Prítomnosť a blízka budúcnosť farmakologickej liečby obezity/diabezity

Overview

Obezita/diabezita je celosvetovo je považovaná za globálnu epidémiu/pandémiu s rozsiahlymi zdravotnými a socioekonomickými dôsledkami, preto si vyžaduje komplexný preventívny, diagnostický, terapeutický a najmä dlhodobo kontrolovaný postup zameraný na konkrétneho jedinca, ale súčasne si vyžaduje aj celospoločenský preventívny prístup. Veľmi malé percento pacientov s obezitou/diabezitou dostáva reálnu pomoc pri manažmente obezity a ešte dôležitejšom manažmente udržania už zredukovanej hmotnosti (diétne a režimové opatrenia, kognitívno-behaviorálna terapia, farmakoterapia antiobezitikami, bariatrická/metabolická chirugia, kombinácia bariatricko/ metabolickej chirurgie a farmakoterapie). Farmakoterapia antiobezitikami je dôležitou súčasťou komplexného manažmentu jedinca s obezitou. Ideálne antiobezitikum je také, ktoré účinne dosahuje redukciu hmotnosti, vedie k udržaniu zredukovanej hmotnosti, zabezpečuje dlhodobú bezpečnosť a redukciu chronických ochorení súvisiacich s obezitou. Dôležitou súčasťou manažmentu jedincov žijúcich s obezitou sa okrem v súčasnosti na Slovensku dostupných antiobezitík (orlistat, naltrexón SR/bupropión SR) stávajú agonisty receptorov GLP1 (glukagónu podobného peptidu-1) – momentálne liraglutid 3,0 mg. Liečba musí byť včasná, razantná a dlhodobá. Nová nádej na ešte lepšie zvládnutie obezity svitá s príchodom ďalších nových molekúl do klinickej praxe (semaglutid, perorálny semaglutid, ale aj kombinácia agonistov receptorov GLP1 s amylínom, prípadne kombinácia 2 inkretínov (twinkretíny).

Klíčová slova:

semaglutid – agonisty receptorov GLP1 – amylín – farmakoterapia obezity/diabezity – liraglutid 3,0 mg – naltrexon SR/bupropion SR – orlistat – tirzepatid – twinkretíny

Úvod

Obezita je chronické, progredujúce, relapsujúce metabolické ochorenie so svojou etiológiou, príznakmi a symptómami, vedie ku štrukturálnym a funkčným zmenám, ktoré kulminujú mnohopočetnými orgánovo špecifickými patologickými komplikáciami (metabolické, štrukturálne, zápalové, neoplastické, degeneratívne). Musíme ju chápať jednak ako chronické ochorenie, ale aj ako rizikový faktor rozvoja ďalších závažných s obezitou asociovaných ochorení, ako sú napr. diabetes mellitus 2. typu (DM2T), diabezita (90 % diabetikov 2. typu trpí nadhmotnosťou/ obezitou), aterogénna dyslipidémia (aDLP), artériová hypertenzia (AHT), syndróm spánkového apnoe (OSA – Obstructive Sleep Apnoea), metabolicky asociovaná tuková choroba pečene (MAFLD – Metabolic Associated Fatty Liver Disease) atď. Významne ovplyvňuje morbiditu a mortalitu na metabolické a kardiovaskulárne (KV), onkologické a neurodegeneratívne ochorenia, ako aj kvalitu a dĺžku života obézneho jedinca. Celosvetovo je považovaná za globálnu epidémiu až pandémiu s rozsiahlymi zdravotnými a socioekonomickými dôsledkami.

„Globezita“ (obezita/diabezita) si preto vyžaduje komplexný preventívny, diagnostický, terapeutický a najmä dlhodobo kontrolovaný liečebný postup zameraný na konkrétneho jedinca, ale súčasne si vyžaduje aj celospoločenský preventívny prístup [1].

Nárast obezity/diabezity vo svete a na Slovensku

V roku 2016 sme zaznamenali vo svete 650 miliónov dospelých osôb s obezitou. Počet obéznych jedincov sa celosvetovo do roku 2021 zvýšil až na 800 miliónov [2]. Vzťah medzi obezitou a rozvojom DM2T je dlhodobo známy. 90 % diabetikov 2. typu trpí nadhmotnosťou alebo obezitou a obezita (viscerálna obezita) je priamo úmerne združená s rizikom rozvoja DM2T. Paralelný výskyt obezity s DM2T a úzke patofyziologické prepojenie týchto dvoch závažných chronických ochorení viedol k vytvoreniu ich spoločného označenia „diabezita“ [3,4].

