Štúdia BRIGHT („head-to-head“ porovnanie inzulínu glargin 300 U/ml a inzulínu degludek 100 U/ml): komentár k novším analýzam výsledkov

Overview

Inzulín glargin 300 U/ml (iGla300) je efektívny a bezpečný druhogeneračný bazálny analóg inzulínu. V „head-to-head“ štúdii BRIGHT, v porovnaní s inzulínom degludek 100 U/ml (iDeg100) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) predtým neliečených inzulínom, viedol k porovnateľnej úprave glykemickej kontroly (HbA_1c, glykémia nalačno, vnútrodenná variabilita, podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty HbA_1c bez výskytu hypoglykémie, celkový výskyt hypoglykémie, prírastok na hmotnosti), avšak s nižším výskytom hypoglykémií v titračnej fáze. Okrem toho sa ukázalo, že nižší výskyt hypoglykémií v titračnej fáze sa združuje aj s nižším výskytom hypoglykémií v následnej udržiavacej fáze. V subanalýzach viedol iGla300 k efektívnejšej úprave HbA_1c v rizikových skupinách, konkrétne u pacientov vo veku > 70 rokov a u pacientov s odhadovanou glomerulárnou filtráciou (eGF) < 60 ml/min/1,73 m² pri rovnakom výskyte hypoglykémií. Toto istenie má nepochybne praktický význam pre klinickú prax, nakoľko nižšie riziko hypoglyk­émie v titračnej fáze sa spája s väčšou dôverou pacienta k liečbe, lepšou adherenciou, čo môže pacientov povzbudzovať k efektívnejšej titrácii bazálneho inzulínu pre dosiahnutie cieľových hodnôt glykemickej kontroly. IGla300 sa ukazuje tiež ako efektívny a bezpečný inzulín u starších pacientov a u pacientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m² .

Klíčová slova:

inzulín glargin 300 U/ml – štúdia BRIGHT – inzulín degludek 100 U/ml – eGF < 60 ml/min/1,73 m²

Úvod

Bazálne analógy 2. generácie, ku ktorým v súčasnej dobe patrí inzulín degludek 100 U/ml a inzulín glargin 300 U/ml, vylepšujú viaceré vlastnosti bazálnych analógov 1. generácie, predovšetkým významne nižšou variabilitou a vyrovnanejším a dlhším trvaním účinku. Vďaka týmto vlastnostiam boli v randomizovaných kontrolovaných štúdiách (Randomized Controlled Trial – RCT) [1,3,5,6,9,10,19,20,25,27], štúdiách z reálnej klinickej praxe (Real World Evidence – RWE) [16,18,23,26], ale aj v klinickej praxi preukázané viaceré benefity, ako je nižší výskyt potvrdenej alebo ťažkej hypoglykémie počas 24 hodín a počas noci, nižší prírastok na hmotnosti či možnosť flexibilnejšieho podávania. Tieto vlastnosti prinášajú pre klinickú prax významné rozšírenie možností liečby inzulínom umožňujúce dôslednejšiu intenzifikáciu s dosiahnutím lepšej glykemickej kontroly s nižším rizikom hypoglykémie.

Štúdia BRIGHT

Štúdia BRIGHT [12,21] bola prvá „head-to-head“ multicentrická, otvorená, randomizovaná 1 : 1, aktívne kontrolovaná, paralelná, noninferioritná klinická štúdia navrhnutá s cieľom porovnať efektivitu a bezpečnosť druhogeneračných bazálnych analógov – inzulínu glargin 300 U/ml (iGla300) a inzulínu degludek 100 U/ml (iDeg100) u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) s neuspokojivou glykemickou kontrolou pri predošlej liečbe perorálnymi antidiabetikami (PAD) ± agonistom GLP1-receptorov (GLP1 AR). V štúdii bolo zaradených 929 pacientov, z ktorých 466 bolo randomizovaných pre liečbu iGla300 a 463 pre liečbu iDeg100. Liečbu dostávalo 99,5 % randomizovaných pacientov (462 v každej skupine – „intention to treat populácia“, v rámci ktorej boli hodnotené jednotlivé ciele) a 24. týždeň liečby ukončilo 94,2 % randomizovaných pacientov. Základné charakteristiky pacientov v oboch skupinách boli podobné. Oba inzulíny boli podávané 1-krát denne večer medzi 18. až 20. hod.

