Klinické dáta pre použitie inzulínu glargín 300 U/ml u dospelej a pediatrickej populácie s diabetom 1. typu a ich metaanalýza

Download PDF English version

Authors: Peter Novodvorský ^1,2
Authors‘ workplace: metabolické centrum s. r. o., Trenčín ¹; Department of Oncology & Metabolism, Medical School, University of Sheffield, United Kingdom ²
Published in: Diab Obez 2020; 20(40): 78-83
Category: Reviews

Overview

Ľudia s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) sú odkázaní na pravidelnú aplikáciu inzulínu od zistenia diagnózy počas ich ďalšieho života. Dobrá metabolická kompenzácia vedie k zníženiu rizika dlhodobých diabetických komplikácií. Takáto snaha však naráža na proporčne sa zvyšujúce riziko hypoglykémie a závažnej hypoglykémie. Správny výber inzulínových preparátov, času a spôsobu ich podania je preto pri manažmente DM1T kľúčový. Autor v tejto práci rozoberá klinické štúdie skúmajúce použitie bazálneho inzulínového analógu 2. generácie glargín 300 U/ml u dospelej a pediatrickej populácie s DM1T ako aj ich následnú metaanalýzu. Tieto dáta potvrdzujú efektivitu a bezpečnosť glargínu 300 U/ml v tejto populácii ako aj znížené riziko vzniku závažných hypoglykémií, a to najmä v titračnej fáze v porovnaní s inzulínom glargín 100 U/ml.

Klíčová slova:

bazálny inzulín – diabetes mellitus 1. typu (DM1T) – glargín 300 U/ml – glargín 100 U/ml hypoglykémia – inzulín degludek – závažná hypoglykémia

Úvod

V rozvoji diabetes mellitus 1. typu (DM1T) hrá kľúčovú rolu autoimunitný proces vedúci k postupnej deštrukcii beta-buniek pankreasu. Následná inzulínová deficiencia vedie ku klinickým prejavom ochorenia: hyperglykémii a z nej vyplývajúcej polyúrii a polydipsii, strate telesnej hmotnosti a častokrát aj diabetickej ketoacidóze (DKA), ktorá vzniká práve v dôsledku absolútneho nedostatku inzulínu [1]. Rizikové faktory a najmä mechanizmy akými k tomuto procesu dochádza nám nie sú presne známe, tento proces nedokážeme významným spôsobom ovplyvniť alebo zastaviť a ochorenie dodnes nevieme liečiť. Napriek tomu dokážeme pravidelným podávaním inzulínu ľuďom s DM1T nielen zabrániť rozvratu vnútorného prostredia a smrti, ale vhodným časovaním a titráciou dávky inzulínu v súvislosti s intenzitou bazálneho metabolizmu, príjmom potravy a telesnou aktivitou (intenzifikovaná inzulínová terapia – IIT) vieme aj signifikantne znížiť výskyt mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií [2,3]. O rok to bude presne 100 rokov od okamihu, čo Frederick Banting, John Macleod, Charles Best a James Collip objavili inzulín, ktorý bol potom v roku 1922 prvýkrát podaný 14-ročnému Leonardovi Thompsonovi ako prvému človeku s DM1T [4]. Spôsoby, akými sa inzulín získava, pripravuje a podáva pacientovi sa za toto obdobie výrazne zmenili, ale ciele prečo sa inzulín podáva, zostávajú rovnaké. Snaha o čo najlepšiu metabolickú kompenzáciu ale naráža na klinický problém hypoglykémie, ktorá predstavuje jednu z najvýznamnejších bariér pre dosiahnutie dobrej metabolickej kompenzácie [5].