Na Slovensku sa prevalencia nadhmotnosti a obezity v dospelej populácii drží na 60 %, prevalencia obezity je 25 % [5]. Na DM2T sa v roku 2020 liečilo 320 688 osôb. Aj napriek medziročnému poklesu dispenzarizovaných pacientov s DM2T v roku 2020 (pokles počtu mohol súvisieť s opatreniami proti šíreniu infekcie COVID-19) je dlhodobý trend stúpajúci. Oproti roku 2009 miera prevalencie DM2T vzrástla o 5,1 % na 100 000 obyvateľov [6].

Manažment obezity/diabezity

Prvou líniou v komplexnej liečbe obezity je kombinácia nízkokalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a kognitívno-behaviorálnej terapie (KBT). Modifikácia životného štýlu býva zriedkavo dlhodobo (celoživotne) úspešná. Udržanie zredukovanej hmotnosti je náročné v dôsledku metabolickej adaptácie (fyziologický proces charakterizovaný zmenami v hladinách regulujúcich hormónov chuti do jedla a poklesom energetického výdaja).

U osôb, ktoré majú ťažkosti s dosahovaním a najmä udržaním poklesu hmotnosti pri modifikácii životného štýlu si úspešný manažment obezity vyžaduje pridanie účinnej farmakologickej intervencie s cieľom udržať negatívnu energetickú bilanciu. Ideálna je farmakoterapia antiobezitikom, ktoré účinne dosahuje redukciu hmotnosti, vedie k udržaniu zredukovanej hmotnosti, zabezpečuje dlhodobú bezpečnosť a redukciu chronických ochorení súvisiacich s obezitou.

Farmakoterapia antiobezitikami je indikovaná u pacientov s BMI ≥ 27 a < 30 kg/m² s komorbiditami (DM2T, AHT, aDLP, OSA), alebo u pacientov, u ktorých napriek dodržiavaniu diétnych a režimových opatrení počas 6-mesačného obdobia zlyhal nefarmakologický manažment (nedosiahli pokles hmotnosti o 5–10 %).

Farmakoterapia antiobezitikami je určená pre pacientov s BMI ≥ 30 kg/m² aj bez prítomnosti komorbidít. Vzhľadom na nárast obezity nie je prekvapivé, že sa stáva dôležitou súčasťou dlhodobého personalizovaného manažmentu pacientov s obezitou. Obezita je chronické ochorenie a nemôže sa líšiť od liečby iných chronických ochorení ako napríklad DM2T alebo artériovej hypertenzie, pri ktorých liečba funguje, len keď ju pacienti užívajú dlhodobo.

Ďalším krokom v algoritme liečby obezity je bariatrická/ metabolická chirurgia, prípadne kombinácia bariatricko/ metabolickej chirurgie s farmakoterapiou antiobezitikami pri pokračujúcej zmene životného štýlu.

V USA je v súčasnosti na dlhodobú chronickú liečbu obezity schválených FDA (Food and Drug Administration) 5 liekov: orlistat (1997), fentermín/topiramát ER (2012), naltrexón SR/bupropión SR (2014), liraglutid 3,0 mg (2014) a semaglutid 2,4 mg (2021). Začiatkom júna 2022 bol v USA schválený duálny agonista GLP1/GIP (glukagónu podobný peptid 1/gastrický inhibičný polypeptid) receptora tirzepatid na liečbu diabetikov 2. typu. Je iba otázkou krátkeho času, kedy bude schválený aj na liečbu ďalšieho chronického preventabilného ochorenia – obezity, pretože údaje z klinických štúdií sú veľmi sľubné.