Primárnym cieľom bolo porovnanie zmeny hodnoty HbA_1c po 24 týždňoch podávania. Rozsah noninferiority bol 0,3% hodnoty HbA_1c. Sekundárnymi cieľmi boli: zmena hodnôt glyk­émie nalačno (Fasting Plasma Glucose – FPG), FPG v selfmonitoringu (Self-Monitoring Blood Glucose – SMBG), 8-bodový glykemický profil SMBG a variabilita v 8-bodovom profile SMBG. Bezpečnostné ciele zahŕňali incidenciu potvrdených hypoglyk­émií ≤ 3,9 a <  3,0 mmol/l a počet príhod na pacienta za rok počas celého 24 týždňov trvajúceho sledovania, počas 0.–12. týždňa (titračné obdobie) a počas 13.–24. týždňa (udržiavacie obdobie) a závažné nežiaduce účinky. Štartovacie denné dávky inzulínov sa riadili SPC. Pri iGla300 to bolo 0,2 U/kg, pri iDeg100 to bolo 10 U/kg. Titrácia sa realizovala 1-krát za týždeň na cieľovú hodnotu FPG v rámci SMBG 4,4–5,6 mmol/l, bez hypoglyk­émie. Titrácia sa uskutočnila tak, aby sa dosiahli cieľové hodnoty SMPG nalačno v priebehu 8 až 12 týždňov po randomizácii (titračné obdobie) [12,21].

Priemerný vek pacientov v štúdii bol 60,6 rokov (iGla300), resp. 60,5 (iDeg100) rokov a priemerné trvanie DM2T 10,5 rokov, resp. 10,7 rokov. Ženy boli zastúpené v 53,0 %, resp. 54,4 % Priemerná hodnota HbA_1c bola 8,7 %, resp.8,6 % (podľa štandardu DCCT), pričom 46,6 %, resp. 45,4 % pacientov bolo liečených troj- a viackombináciou antidiabetík a 38,4 %, resp. 40,4 % bolo liečených dvojkombináciou antidiabetík. Monoterapiou bolo liečených 15 %, resp. 14 % pacientov. Až 9,9 %, resp. 14 % pacientov bolo liečených GLP1 AR, 13,3 %, resp. 13,4 % inhibítormi SGLT2 kotransportu (SGLT2i) a 26%, resp. 33,9% inhibítormi DPP4 (DPP4i). Metformín užívalo 91,8 %, resp. 91,1 % a sulfonylureu 64,6 %, resp. 66,7 % pacientov [12,21].

Primárne výsledky štúdie BRIGHT

Štúdia ukázala, že pokiaľ sa s liečbou niektorým s bazálnych inzulínov 2. generácie (iDeg100 alebo iGlar300) začne u pacientov s DM2T predtým neliečených inzulínom, dosahuje sa pri oboch inzulínoch po 24. týždňoch liečby porovnateľný pokles HbA_1c a glykémie nalačno podľa selfmonitoringu, a obdobná vnútrodenná variabilita glykémií podľa 8-bodového selfmonitoringu glykémií (graf 1), pri rovnakom a všeobecne nízkom výskyte hypoglykémií (graf 2) s výskytom len jednej ťažkej hypoglykémie počas celej doby liečby [12,21].

Avšak, pri iGla300 v porovnaní s iDeg100 bola počas úvodnej titračnej fázy v trvaní 12 týždňov zaznamenaná významne nižšia incidencia hypoglykémií ≤ 3,9 mmol/l ako aj < 3,0 mmol/l v priebehu dňa (24 hodín). A nižší bol aj počet príhod hypoglykémie ≤ 3,9 mmol/l ako aj < 3,0 mmol/l na pacienta za rok v priebehu dňa (24 hodín) a tiež príhod hypoglykémie ≤ 3,9 mmol/l na pacienta za rok počas noci (00:00-06:00 hod). V udržiavacej fáze medzi 13.– 24. týždňom bol výskyt hypoglykémii porovnateľný.

Podiel pacientov ktorí dosiahli cieľové hodnoty HbA_1c < 7% bol porovnateľný (48,7 % pri iGla300 vs 44,6 % v skupine s iDeg100). Porovnateľný bol aj podiel pacientov, ktorí pri liečbe dosiahli cieľovú hodnotu HbA_1c < 7 % bez potvrdenej hypoglykémie ≤ 3,9 mmol/l (13,4 % pri iGlar300 vs 13,0 % pri iDeg100) alebo hypoglykémie < 3,0 mmol/l (42,0 % pri iGlar300 vs 37,9 % pri iDeg100).

