterní biopsie; na zobrazovacích metodách (ERCP, MRCP) ji od PSC spolehlivě nerozeznáme, přestože jsou u ní ve zvýšené míře vyjádřeny určité znaky [42]. Na IgG4-SC je vždy třeba myslet v diferenciální diagnostice pro PSC.

Patogeneze kolorektálních neoplazií

Vzájemný vztah PSC a IBD s sebou navíc nese četné komplikace na podkladě aberantních imunologických reakcí, jež mohou přispívat ke vzniku neoplazií [43,44]. Přesně definovaná patogenetická dráha mezi chorobami však zatím popsána nebyla. Významnou roli pravděpodobně sehrávají sekundární žlučové kyseliny, zejména pak kyselina deoxycholová a litocholová. Tento mechanizmus spočívá v narušení rovnováhy mezi proliferací, diferenciací a apoptózou kolorektálních krypt [43]. Mimo poškození DNA enterocytů se na patogenezi patrně podílí schopnost hydrofobních žlučových kyselin vyvolat oxidativní stres v dysplastických buňkách. Tato hypotéza koreluje s predominancí výskytu v pravém kolon z důvodu vysoké koncentrace sekundárních žlučových kyselin [45]. Dalšími v úvahu přicházejícími patogenetickými mechanizmy jsou např. stimulace exprese střevních HLA antigenů [46], modulace metabolizmu kyseliny arachidonové v mukóze [47] či narušení změn karcinogeny indukovaných izoforem proteinkinázy C [48]. V nedávné české studii [49] se navíc prokázala vyšší exprese tumor-supresorového genu p53 v nedysplastické sliznici PSC-UC oproti samotné UC. Korelaci nadměrné exprese p53 s přítomností PSC zde navíc podtrhoval fakt, že se nevyskytovala u pacientů s již transplantovanými játry.

Klinický průběh a diagnostika

Klinický průběh idiopatického střevního zánětu má v porovnání s doposud popsanými nozologickými jednotkami (UC, CDF a indeterminovaná kolitida) svá specifika. Dle současných poznatků je proto jej třeba vnímat jako samostatný fenotyp idiopatického střevního zánětu [13]. Z histologického hlediska je však v naprosté většině případů onemocnění klasifikováno jako UC (79–91,2 %), méně často pak jako CD (6,3–7 %) či jako indeterminovaná kolitida (2,5–4,8 %) [8,13,14,50].

Rozsah a lokalizace postižení

Onemocnění se nejčastěji manifestuje jako pankolitida (85–94 %) s mírným průběhem a dominantním postižením pravostranného kolon v případě aktivní formy. Mikroskopický obraz u PSC-IBD je obdobný jako u UC (bez postižení žlučového stromu) a ve většině případů se odlišuje pouze menší intenzitou. U obou typů jsou přítomny známky chronické kolitidy s narušením slizniční architektoniky a s ložiskově vyjádřenou bazální plazmocytózou. Ve srovnání s non-PSC-UC však pacienti s PSC vykazují tendenci k nižší aktivitě zánětlivých změn s řídkou neutrofilní celulizací v lamina propria střevní sliznice, případně s mírnou kryptitidou. Vysoce aktivní kolitida s tvorbou četných kryptových pseudoabscesů a se zánětlivými defekty se u PSC-IBD vyskytuje výjimečně (obr. 2) [51].

Frekvence pankolitidy u non-PSC-UC je výrazně nižší (okolo 62 %) a na rozdíl od těchto u PSC-IBD téměř nevidíme izolovanou kolitidu levostrannou. Pravostranné postižení kolon bývá u PSC-IBD vyjádřeno až v 85 % případů. Esenciální význam navíc může mít informace, která z chorob pacienta postihne jako první (zpravidla to však bývá postižení střeva, jak již bylo uvedeno). Kolitida předcházející PSC (IBD → PSC) se totiž zřejmě manifestuje převážně pankolitidou, zatímco izolované postižení pravostranné je spíše doménou opačného, méně obvyklého pořadí vzniku nemocí (PSC → IBD) [1,3,51].