V Európskej únii (EÚ) máme momentálne schválené na chronickú liečbu obezity tri lieky: orlistat (1997), kombináciu naltrexón SR/bupropión SR (2015) a liraglutid 3,0 mg (2015). Liraglutid 3,0 mg (GLP1-RA – agonista receptorov pre glukagónu podobný peptid 1) dostupný v okolitých európskych krajinách pribudol od polovice mája 2022 na chronický manažment obezity aj na Slovensku. V novembri 2021 získal semaglutid 2,4 mg pozitívne stanovisko Európskej liekovej agentúry (EMA). Je predpoklad,že v EÚ ho budeme mať v klinickej praxi k dispozícii v roku 2024.

Všetky uvedené antiobezitiká mali a majú v rámci svojho rozsiahleho klinického programu realizované štúdie u obéznych diabetikov aj nediabetikov [1,5].

Agonisty receptorov GLP1

Natívny GLP1

Natívny GLP1 je polypeptid zložený z 31 aminokyselín, (inkretínový) hormón s početnými priaznivými účinkami na metabolizmus glukózy a reguláciu apetítu. GLP1 má krátky plazmatický polčas (približne 1,5–2 minúty) v dôsledku rýchlej degradácie enzýmom dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4).

Účinok GLP1 spočíva v ochrane masy B-buniek pankreasu (prevaha regenerácie nad apoptózou), vo zvýšenej odpovedi B-buniek na stimuláciu glukózou, zvýšenej sekrécii inzulínu z B-buniek po priamej stimulácii GLP1-RA, v potlačení sekrécie glukagónu, v inhibícii vyprázdňovania žalúdka, ako aj redukcii apetítu. GLP1 je fyziologický regulátor chuti do jedla a príjmu potravy, účinkuje v oblastiach mozgu, ktoré sa podieľajú na regulácii chuti do jedla. GLP1 okrem efektívneho zníženia glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) znižuje hmotnosť (zníženie množstva viscerálneho tuku), zlepšuje lipidový profil (zníženie hladiny triacyglycerolov – TAG), zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu (HDL-C), znižuje krvný tlak.

Z hľadiska pacienta s obezitou je dôležitý fakt, že GLP1 je fyziologický aktivátor GLP1 receptorových agonistov (GLP-RA), ktoré sú exprimované v širokej škále tkanív vrátane pankreasu, pľúc, srdca, obličiek, žalúdka, čriev a mozgu. Vedie k zosilneniu kľúčových signálov pocitu sýtosti a oslabeniu signálov pocitu hladu. Mnohé z účinkov GLP1 sú sprostredkované aspoň čiastočne aktiváciou centrálnych GLP1-RA, avšak zdroj (zdroje) endogénneho GLP1, ktorý aktivuje tieto receptory, zostáva nejasný. Tento problém komplikuje skutočnosť, že GLP1 je produkovaný periférne v entero-endokrínnych L-bunkách ilea a hrubého čreva, z ktorých sa uvoľňuje do obehu. V centrálnom nervovom systéme (CNS) sú najvyššie hladiny v hypotalame, hlavnom projekčnom cieli neurónov preproglukagónu (PPG). PPG neuróny v nucleus tractus solitarius (NTS) v oblasti dolného mozgového kmeňa sú hlavným zdrojom endogénneho centrálneho GLP1. PPG-neuróny sú v najlepšej pozícii na plnenie tejto úlohy, pretože inervujú všetky oblasti identifikované ako oblasti sprostredkujúce účinky GLP1 v CNS a sú citlivé na signály z periférie vrátane distenzie žalúdka, leptínu a cholecystokinínu (CCK). Po väzbe GLP1 na GLP1-RA v hypotalamických oblastiach pôsobením na neuróny v nucleus arcuatus dochádza indukcii pocitu sýtosti (produkcia anorexigénnych a orexigénnych neuropeptidov). Anorexigénne účinky má aj oxytocín uvoľňovaný z nucleus paraventricularis, aktivácia GLP1-RA v mezolimbickej oblasti, vo ventrálnej tegmentálnej oblasti a v nucleus accumbens (centrum odmeňovania). Prostredníctvom aktivácie GLP1-RA dochádza aj ku zvýšeniu výdaja energie, ako aj k stimulácii adaptívnej termogenézy v hnedom tukovom tkanive a hnednutiu bieleho tukového tkaniva [7].