V 40. rokoch 20. storočia boli na trh uvedené intermediárne (Neutral Protamine Hagedorn – NPH) inzulíny, ktoré sa používajú dodnes. Ich nevýhodou je pomerne značná variabilita účinku a maximum účinku 4–8 hodín od podania, čo vedie pri častej nutnosti ich podávania 2-krát denne k pomerne významnému riziku denných, ale najmä nočných hypoglykémií [6]. Vývoj 1. generácie dlhoúčinkujúcich bazálnych inzulínových analógov, ktoré prišli na trh začiatkom nového tisícročia, viedol k dosiahnutiu dlhšej doby ich účinku, plochejšiemu časovému priebehu účinku a k zníženiu dennej (day-to-day) variability účinku, čo viedlo zníženiu rizika hypoglykémií v porovnaní s NPH-inzulínmi [7]. Ďalšie farmakokinetické a farmakodynamické modifikácie týchto molekúl viedli k vývoju 2. generácie bazálnych inzulínových analógov, ktoré sú reprezentované 2 preparátmi – inzulín degludek a inzulín glargín 300 U/ml. Tieto inzulíny sa v porovnaní s inzulínovými analógmi 1. generácie vyznačujú ešte dlhšou dobou účinku presahujúcou 24 hodín a časovým priebehom účinku bez detekovateľného maxima (tzv. peakless action profile). Dáta z klinických štúdií potvrdili ich efektivitu, bezpečnosť a noninferioritu alebo superioritu (v závislosti od konkrétnej štúdie) ohľadom výskytu hypoglykémií v porovnaní s bazálnym analógmi 1. generácie: klinické programy BEGIN (degludek vs glargín 100 U/ml) [8] a EDITION (glargín 300 U/ml vs glargín 100 U/ml) [9].

V nasledujúcom texte podávam prehľad klinických štúdií týkajúcich sa použitia inzulínových analógov 2. generácie u pacientov s DM1T v dospelej aj v pediatrickej populácii so zameraním sa na inzulín glargín 300 U/ml a ich metaanalýzu primárne zameranú na riziko výskytu závažnej hypoglykémie (ZH, t.j. hypoglykémia vyžadujúca pomoc inej osoby na jej zvládnutie [10]).

EDITION 4

Jednalo sa o medzinárodnú multicentrickú randomizovanú otvorenú (open label) klinickú štúdiu 4 paralelných skupín (glargín 300 U/ml podávaný ráno, alebo večer a glargín 100 U/ml podávaný ráno, alebo večer) na dospelej populácii 549 ľudí s DM1T na IIT s prandiálnym inzulínovým analógom [11]. Priemerný (standard deviation – SD) vek populácie bol 47 (± 14) rokov a priemerná (SD) dĺžka trvania DM1T 21 (± 13) rokov. Hlavným výsledkom bolo potvrdenie noninferiority glargínu 300 U/ml v porovnaní s glargínom 100 U/ml vzhľadom na zmenu HbA_1c za sledované obdobie 6 mesiacov: priemer (SD) 8,13 (0,77) % a 7,70 (0,99) po 6 mesiacoch pre glargín 300 U/ml a 8,12 (0,79) % a 7,68 (0,80) po 6 mesiacoch pre glargín 100 U/ml [11]. Výskyt hypoglykémie (potvrdenej ≤ 3,9 mmol/l alebo ZH, uvádzaný ako incidencia a výskyt prepočítaný na pacientoroky) sa celkovo v skupinách používajúcich oba typy inzulínov neodlišoval. V titračnej fáze (0–8 týždňov) bol ale výskyt nočnej hypoglykémie počítanej na pacientoroky (potvrdenej ≤ 3,9 mmol/l alebo ZH) signifikantne nižší pri glargíne 300 U/ml (rate ratio 0,69 [95% CI 0,53–0,91]). Dávky inzulínu boli na konci sledovaného obdobia vyššie u všetkých skupín, ale nárast hmotnosti bola nižší v skupine užívajúcej inzulín glargín 300 U/ml. Pri separátnom porovnávaní skupín, ktoré inzulíny aplikovali ráno a skupín, ktoré inzulíny aplikovali večer neboli zistené žiadne významné rozdiely v sledovaných parametroch [11].