Endoskopie a patologie – specifika

Mezi další, a to relativně častěji vyjádřené rysy (tab. 1) v porovnání s non-PSC pacienty patří tzv. „back-wash“ ileitida, ušetření rekta (tzv. „rectal sparing“), dlouhodobě nižší aktivita a menší tendence k relapsu onemocnění [2,11,14,52]. „Back-wash“ ileitida je charakterizována jako inflamace ilea při zánětlivém postižení céka. Některé studie však její zvýšený výskyt u PSC nepotvrzují. O rectal sparing efektu mluvíme, pokud zánět zcela chybí anebo je markantně mírnější než v sigmatu. Nález však takto nehodnotíme, pokud pacient v průběhu šesti měsíců před koloskopií užíval lokální přípravky – léčebná klyzmata nebo čípky (obr. 3). Právě díky těmto zvláštnostem mohou občas vznikat rozpaky stran klasifikace onemocnění a nesourodost dat z různých klinických pracovišť. Například široce používaná Montrealská klasifikace IBD [53] totiž pojmy jako „back-wash“ ileitida, segmentální kolitida nebo „rectal sparing“ vůbec nedefinuje; v případě UC totiž vychází z tradiční představy ascendentní klasifikace vůči rektu, tedy: proktitida → levo­stranná kolitida → extenzivní kolitida. U CD pak rozlišuje postižení ­ileální, kolické, ileokolické a postižení horních částí GIT. Její použití u PSC-IBD je tedy značně problematické. Normální makroskopický nález nebo obraz mírné či klidové kolitidy bez klinického vyjádření symptomů může být zavádějící. Například švédská studie publikovaná v roce 1995 prokázala histologické známky zánětu u sedmi z devíti pacientů s PSC bez klinických projevů IBD [54]. To dokládá nejen nutnost odběru bioptických vzorků při kolonoskopii, ale také nezastupitelnou roli patologů v procesu hodnocení stavu nemocného. Adekvátním postupem pro stanovení diagnózy je dle doporučení ECCO (European Crohn´s and Colitis Organisation) [55] provedení alespoň dvou reprezentativních biopsií ze šesti střevních segmentů (terminální ileum, cékum, colon ascendens, transversum, sigmoideum a rektum), a to včetně těch bez makroskopického postižení. Uvedená specifika jasně ukazují, že pouhé sigmoideoskopické vyšetření je pro vyšetření charakteru a aktivity onemocnění zcela nedostatečné – zcela klidný nález v rektosigmatu může doprovázet těžkou alteraci pravostranného kolon. U pacientů s PSC-IBD je navíc provedení sigmoideoskopie namísto totálního kolonoskopického vyšetření hrubou chybou pro vysoké riziko přehlédnutí neoplastického procesu lokalizovaného predominantně v céku či colon ascendens [3].

Extraintestinální manifestace

U PSC-IBD se vyskytují stejné extraintestinální manifestace (EIM) jako u UC, avšak s nižší frekvencí. Jde zejména o EIM kožní (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum, Sweet´s syndrome), kloubní (artritida, ankylozující spondylitida), oční (uveitida a episkleritida) a mukokutánní (aftózní stomatitida). Samotná PSC představuje extraintestinální (v tomto případě hepatobiliární) komplikaci IBD [56].

Crohnova choroba u pacientů s PSC

Diagnóza CD je u pacientů s PSC relativně málo obvyklou a střevní zánět bývá v průběhu nemoci nezřídka překlasifikován na UC. Obdobně ani indeterminovaná kolitida nebývá zpravidla konečnou diagnózou. CD u PSC se takřka výhradně omezuje na tlusté střevo. U pacientů vedených jako PSC-CD se totiž postižení kolon manifestuje až v 96 %. Izolované postižení tenkého střeva či horních částí GIT se u PSC-CD prakticky nevyskytují [1,57]. Diagnóza CD bývá dána především přítomností některých typických histologických znaků. Tři nejpodstatnější jsou diskontinuální postižení zánětem (tzv. „skip lesions“), fokální nepravidelnosti krypt a zejména přítomnost granulomů (LD5). V porovnání s PSC-UC je zde srovnatelný výskyt u obou pohlaví (u UC dvakrát častěji muži). PSC-CD má obecně lepší prognózu stran přežívání, nutnosti OTJ a výskytu maligního zvratu. Tíže střevního zánětu zde navíc nevykazuje zásadní rozdíl v porovnání s CD. Výrazná je také negativní aso­ciace s nikotinizmem – kuřáci s CD mají výrazně nižší riziko vzniku PSC. U ­PSC-CD najdeme také vyšší frekvenci ­(3–4krát) výskytu PSC malých žlučovodů, tzv. „small-duct“ formy onemocnění [11]. Tímto je podtržena důležitost zvážení jaterní biopsie u pacientů s IBD a cholestázou, ale s normálním cholangiografickým nálezem.