Liraglutid 3,0 mg v manažmente obezity

Liraglutid je analóg GLP1 s 97 % homológiou s natívnym ľudským GLP1. Modifikácie zahŕňajúce pripojenie bočného reťazca mastných kyselín C16, prepojeného cez glutamoylový spacer v pozícii 26 a nahradenie lyzínu arginínom v pozícii 34, umožňujú liraglutidu viazať sa na albumín, zvyšujú odolnosť voči jeho degradácii DPP4, znižujú obličkový klírens, čím predlžujú jeho polčas na 13 hodín, čo umožňuje dávkovanie 1-krát denne.

Liraglutid funguje na fyziologickom princípe telu vlastného inkretínového hormónu GLP1, znižuje telesnú hmotnosť u ľudí predovšetkým prostredníctvom úbytku tukového tkaniva spolu s relatívnym úbytkom telesného tuku, ktorý je vyšší ako úbytok podkožného tuku. Liraglutid reguluje chuť do jedla zvyšovaním pocitu sýtosti a nasýtenia a súčasným zmierňovaním pocitu hladu a chuti konzumovať ďalšiu potravu, čo v konečnom dôsledku vedie k zníženému príjmu potravy. Liraglutid nezvyšuje energetický výdaj v porovnaní s placebom.

V roku 2010 bol najprv schválený na liečbu pacientov s DM2T v dávke do 1,8 mg podávaný subkutánne denne, neskôr v roku 2014 FDA a v roku 2015 EMA v dávke 3,0 mg podávaný subkutánne denne na chronický manažment obezity.

Účinnosť a bezpečnosť liraglutidu 3,0 mg boli sledované v rozsiahlom klinickom programe SCALE (Satiety and Clinical Adiposity–Liraglutide Evidence). Do uvedeného klinického skúšania bolo zaradených približne 6 000 pacientov, výsledky všetkých štúdií boli postupne publikované v renomovaných časopisoch [8–15].

Najdôležitejšie výsledky máme zo štúdie SCALE Obesity and pre-diabetes a z jej 3-ročnej extenzie. V rámci klinického skúšania sa po 56-týždňoch liečby dosiahol 9,2 % priemerný pokles telesnej hmotnosti. Kategorický úbytok hmotnosti ≥ 5%, ≥ 10 % a ≥ 15 % dosiahlo 63,2 %, 33,1 % a 14,4 % pacientov. Pacienti si udržali pokles telesnej hmotnosti v priebehu 3 rokov liečby. Z ďalších kardiometabolických prínosov boli zistené priemerná redukcia obvodu pása o 8,2 cm a zníženie krvného tlaku. V priebehu 3 rokov došlo k redukcii rizika rozvoja DM2T o 80 % [8,9].

V celom klinickom skúšaní programu SCALE bola liečba liraglutidom 3,0 mg sprevádzaná inštrukciami zameranými na trvalú zmenu životného štýlu( (minimálne 150 minút telesnej aktivity za týždeň, dietetické usmernenia zamerané na kalorický deficit o 500 kcal/deň).

V ďalšom klinickom skúšaní SCALE IBT bola liečba liraglutidom 3,0 mg sprevádzaná intenzívnou behaviorálnou liečbou (IBT) pozostávajúcou z celkovo 23 sedení každé 2 týždne, 250 minút telesného cvičenia týždenne a nízko kalorickej diéty (1 200–1 800 kcal/deň). Táto náročná intervencia však nepriniesla väčší prínos pre pacientov liečených liraglutidom 3,0 mg a priemerný pokles telesnej hmotnosti u pacientov liečených liraglutidom 3,0 mg s IBT o 9,1 % bol porovnateľný s časovo menej náročným prístupom v SCALE Obesity and pre-diabetes. Tento menej náročný prístup sa zdá vhodnejší pre primárnu starostlivosť [10].

V SCALE Maintenance bola liečba liraglutidom 3,0 mg iniciovaná ako udržiavacia liečba po predchádzajúcom aspoň 5 % poklese telesnej hmotnosti navodenom nízkokalorickou diétou. Liraglutid 3,0 mg preukázal nielen dlhodobé udržanie tohto poklesu telesnej hmotnosti u 81,4 % pacientov, ale aj ďalší pokles telesnej hmotnosti o 6,2 % [11].

V SCALE Sleep Apnoea u pacientov s obezitou a stredne závažným alebo závažným OSA dosiahol liraglutid 3,0 mg po 32 týždňoch zníženie indexu apnoe/hypopnoe (AHI) o 12,2 udalostí/h [12].