EDITION JP

Jednalo sa o multicentrickú randomizovanú otvorenú klinickú štúdiu 2 paralelných skupín na japonskej dospelej populácii 243 ľudí s DM1T na IIT, ktorí boli randomizovaní pre podávanie inzulínov glargín 300 U/ml, alebo glargín 100 U/ml vo večerných hodinách [12]. Priemerný (SD) vek populácie bol 45 (± 15) rokov a priemerná (SD) dĺžka trvania DM1T 13 (± 9) rokov. Priemerná (SD) východisková hodnota HbA_1c bola pri glargíne 300 U/ml 8,06 (0,64) % a pri glargíne 100 U/ml 8,07 (0,74) %. EDITION JP taktiež potvrdila noninferioritu glargínu 300 U/ml voči glargínu 100 U/ml vzhľadom na zmenu hladín HbA_1c za sledované obdobie 6 mesiacov: hladiny HbA_1c klesli pri podávaní glargínu 300 U/ml v priemere o 0,30 % a pri podávaní glargínu 100 U/ml o 0,43 %, priemerný rozdiel počítaný metódou najmenších štvorcov (least square mean – LS) 0,13 % (95% CI -0,03–0,29) [12]. Druhým významným výsledkom bol zaznamenaný signifikantne nižší výskyt hypoglykémie kedykoľvek počas dňa (potvrdenej ≤ 3,9 mmol/l alebo ZH; rate ratio 0,80 [95% CI 0,65–0,98]) ako aj nočnej hypoglykémie (rate ratio 0,66 [95% CI 0,48–0,92]), a tieto rozdiely boli najviac markantné počas prvých 8 týždňov, tj. v titračnej fáze [12]. Dávky inzulínu boli na konci sledovaného obdobia vyššie pri podávaní oboch inzulínov, ale nárast hmotnosti bol nižší pri inzulíne glargín 300 U/ml [12].

EDITION JUNIOR

Jednalo sa o medzinárodnú multicentrickú randomizovanú otvorenú klinickú štúdiu 2 paralelných skupín 463 pediatrických pacientoch (vek 6–17 rokov) s DM1T na IIT, ktorí boli randomizovaní pre podávanie inzulínov glargín 300 U/ml, alebo glargín 100 U/ml v ranných alebo večerných hodinách [13]. Priemerný (SD) vek populácie bol 12,9 (± 2,9) rokov a priemerná (SD) dĺžka trvania DM1T 5,7 (± 3,3) rokov. Priemerná (SD) východisková hodnota HbA_1c bola pri podávaní glargínu 300 U/ml 8,65 (0,88) % a pri podávaní glargínu 100 U/ml 8,61 (0,87) %. Aj v pediatrickej populácii sa potvrdila noninferiorita glargínu 300 U/ml voči glargínu 100 U/ml vzhľadom na redukciu HbA_1c: hodnota HbA_1c klesla v priemere (standard error of the mean – SE) za sledované obdobie 6 mesiacov pri podávaní glargínu 300 U/ml ako aj pri glargíne 100 U/ml o identických 0,40 (0,06) %, čo dáva priemerný rozdiel medzi skupinami počítaný metódou najmenších štvorcov (least sqare mean, LS) 0,004 % (95% CI -0,17–0,18) [13]. Výskyt potvrdenej hypoglykémie (≤ 3,9 mmol/l) ani ZH sa v skupinách používajúcich oba typy inzulínov signifikantne neodlišoval, ale výskyt ZH bol v skupine na glargíne 300 U/ml numericky nižší. V skupine užívajúcej glargín 300 U/ml bolo menšie množstvo účastníkov s hyperglykemickou príhodou s ketonémiou (6,4 %, výskyt 0,3 udalosti/pacientorok) ako v skupine užívajúcej glargín 100 U/ml (11,8 %, 0,41 udalosti/pacientorok) [13].