Léčba

Medikamentózní léčba a její specifika

Předpokladem léčby PSC-IBD je fakt, že zánět většinou probíhá poměrně mírně. V porovnání s UC je zde tedy výrazně vyšší podíl pacientů dlouhodobě užívajících 5-ASA (5-aminosalicylová kyselina) v monoterapii jakožto dostatečný prostředek pro udržení klinické remise střevního zánětu [14]. U dalších přípravků užívaných v terapii IBD je v případě pacientů s PSC třeba být na pozoru především vůči jejich potenciálnímu hepatotoxickému efektu.

Aminosalicyláty

Na poli indukce a udržovací terapie u mírně až středně probíhající UC je základním farmakem mesalazin. U pacientů s PSC-IBD většinou (až v 77 %) postačí k dlouhodobému udržení střevního zánětu pod kontrolou [58]. Vzhledem k typické pravostranné lokalizaci a event. ušetření rekta se lokální léčba (čípky, klyzmata) prakticky nepoužívá. Chemopreventivní účinek mesalazinu a jeho derivátů v prevenci KRK nebyl doposud jednoznačně prokázán, ale jeví se jako vysoce pravděpodobný [59].

Kortikosteroidy

Systémové kortikoidy slouží u UC zejména ke zvládnutí středně těžkých a těžkých atak, k udržování dlouhodobé remise pak nejsou, zvláště ve vyšších dávkách, zcela vhodné pro četné nežádoucí efekty. U PSC-IBD se jejich podávání řídí obdobnými pravidly jako u CD a UC. Na postižení žlučovodů základní chorobou nemají kortikoidy zásadní pozitivní či negativní vliv. Přesto mohou mít nepříznivý dopad na stav pacienta vzhledem k možným septickým stavům (akutní cholangitida, cholangiogenní sepse). Jejich dlouhodobé podávání u pacientů s PSC také může významně zhoršit průběh osteoporózy, jež často doprovází cholestatická jaterní onemocnění a nutně vyžaduje adekvátní podpůrnou terapii [60].

Thiopuriny

Azathioprin a jeho metabolit 6-merkaptopurin jsou purinová analoga používaná u IBD především k indukci a udržení stadia remise za účelem minimalizovat dávku kortikosteroidů. U pacientů s PSC vídáme azathioprin v medikaci poměrně často, jeho nasazení by však měla vždy předcházet důkladná rozvaha. Dlouho známý toxický efekt na játra a slinivku je dle recentní studie Pallavicina et al [61] u PSC-IBD až desetinásobný (41,7 %) ve srovnání s IBD bez PSC (4 %). Toxický vliv azathioprinu je ale špatně hodnotitelný; z případné elevace jaterních testů se dá jen stěží dešifrovat její původ, tedy zda jde o progresi onemocnění, zmiňovanou toxicitu či jiný inzult. Tuto otázku může pomoci zodpovědět jaterní biopsie, a ve sporných případech by proto měla být indikována. Před zahájením terapie thiopuriny je vždy vhodné stanovit hladinu thiopurin S-metyltransferázy (TPMT) a během léčby samotné pravidelně sledovat jaterní testy, obzvláště pak v prvních měsících.

Metotrexát

Hlavní indikací metotrexátu u IBD je udržování remise u kortikodependentních pacientů s CD při nedostatečné efektivitě thiopurinů či při závažném výskytu jejich nežádoucích účinků. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním je však kontraindikován pro svou silnou, na dávce závislou hepatotoxicitu [58,62].