V ďalších klinických skúšaniach fázy IIIb SCALE Diabetes a SCALE Insulin preukázal liraglutid 3,0 mg účinnosť u pacientov s obezitou a súbežným DM2T, ako aj u pacientov s obezitou a súbežnou liečbou DM2T bazálnym inzulínom [13].

Veľmi dôležité sú aj sledovania z reálnej klinickej praxe, ktoré v prípade liraglutidu 3,0 mg potvrdili účinnosť z klinického programu SCALE. Pri liečbe minimálne 6 mesiacov dosiahlo úbytok hmotnosti ≥ 5 % až 64,1 % pacientov a > 10 % až 34,5 % pacientov. V reálnej praxi bola však perzistencia na liečbe nízka, liečba liraglutidom 3,0 mg presahovala dĺžku 6 mesiacov len u 53,7 % pacientov [14,15].

Bezpečnosť liraglutidu 3,0 mg

Pre liraglutid 3,0 mg boli nežiaduce účinky v programe SCALE veľmi podobné tým, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách s liraglutidom (maximálna dávka liraglutidu 1,8 mg) u pacientov s DM2T. Pacienti na 3,0 mg liraglutidu nemali vyšší počet nežiaducich gastrointestinálnych udalostí v porovnaní s pacientami užívajúcimi nižšie dávky liraglutidu. Najčastejšie sa vyskytovali gastrointestinálne ťažkosti – nauzea, vracanie, zápcha a hnačka. Väčšina epizód gastrointestinálnych ťažkostí mala mierny až stredne závažný prechodný charakter a väčšina z nich neviedla k ukončeniu liečby. Reakcie sa zvyčajne objavovali počas prvých týždňov liečby a pominuli v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov pokračujúcej liečby. V klinickej praxi sa na elimináciu gastrointestinálnych ťažkostí ujala pomalá a postupná eskalácia dávky v priebehu 5 týždňov. Začíname dávkou 0,6 mg počas prvého týždňa, následne po týždňoch zvyšujeme dávku na 1,2 mg, 1,8 mg a 2,4 mg, až kým nedosiahneme dávku 3,0 mg. Pokiaľ pacient netoleruje zvýšenie dávky, eskaláciu môžeme odložiť o 7 dní [1,16].

O bezpečnosti liečby liraglutidom 3,0 mg svedčí aj jeho schválenie FDA a EMA na chronickú liečbu obezity u dospievajúcich pacientov vo veku od 12 rokov na základe výsledkov štúdie SCALE-TEENS [17].

Kardiovaskulárny prínos liraglutidu

Kardiovaskulárny prínos liraglutidu bol hodnotený v štúdii LEADER (The Liraglutid Effects and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results). Zahŕňala 9 340 pacientov s nedostatočne kompenzovaným DM2T. Veľká väčšina z nich mala už potvrdené kardiovaskulárne ochorenie (KVO). Pacienti boli randomizovaní na liečbu liraglutidom v dennej dávke do 1,8 mg (4 668) alebo placebom (4 672), obidva ako doplnok k štandardnej liečbe. Liraglutid signifikantne znížil výskyt významných nežiaducich KV-príhod (primárny cieľ príhody, MACE) vs placebo so znížením rizika o 13 % (HR 0,87; p = 0,005). Predpokladaným mechanizmom KV-benefitov je zmena progresie aterosklerotického vaskulárneho ochorenia.

Výsledky štúdie LEADER pre liraglutid sú plne aplikovateľné aj pre populáciu pacientov s indikáciou kontroly telesnej hmotnosti vzhľadom na prekrývanie vstupných charakteristík oboch populácií a podobný bezpečnostný profil v oboch programoch liraglutidu u pacientov s DM2T a pacientov s obezitou [18].