Zmena telesnej hmotnosti bola pri oboch inzulínoch obdobná (2,0 ± 3,8 pri iGla300 vs 2,3 ± 3,6 pri iDeg100). Vyššie dávky iGla300 – štartovacie, ako aj na konci 24. týždňa (0,19 a 0,54 U/kg telesnej hmotnosti pri iGla300, resp. 0,12 a 0,43 U/kg telesnej hmotnosti pri iDeg100) sa očakávali na základe výsledkov predošlých štúdií v programe BEGIN a EDITION a vysvetľujú sa ako kompenzácia nižšej biologickej dostupnosti iGla300 vzhľadom k dlhšiemu pretrvávaniu mikroprecipitátov v podkoží a ich následnou lokálnou degradáciou tkanivovými proteázami [12,21]. Neboli hlásené žiadne špecifické nežiaduce udalosti. Výskyt nežiadúcich udalostí, závažných nežiaducich udalostí, či akýchkoľvek nežiaducich udalostí vyžadujúcich urgentnú liečbu bol porovnateľný [12,21].

Subanalýza štúdie BRIGHT: porovnanie dosiahnutia cieľov glykemickej kontroly s HbA_1c < 7 % bez prejavov hypoglykémie počas titračnej fázy

V jednej zo subanalýz štúdie BRIGHT [22] sa hodnotilo dosiahnutie cieľov glykemickej kontroly s HbA_1c < 7 % a glykémia nalačno v rámci SMBG < 7,2 mmol/l bez prejavov hypoglykémie v priebehu titračnej fázy. Ako hypo­glykémie boli definované symptomatické aj asymptomatické hypoglykémie s hodnotou ≤ 3,9 mmol/l alebo závažné stavy vyžadujúce pomoc inej osoby. Kým v 8. týždni bol podiel pacientov, ktorí dosiahli HbA_1c < 7 % bez hypoglykémie, v oboch ramenách podobný (10,6 % vs 10,4 %), v 12. týždni už bol numericky vyšší v ramene s iGla300 (16,9 % vs 13,6 %). Pokiaľ sa týka dosiahnutia FPG < 7,2 mmol/l bez hypoglykémie v rámci SMBG, počas prvých 5 týždňov bol podiel pacientov numericky vyšší pri iDeg100, medzi 6.–12. týždňom sa však situácia obrátila v prospech iGla300. Kritériá odporúčané ADA pre HbA_1c a FPG bez hypoglyk­émie tak počas titračného obdobia dosiahol väčší podiel pacientov liečených iGla300 [22].

Charakteristiky pacientov s hypoglykémiou v titračnom období

V rámci subanalýzy autorov Harris et al [8] boli podľa výskytu hypoglykémií v titračnom období (prvých 12 týždňov) hodnotené charakteristiky pacientov a klinické výstupy vrátane zmeny HbA_1c a incidencie hypoglyk­émií v udržiavacej fáze, t. j. v 13.–34. týždni. Hypo­glykémia bola definovaná ako symptomatická alebo asymptomatická príhoda s glykémiou ≤ 3,9 mmol/l alebo < 3,0 mmol/l alebo ako závažný stav vyžadujúci pomoc inej osoby. Hypoglykémiu počas titračného obdobia zaznamenalo 470 (50,9 %) pacientov zaradených v štúdii. Pacienti s hypoglykémiou boli numericky starší, mali nižšie BMI, horšie renálne funkcie, dlhšie trvanie DM2T a častejšie boli liečení sulfonylureou alebo meglitinidom. Zníženie hodnôt HbA_1c oproti vstupným hodnotám bolo v 12. týždni numericky väčšie u pacientov, u ktorých sa v titračnom období vyskytla hypoglyk­émia. V 24. týždni bol už pokles HbA_1c u pacientov bez hypoglykémie a s hypoglykémiou počas titračnej fázy porovnateľný. Podobné výsledky boli pozorované aj pri glykémii nalačno. U pacientov, u ktorých sa v titračnej fáze vyskytla potvrdená hypoglykémia, bola dokumentovaná vyššia incidencia potvrdených hypoglyk­émií (v akejkoľvek dobe dňa či noci) aj v priebehu udržiavacej fázy (graf 3). Tieto výsledky poukazujú, že nižšie riziko hypoglykémie v titračnej fáze sa združuje s nižším rizikom hypoglykémie aj v následnom období [8].