Biologická léčba

V revmatologii, dermatologii a gastro­enterologii se ve vzrůstající míře po­užívají monoklonální anti-TNFα protilátky infliximab a adalimumab. V praxi bývají nejčastěji indikovány u kortikodependentních či kortikorezistentních pacientů refrakterních k imunosupresivní terapii. V tuto chvíli neexistují dostatečná data, která by mohla podpořit podávání biologické léčby u pacientů s PSC-IBD, avšak dosavadní publikace na dané téma (jednotlivé kazuis­tiky či pozorování na malých souborech pacientů) popisují její příznivý efekt. Závažná hepatotoxicita je u této skupiny léčiv vzácnou situací a jako vedlejší účinek byla popsána spíše u infliximabu [58,63,64]. U biologické léčby nebyl zatím prokázán pozitivní, ale ani negativní vliv na průběh PSC [64]. Do budoucna by bylo užitečné definovat, jaký má biologická léčba u PSC vliv na dynamiku morfologických změn na žlučovém stromu a zda svým reparač­ním efektem nepřispívá k akceleraci onemocnění a tvorbě dominantních stenóz.

Chirurgická léčba a její komplikace, pouchitida

Frekvence střevních resekcí (kolektomie nebo ileocékální resekce) je u PSC-IBD 2–5 %, dle některých studií dokonce 19 % z dlouhodobě sledovaných pacientů. Nejčastějším důvodem kolektomie bývá refrakterní průběh nemoci. Následuje přítomnost dysplazií či obě situace najednou. Zlatým standardem chirurgické léčby u pacientů s PSC-IBD je proktokolektomie se zhotovením ileopouchanální anastomózy (IPAA). Druhým nejčastějším používaným výkonem je kolektomie se založením ileostomie, u které jsou však pacienti s portální hypertenzí ohroženi krvácením z peristomálních varixů. Ileorektální anastomóza je pak jako chirurgická metoda v tomto případě zcela nevhodná [1,3,17,43,44].

Klíčovým faktorem v problematice chirurgické léčby PSC-IBD je nicméně správné načasování intervence. Případné komplikace výkonu jsou totiž značně odvislé od pokročilosti jaterního onemocnění a pro pacienty ve stadiu jaterní cirhózy s portální hypertenzí věští výrazně horší prognózu. U pacientů vyžadujících kolektomii a zároveň transplantaci pro pokročilou formu PSC je na místě uvažovat o kombinovaném výkonu v jedné době s následnou odloženou ileopouch­anální rekonstrukcí po reparaci jaterních funkcí [65].

U pacientů s PSC-IBD je typická výrazně vyšší frekvence pouchitidy. Vyskytuje se u 63–75 % pacientů po kolektomii s IPAA a její projevy (průjmy, krev ve stolici, teploty, urgentní nucení, bolesti břicha) do jisté míry připomínají původní kolitidu. Pouchitida může probíhat akutně i chronicky, a to se setrvalým průběhem či střídáním relapsů a remise [14,25,65]. V terapii akutní pouchitidy jsou jedinou zatím spolehlivě prokázanou účinnou modalitou antibiotika (především ciprofloxacin a metronidazol). Aminosaliciláty a topické steroidy pak lze považovat za léčiva druhé linie (při nedostatečné účinnosti antibiotik), jelikož jejich pozitivní efekt se prozatím neopírá o žádnou studii na dostatečně početném souboru pacientů. Základem léčby chronické pouchitidy, jež je nejčastější příčinou selhání IPAA, jsou opět antibiotika a/nebo budesonid v perorální formě [56,66,67]. K udržení remise či prevenci pouchitidy se pak jako velice vhodná alternativa ukázalo podávání probiotické směsi VSL #3, což stvrzuje i doporučení ECCO [56,68].

Transplantace jater a PSC-IBD

Prakticky jediným kurativním přístupem pro pacienty s PSC de facto zůstává transplantace jater. Těžký průběh PSC vyžadující transplantaci jater je většinou spojen s klidovým průběhem střevního zánětu. Naopak u pacientů se stabilizovaným onemocněním žlučovodů byla ve studii Marelliho et al detekována histologicky výrazně vyšší aktivita v porovnání s pacienty indikovanými k OTJ [69].

Po transplantaci bývá klinický průběh IBD spíše závažnější. Důvodem exacerbace kolitidy či jejího vzniku de novo (14–30 %) mohou být potransplantační změny imunitního systému [3,70] nebo, podle recentní studie [71], cytomegalovirová (CMV) infekce nastoupivší na imunosupresivní terapii. Pacienti, kteří před OTJ prodělali kolektomii, mají výrazně nižší sklon k rekurenci PSC ve štěpu [69]. Právě i na tom lze demonstrovat nesporný imunopatologický vztah mezi játry a střevem.