Semaglutid v manažmente diabezity/obezity

Ďalším z GLP1-RA je semaglutid. Má 94 % štrukturálnu homológiu s ľudským GLP1 a vyznačuje sa 3 kritickými modifikáciami: substitúcia aminokyseliny v polohe 8 (chráni semaglutid pred degradáciou DPP4); acylácia lyzínu peptidovej kostry a C18 mastná di-kyselina v polohe 26 poskytuje silnú, špecifickú väzbu na albumín a ďalšia substitúcia aminokyselín v polohe 34 zabraňuje väzbe C18 mastných di-kyselín na nesprávnom mieste. Tieto modifikácie viedli k 3-násobnému zvýšeniu afinity semaglutidu v porovnaní s liraglutidom a predĺžili jeho biologický polčas na 165 hodín (približne jeden týždeň), čo dovoľuje jeho injekčnú aplikáciu raz do týždňa. V porovnaní s prvou generáciou GLP1-RA, ktoré sa podávajú raz/dvakrát denne dochádza, k výraznému zlepšeniu kompliancie a kvality života pacienta. Semaglutid zlepšuje metabolizmus glukózy (v závislosti od dávky dochádza k redukcii glykovaného hemoglobínu – HbA_1c), lipidový profil, znižuje krvný tlak, má protizápalové a antiaterosklerotické účinky (na modeloch myší) a je spojený s KV-prínosom u DM2T. Čo sa týka vplyvu na hmotnosť, semaglutid priamo aktivuje oblasti hypotalamu a mozgového kmeňa, o ktorých je známe, že sú zapojené do regulácie chuti do jedla a odmeňovania. Mechanizmus účinku semaglutidu pri redukcii hmotnosti je charakterizovaný znížením apetítu nalačno aj postprandiálne, znížením pocitu hladu a zvýšením pocitu sýtosti, lepšou kontrolou stravovania, znížením príjmu energie a redukciou telesnej hmotnosti najmä vďaka úbytku tukovej hmoty [19].

FDA (2017) a EMA (2018) schválili semaglutid v maximálnej dávke 1,0 mg/týždenne podávaný subkutánne na liečbu diabetikov 2. typu (klinický program štúdií SUSTAIN), na základe štúdie SUSTAIN FORTE by sme čoskoro mali mať k dispozícii na liečbu diabetikov 2. typu aj subkutánne podávaný semaglutid v dávke 2,0 mg/ týždenne s.c. [20].

V roku 2021 FDA schválila 2,4 mg/týždenne na chronickú liečbu obezity a v novembri 2021 získal semaglutid 2,4 mg aj pozitívne stanovisko EMA.

So semaglutidom prebieha rozsiahly klinický program 3. fázy klinického skúšania STEP (The Semaglutide Treatment Effect in People with obesity): STEP 1–4, STEPTEEN (adolescenti) – fáza 3a, fáza 3b – STEP 5 a 8 [21].

STEP 4 bola prvou dokončenou klinickou štúdiou v rámci klinického skúšania STEP. Ide o randomizovanú, dvojito zaslepenú, multicentrickú, placebom kontrolovanú 68-týždňovú štúdiu, ktorá skúmala účinok subkutánne podávaného semaglutidu v dávke 2,4 mg raz týždenne na telesnú hmotnosť u 902 osôb s nadhmotnosťou/ obezitou s komorbiditami. Po 20-týždňovom úvodnom období na semaglutide 2,4 mg podávanom raz týždenne došlo u 803 osôb k poklesu priemernej telesnej hmotnosti zo 107,2 kg na 96,1 kg. Následne prebehla randomizácia na pokračovanie liečby buď subkutánne týždenne semaglutidom 2,4 mg alebo placebom po dobu 48 týždňov. V štúdii u všetkých randomizovaných osôb pokračovanie liečby subkutánnym semaglutidom v dávke 2,4 mg počas 48 týždňov (po úvodnom období) viedlo k ďalšiemu priemernému úbytku hmotnosti o 7,9 % oproti priemernej východiskovej telesnej hmotnosti pri randomizácii, zatiaľ čo u osôb užívajúcich placebo došlo k nárastu hmotnosti o 6,9 %. Rozdiel v liečbe bol štatisticky významný. Jedinci, ktorí zostali na subkutánne podávanom semaglutide 2,4 mg počas 68 týždňov, dosiahli úbytok hmotnosti 18,2 %. V štúdii sa ukázalo, že subkutánny (s.c.) semaglutid v dávke 2,4 mg má bezpečný a dobre tolerovaný profil. Najbežnejšími nežiadúcimi udalosťami boli gastrointestinálne ťažkosti [22].