Komentár

Hypoglykémia v klinickej praxi predstavuje najčastejšiu prekážku adekvátnej titrácie inzulínu. Všetky uvedené zistenie majú preto zásadný praktický význam v klinickej praxi, nakoľko nižšie riziko hypoglykémie v titračnej fáze sa môže spájať s lepšou adherenciou pacienta k liečbe a viesť k aktívnejšej titrácii dávok inzulínu. Naopak, objavenie sa hypoglykémie môže u pacienta vzbudiť nedôveru v liečbu a odmetanie adekvátnej titrácie. S takýmto problémom sa v klinickej praxi stretávame pomerne často a je dôvodom nedostatočnej glykemickej kontroly v dôsledku obavy z hypoglykémie.

V štúdii BRIGHT iGla300 poskytoval lepšiu glykemickú kontrolu u pacientov vo veku nad 70 rokov

Ďalšia subanalýza štúdie BRIGHT ELDERLY [11] sa zaoberala porovnaním výsledkov liečby medzi skupinou liečenou iGla300 a iDeg100 podľa veku pacientov, a to jednak v plánovanej analýze u pacientov vo veku < 65 rokov a ≥ 65 rokov, a jednak v post hoc analýze u pacientov vo veku < 70 rokov a ≥ 70 rokov. V rámci celého súboru (n = 929) pacientov, 333 osôb bolo vo veku ≥ 65 rokov 161 osôb vo veku ≥ 70 rokov.

V plánovanej analýze pri porovnaní účinku inzulínu iGla300 vs iDeg100 u pacientov vo veku < 65 rokov a ≥ 65 rokov neboli medzi inzulínmi zistené rozdiely v úprave HbA_1c ani vo výskyte hypoglykémií. V post hoc analýze u pacientov vo veku < 70 rokov a ≥ 70 rokov bol v skupine ≥ 70 ročných zistený významne väčší pokles HbA_1c o 0,34 % (podľa štandardu DCCT) u pacientov liečených iGla300 (graf 4). U pacientov vo veku < 70 rokov rozdiel v poklese HbA_1c medzi inzulínmi nebol zistený. Rozdiel medzi liečenými skupinami nebol zistený ani v incidencii ani v počte potvrdených hypoglykémií ≤ 3,9 mmol/l v rámci oboch vekových podskupín, a to tak v priebehu celej štúdie, ako aj v úvodných 12 týždňoch sledovania. Dávka inzulínu bola vo všetkých vekových skupinách pri iGla300 vyššia než pri iDeg100, u pacientov vo veku > 70 rokov bol však tento rozdiel výrazne nižší [11].

Komentár

Starnutie a staroba sa okrem iných sprievodných javov združujú aj s kumuláciou chronických ochorení, ich komplikácií, zmenenou symptomatológiou a špecifickými požiadavkami na liečbu. Je známe, že pacient senior je zraniteľnejší, na čom sa podieľa aj vyššie riziko a častejší výskyt hypoglykémie. Pri liečbe inzulínom je preto obzvlášť potrebné preferovať prípravky s najnižším rizikom hypoglykémie ako sú v prípade bazálnych inzulínov druhogeneračné bazálne analógy iGla300 a iDeg100. Podľa výsledku subanalýzy BRIGHT ELDERLY sa iGla300 javí ako obzvlášť vhodná, efektívna a bezpečná terapeutická alternatíva aj pre starších pacientov.