PSC-IBD a kolorektální neoplazie

Celková prevalence KRK u PSC je přibližně 4,1 %, zatímco u pacientů se současným IBD až 5,8 % [72]. Stejně tak u pacientů s IBD je PSC nezávislým rizikovým faktorem pro vznik KRK. Kolon postižené IBD totiž vykazuje 2–5násobné riziko maligního zvratu oproti běžné populaci, v případě PSC-IBD je riziko dokonce 5–9násobné [73]. Klíčový je i vztah k délce trvání onemocnění. Kumulativní riziko vzniku KRK u PSC-UC v horizontu 10, 20 a 25 let trvání nemoci je 9 %, 31 %, resp. 50 %. U izolované UC je riziko znatelně nižší – 2 %, 5 % a 10 % [74]. Na to, že je PSC rizikovým faktorem pro vývoj kolorektální neoplazie i u pacientů s CD, ne­existují zatím dostatečně obsáhlá data. Nedávná studie Bradena et al však naopak překvapivě deklaruje, že přítomnost PSC u pacientů s CD riziko maligního zvratu nezvyšuje. Za rizikový faktor se však dá téměř s jistotou považovat vyšší věk v době prvozáchytu PSC [75].

U pacientů s PSC je medián intervalu mezi diagnózou IBD a detekcí dysplazie či adenokarcinomu kolon přibližně 18 let, medián věku pacientů je asi 42 let. Zároveň se předpokládá, že samostatným rizikovým faktorem je OTJ, po které dle statistik stoupá výskyt kolorektálních neoplazií. Ty bývají u pacientů s PSC lokalizovány povětšinou v pravém kolon, a to až ve ¾ případů, zatímco zbytek připadá na kolon levostranné. U non-PSC-UC je tento poměr přibližně obrácený [3,13,76].

Se zajímavou hypotézou přišla nedávná, nicméně zatím ojedinělá studie z německého Heidelbergu. Ta připisuje zvýšenou pravděpodobnost vzniku kolorektální neoplazie pacientům s nálezem dominantní stenózy žlučovodů při PSC. Toto riziko by ještě umocňoval synchronní výskyt IBD. Kombinace dvou rizikových faktorů by také mohla být kruciální pro rozvoj cholangiocelulárního karcinomu a karcinomu žlučníku [72]. S takovou představou by se však dalo s úspěchem polemizovat už proto, že nemalá část dominantních stenóz vzniká již primárně na maligním podkladě. Hypotéza o významu nálezu dominantní stenózy u rizika kolorektální neoplazie bude v budoucnu nepochybně vyžadovat další podrobnou analýzu.

Míra adherence k současným doporučením v prevenci KRK u pacientů s PSC je různá a vykazuje značné inter­expertní rozdíly [77]. V prevenci KRK u pacientů s PSC se obvykle doporučují koloskopie s odběrem biopsií v intervalu jednoho roku [3,13,56]. Metodou volby dle doporučení ECCO je panchromoendoskopie (metoda vy­užívající tkáňová barviva, nejčastěji metylenovou modř a indigokarmín) s cílenými biopsiemi podezřelých lézí. Tato metoda je však pro účely rutinního vyšetření časově značně náročná a obvykle nebývá hrazena pojišťovnami. Jinou doporučovanou alternativou je koloskopie s etážovým odběrem biopsií („random biopsy“) ze čtyř kvadrantů po každých cca 10 cm a s cíleným bioptováním jakýchkoli strukturálních anomálií nápadných i v bílém světle. Spolehlivost této metody v detekci neoplazií je přibližně 90 %, její používání je však poněkud kontroverzní [56]. Několik nedávných studií prokázalo, že většinu intraepiteliálních neoplazií lze zobrazit high-resolution endoskopií s následnými cílenými odběry. Zpracování a vyhodnocování bezmála 50 vzorků při zmíněných etážových ­biopsiích je navíc velkou zátěží pro tým patologů. Nález dysplazie by měl potvrdit další odborník, než bude uzavřen jako definitivní diagnóza [55].