Výsledky z klinických štúdií STEP 2 a 3 taktiež potvrdzujú signifikantný pokles hmotnosti u obéznych diabetikov 2. typu liečených semaglutidom 2,4 mg s.c. raz týždenne (STEP 2) [23], ako aj u obéznych jedincov na kombinácii semaglutidu s intenzívnou behaviorálnou terapiou (STEP 3) [24].

Ostatnou v poradí bola ukončená štúdia STEP 1, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť semaglutidu 2,4 mg s.c. na telesnú hmotnosť počas 68 týždňov v porovnaní s placebom u 1 961 dospelých s nadhmotnosťou/obezitou s komorbiditami, a to v spojení s intervenciou životného štýlu. Jedinci na liečbe semaglutidom dosiahli štatisticky významný úbytok hmotnosti 14,9 % z priemernej základnej telesnej hmotnosti 105,3 kg v porovnaní s úbytkom hmotnosti 2,4 % v prípade placeba. Okrem toho 86,4 % pacientov na semaglutide 2,4 mg s.c. dosiahlo po 68 týždňoch úbytok hmotnosti ≥ 5 %, v porovnaní s 31,5 % pacientov na placebe [25].

Podľa požiadaviek FDA by sme mali mať v roku 2023 výsledky kardiovaskulárnej štúdie SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity). Do štúdie by malo byť randomizovaných 17 500 účastníkov a bude porovnávať podávanie semaglutidu vs placebo počas 31–59 mesiacov u nediabetikov s predchádzajúcim KVO [26].

Perorálny semaglutid v manažmente obezity/diabezity

FDA v septembri 2019 schválila pre diabetikov 2. typu perorálnu formu semaglutidu. Jeho účinnosť a bezpečnosť bola sledovaná v klinickom programe PIONEER 1–5 a 8, pričom demonštrovala podobnú účinnosť ako v súčasnosti dostupné GLP1-RA, pokiaľ ide o znižovanie glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) a úbytok hmotnosti [27,28]. V rámci virtuálneho EASD (the European Association for the Study of Diabetes) kongresu 2020 boli publikované výsledky post hoc analýzy štúdií PIONEER 1–5 a 8, ktoré demonštrovali, že viac ako 40 % pacientov užívajúcich 14 mg perorálneho semaglutidu dosiahlo zložený cieľ (HbA_1c ≥ 1,0 % a redukciu hmotnosti ≥ 5,0 %) v porovnaní s placebom [29].

Štúdia PIONEER 6 [30,31] s perorálnym semaglutidom naznačuje pozitívne účinky na KV-mortalitu, úplné potvrdenie však dostaneme po ukončení KV-štúdie SOUL (A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes).

Pre mutlifaktoriálny efekt semaglutidu sa táto molekula neskúma len v oblasti DM2T (diabezity) a obezity, ale aj v iných oblastiach, ako sú chronické zlyhanie obličiek (FLOW), nealkoholová steatohepatitída (Sema-NAH) a Alzheimerova choroba (EVOKE).

Budúcnosť personalizovaného manažmentu obezity

Pri pohľade na výsledky klinických skúšaní je zrejmé, že personalizovaná liečba pacientov s obezitou bude v klinickej praxi smerovať k zavedeniu jednak semaglutidu (či už v injekčnej alebo perorálnej forme).

Ďalšiu nádej v obezitológii vzbudzuje amylín – neuroendokrínny peptid pochádzajúci z B-buniek pankreasu, ovplyvňujúci pocit sýtosti. Modifikovaný amylín vo forme cagrilintidu má dlhší polčas. Zatiaľ máme k dispozícii výsledky 2. fázy klinického skúšania, v ktorej cagrilintid v dávke 4,5 mg viedol k vyššej redukcii hmotnosti ako liraglutid 3,0 mg. Keďže amylín účinkuje v inej časti mozgu ako GLP1, v prípade kombinácie s GLP1-RA očakávame vyšší pokles hmotnosti, čo sa aj potvrdilo v 1. fáze klinického skúšania kombinácie cagrilintidu a semaglutidu 2,4 mg (Cagrisema).