V štúdii BRIGHT iGla300 poskytoval lepšiu glykemickú kontrolu u pacientov s glomerulárnou filtráciou < 60 ml/min/1,73 m²

Pokles renálnych funkcií – glomerulárnej filtrácie (eGF) a albuminúrie patrí medzí závažné morbiditno mortalitné rizikové faktory a u pacientov s DM2T je pomerne častý. Združuje sa nielen so zvýšenou renálnou, ale aj kardiovaskulárnou a celkovou morbiditou a mortalitou [7]. Pokles renálnych funkcií sa združuje najmä s trvaním diabetu, vekom pacienta, a nedostatočnou glyk­emic­kou kontrolou. Podľa údajov literatúry má hodnoty eGF < 60 ml/min/1,73 m² približne 10–36 % pacientov s DM2T [2,4,17]. Podľa cielených prieskumov štúdie NEFRITI, resp. CARERA u 5 859 randomizovane vybratých pacientov s DM2T v bežnej ambulantnej praxi na Slovensku má eGF < 60 ml/min/1,73 m² 12,5 % mužov a 17,3 % žien, resp. 14,1% pacientov s DM2T [14,15]. U pacientov, u ktorých je prítomné kardiovaskulárne ochorenie je však tento podiel až 27,4 % [13]. Táto hodnota obvykle limituje použitie viacerých PAD a združuje sa aj s vyšším výskytom hypoglykémií.

V subanalýze BRIGHT RENAL [7] bola bezpečnosť a účinnosť liečby inzulínom testovaná aj v subpopulácii s ohľadom na renálne funkcie. Pacienti boli podľa hodnoty eGF rozdelení do 3 podskupín, a to s eGF > 90 ml/min/1,73 m², 60–90 ml/min/1,73 m² a < 60ml/min/1,73 m². Zistením štúdie bolo, že pacienti s eGF < 60 ml/min/1,73 m² liečení iGla300 dosiahli v porovnaní s pacientmi liečenými iDeg100 po 24 týždňoch liečby signifikantne väčšiu redukciu HbA_1c (6,9 % vs 7,3 %), graf 5, hoci vstupné hodnoty tohto parametra boli v skupine iGla300 dokonca mierne vyššie (8,6 %) v porovnaní so skupinou liečenou inzulínom degludek (8,3 %). Podobný rozdiel bol zistený aj v priemernej hodnote glykémie z 8-bodového glykemického profilu [7]. Pacienti s eGF < 60 ml/min/1,73 m² boli starší a DM2T u nich trval dlhšie.

Komentár

Podľa výsledkov subanalýzy sa javí, že iGla300 by mohol byť výhodnou, efektívnou a bezpečnou voľbou aj u pacientov s poklesom renálnych funkcií, čo je u pacientov s DM2T relatívne častý nález. Keďže pokles eGF sa často združuje so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom, je tiež dôležité že molekula inzulínu glargin má dlho­dobo potvrdenú aj kardiovaskulárnu bezpečnosť [24]. iGla300 sa tak javí ako efektívny a bezpečný inzulín aj u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou.

Záver a zhodnotenie

Inzulín glargin 300 U/ml (iGla300) je efektívny a bezpečný druhogeneračný bazálny analóg inzulínu. V „head-to-head“ štúdii BRIGHT v porovnaní s inzulínom degludek 100 U/ml (iDeg100) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu predtým neliečených inzulínom viedol k porovnateľnej úprave glykemickej kontroly (HbA_1c, glykémia nalačno, vnútrodenná variabilita, podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty HbA_1c bez výskytu hypo­glykémie, celkový výskyt hypoglykémie, prírastok na hmotnosti) avšak s nižším výskytom hypoglykémií v titračnej fáze. Okrem toho sa ukázalo, že nižší výskyt hypo­glykémií v titračnej fáze sa združuje aj s nižším výskytom hypoglykémií v následnej udržiavacej fáze. V sub­analýzach viedol iGla300 k efektívnejšej úprave HbA_1c v rizikových skupinách, konkrétne u pacientov vo veku > 70 rokov a u pacientov s odhadovanou glomerulárnou filtráciou (eGF) < 60 ml/min/1,73 m² pri rovnakom výskyte hypoglykémií. Toto istenie má zásadný praktický význam pre klinickú prax, nakoľko nižšie riziko hypo­glykémie v titračnej fáze sa spája s väčšou dôverou pacienta k liečbe, lepšou adherenciou, čo môže pacientov povzbudzovať k efektívnejšej titrácii bazálneho inzulínu pre dosiahnutie cieľových hodnôt glykemickej kontroly. iGla300 sa ukazuje tiež ako efektívny a bezpečný inzulín u starších pacientov a u pacientov s eGF < 60 ml/min/1,73 m².

Doručené do redakcie 24. 2. 2020

Prijaté po recenzii 5. 3. 2020

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.

martinka@nedu.sk

www.nedu.sk