Již dříve publikovaná data poukazovala na více než 50% riziko progrese LGD do HGD či dokonce KRK v pětiletém horizontu. Názory jednotlivých oborníků nejsou však stran managementu LGD zcela konsenzuální, a vždy proto velmi záleží na rozhodnutí pacienta, s kterým by měly být důkladně probrány všechny v úvahu přicházející terapeutické modality. Už pacientům s unifokální plochou lézí s LGD by měla být nabídnuta (resp. doporučena) profylaktická kolektomie vzhledem k vysoké pravděpodobnosti progrese do stadia karcinomu. V horizontu pěti let je její riziko totiž prakticky srovnatelné s pacienty s mnohočetnými lézemi. Vyvýšené (polypoidní) léze charakteru adenomů s low-grade dysplazií je možné řešit „pouze“ endoskopickou polypektomií, pokud je polyp kompletně odstraněn (R0 resekce – při resekčních okrajích již nejsou žádné reziduální dysplastické změny). Nález HGD je však vždy indikací k časné profylaktické proktokolektomii, případná další neodhalená ložiska HGD či dokonce KRK nelze totiž v takovém případě nikdy s jistotou vyloučit [56,77].

Význam kyseliny ursodeoxycholové u pacientů s PSC

Často diskutovaným tématem je chemoprotektivní účinek kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) v prevenci kolorektálních neoplazií. Ten teoreticky spočívá ve zvýšení poměru primárních žlučových kyselin vůči sekundárním (hlavně kyseliny deoxycholové), což podporují mimo jiné i testy na animálních modelech [78]. Zatímco některé studie udávají protektivní efekt UDCA [79,80], jiné benefit v tomto směru neprokázaly [81]. Nejlepší výsledky prokázaly studie s dávkami UDCA mezi 8 a 15 mg/kg/den [79,80]. Co se týče postižení jater PSC, UDCA může zlepšit laboratorní parametry, ale nepředchází vzniku dominantních stenóz vyžadujících endoskopickou intervenci [82]. Právě přítomnost dominantní stenózy výrazně snižuje dobu přežívání, obzvláště pak se současným výskytem IBD [72].

Vysoké dávky UDCA (28–30 mg/kg//den) mohou vést k rozvratu jaterních funkcí, a jsou tedy v léčbě PSC kontraindikovány [83]. Recentní studie navíc prokázala, že vysoké dávky UDCA jsou spojeny také se zvýšeným rizikem vzniku kolorektálního karcinomu, typicky po dvou letech „léčby“ [43]. Zásadní roli v tom pravděpodobně hrají mikrobiota schopná metabolizovat UDCA na sekundární žlučové kyseliny včetně kyseliny litocholové. Nedávná metanalýza z Mayo kliniky [50] předpokládá protektivní efekt v procesu vzniku a progrese pokročilých kolorektálních neoplazií (HGD a KRK), zatímco u LGD dostatečně povzbudivá čísla chybějí. I dle této metaanalýzy se jako optimálními jeví nízké dávky (8–15 mg/kg/den).

Lze konstatovat, že k chemoprotektivnímu účinku UDCA se přiklání většina aktuálních literárních pramenů. Žádná dosavadní data však nebyla vysloveně konkluzivní, a proto tato hypotéza zatím nebyla akceptována paušálně. To dokládá i fakt, že Evropská asociace pro studium jaterních chorob (EASL) u vybraných rizikových skupin užívání UDCA v prevenci KRK doporučuje [84], zatímco Americká asociace (AASLD) nikoli [85].

Závěr

PSC-IBD lze pro jeho mnohá specifika považovat za samostatný fenotyp IBD. Typicky se manifestuje jako pankolitida s dominantním postižením pravostranného kolon a relativně mírným průběhem. Pro udržení remise onemocnění většinou postačují aminosalicyláty. Podávání azathioprinu zde musí být pečlivě zvažováno vzhledem ke zvýšené míře hepatotoxicity. V klinické praxi je významný vysoký neoplastický potenciál onemocnění. Pacienti s PSC-IBD by měli každoročně absolvovat totální kolonoskopické vyšetření s odběrem biopsií. Již u pacientů s nepolypoidní lézí s LGD by měla být zvážena profylaktická kolektomie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 16. 12. 2013

Přijato: 17. 1. 2014

MUDr. Lukáš Bajer

Klinika hepatogastroenterologie, IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

lukasbajer1@gmail.com