Ďalšou možnosťou je kombinácia 2 inkretínových hormónov – twinkretínov (GLP1 a GIP), ktorú nájdeme v tirzepatide. V máji 2022 bol tirzepatid schválený FDA na liečbu diabetikov 2. typu na základe výsledkov klinického programu SURPASS. V júni 2022 na kongrese Americkej diabetologickej spoločnosti boli prvý krát prezentované bezprecedentné výsledky 3. fázy klinického skúšania SURMOUNT-1. Začiatkom októbra 2022 FDA udelil tirzepatidu štatút rýchleho postupu (zrýchlené preskúmanie) v indikácii manažmentu nadhmotnosti/ obezity.

V štúdii SURMOUNT-1 (obézni nediabetici) liečba duálnym agonistom tirzepatidom podávaným s.c. raz týždenne viedla k zníženiu hmotnosti až o 23 %, viac ako 60 % pacientov dosiahlo cieľ úbytku hmotnosti o 20 %. Redukcia hmotnosti s tirzepatidom bola uniformná pri rôznom BMI, v rôznom veku a tak isto aj pri rôznom počte komorbidít súvisiacich s obezitou. Pokiaľ ide o výskyt nežiaducich udalostí, podľa dostupnej literatúry sa zdá, že neexistujú žiadne významné rozdiely medzi duálnymi a mono-agonistami [32]. Ukončenie štúdie SURMOUNT-2 (tirzepatid v liečbe diabetikov 2. typu) očakávame v apríli 2023. Prvé údaje naznačujú, že tirzepatid môže viesť k významnejšej redukcii KV-rizika ako momentálne najsilnejší GLP1-RA semaglutid (SURPASS-CVOT: 12 500 pacientov, head-to-head porovnanie s dulaglutidom 1,5 mg). Prebieha aj klinické skúšanie v oblasti nealkoholovej steatohepatitídy (Synergy-NASH).

Do úvahy prichádzajú aj kombinácie multifunkčných peptidov, okrem duálnych aj trojnásobné (možno aj štvornásobné) agonisty, ktoré reprezentujú viac ako jednu farmakologickú aktivitu. Možnosti kombinácie ďalších peptidov s GLP1 zahŕňajú glukagón (GCG), glukózodependentný inzulínotropný peptid (GIP), cholecystokinín B (CCKB) a peptid podobný glukagónu 2 (GLP2). Výskum je najďalej pri duálnych agonistoch GLP1/GIP a GLP1/GCG.

Záver

Celosvetovo je veľmi malá pravdepodobnosť, že by prevalencia obezity klesala, skôr naopak, veľmi rýchlo narastá počet pacientov s obezitou, ako aj vysokorizikových pacientov s 3. stupňom obezity (BMI ≥ 40 kg/m²). V súčasnej klinickej praxi je obezita nedostatočne liečená, nie je považovaná za chronickú chorobu, čím sa upiera pacientom právo na reálnu pomoc. Pritom obezita generuje množstvo ďalších závažných chronických ochorení: kardiometabolické, kardiovaskulárne (DM2T, AHT, MAFLD, aDLP, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, poruchy srdcového rytmu), nádorové a neurodegeneratívne (Alzheimerova a Parkinsonova choroba) a iné. Veľmi malé percento pacientov s obezitou dostáva reálnu pomoc pri manažmente obezity a ešte dôležitejšom manažmente udržania už zredukovanej hmotnosti (diétne a režimové opatrenia, kognitívno-behaviorálna terapia, farmakoterapia antidiabetikami nezvyšujúcimi hmotnosť, antiobezitikami, bariatrická/metabolická chirugia, prípadne kombinácia bariatrickej/metabolickej chirurgie s antiobezitikami).

Obezita/diabezita je komplexné, chronické ochorenie s náročnou a nákladnou liečbou komorbidít, čím dlhšie pacient trpí týmito ochoreniami, tým je ťažšie ho liečiť. Liečba musí byť včasná, razantná a dlhodobá. Farmakoterapia antiobezitikami je dôležitou súčasťou komplexného manažmentu obézneho jedinca/obézneho diabetika. Nová nádej na lepšie zvládnutie obezity svitá s príchodom nových molekúl do klinickej praxe.

doc. MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD., MPH 

lfabryova@metabolklinik.sk

Doručené do redakcie 6. 11. 2022

Prijaté po recenzii 14. 11. 2022