METAANALÝZA

Keďže všetky 3 spomenuté štúdie EDITION 4, EDITION JP aj EDITION JUNIOR mali podobný dizajn, bolo možné následne uskutočniť ich metaanalýzu s primárnym cieľom porovnať riziko výskytu ZH u ľudí s DM1T používajúcich inzulín glargín 300 U/ml v porovnaní s tými, ktorí používali glargín 100 U/ml ako aj porovnať rad iných sledovaných endopointov [14]. Celkovo bolo do metaanalýzy zahrnutých 628 účastníkov randomizovaných pre podávanie glargínu 300 U/ml a 624 pre podávanie glargínu 100 U/ml. Základné charakteristiky týchto 2 skupín boli vo všetkých sledovaných ukazovateľoch podobné. Na začiatku sledovaného obdobia (baseline) bol najpoužívanejším inzulínom glargín 100 U/ml a priemerný (SD) HbA_1c bol u oboch skupín identický 8,3 (0,8) % [14]. Najvýznamnejším poznatkom tejto metaanalýzy bolo zistenie, že v skupine pacientov, ktorým bol podávaný glargín 300 U/ml bol signifikantne nižší počet pacientov, u ktorých sa za sledované obdobie vyskytla minimálne 1 epizóda závažnej hypoglykémie (ZH; kumulatívna incidencia 39 pacientov, 6,3 %) v porovnaní so skupinou ktorí používali inzulín glargín 100 U/ml (58 pacientov, 9,3 %), hazard ratio 0,65 (95% CI 0,44–0,98), stratified log-rank test p = 0,038 (graf 1.1). Pri analýze jednotlivých časových úsekov bol pomer šancí (odds ratio – OR) pre výskyt ZH medzi začiatkom štúdie a 8. týždňom jej trvania signifikantne nižší v prospech glargínu 300 U/ml: OR 0,50 (95% CI 0,27–0,95; p = 0,042), ale v časovom intervale od 9. týždňa do konca trvania štúdie už tento pomer signifikantný nebol: OR 0,86 (95% CI 0,51–1,45; p = 0,573), graf 1.2 [14].

Priemerná (SE) redukcia HbA_1c za sledované obdobie 6 mesiacov bola v skupine užívajúcej glargín 300 U/ml -0,38 (0,036) % a užívajúcej glargín 100 U/ml -0,44 (0,036) %, čo dáva priemerný rozdiel medzi týmito skupinami počítaný metódou najmenších štvorcov (least square mean – LS) 0,05 % (95% CI -0,044–0,150) a potvrdzuje noninferioritu inzulínu glargín 300 U/ml vs glargín 100 U/ml vzhľadom na redukciu HbA_1c [14], graf 2. Dávky inzulínu ako aj telesná hmotnosť boli na konci sledovaného obdobia vyššie v oboch skupinách, ale rozdiely neboli štatisticky významné. Nežiadúce účinky sa vyskytli u 395 (62,8 %) účastníkov na inzulíne glargín 300 U/ml a u 388 (62,2 %) účastníkov na inzulíne glargín 100 U/ml a liečbu z dôvodu nežiadúcich účinkov prerušilo 6 (1 %) pacientov na glargíne 300 U/ml a u 388 (0,8 %) účastníkov glargíne 100 U/ml [14].

Zhrnutie

Výsledky štúdií EDITION 4, EDITION JP a EDITION JUNIOR aj ich následná metaanalýza potvrdili noninferioritu glargínu 300 U/ml voči glargínu 100 U/ml pre redukciu hodnoty HbA_1c pri súčasnom signifikantnom znížení incidencie závažnej hypoglykémie (ZH), a to najmä v prvých 8. týždňoch, t.j. vo fáze intenzívnej titrácie dávok inzulínu. Tieto dáta tak predstavujú validný argument pri výbere optimálneho bazálneho inzulínového preparátu u dospelých ako aj pediatrických pacientov s DM1T.

V súčasnosti prebiehajú klinická štúdia InRange [15] ako aj zber real world evidence (RWE) dát, ktoré porovnávajú efektivitu a bezpečnosť glargínu 300 U/ml a degludeku u pacientov s DM1T za pomoci technológie CGM. Očakáva sa, že ich výsledky budú prezentované na tohtoročnom kongrese EASD, resp. v budúcom roku.

Vyhlásenie o konflikte záujmov autora

Participácia na klinických sledovaniach a firemnom grante: NovoNordisk United Kingdom, Sanofi/Covance. Nepeňažné plnenie v zmysle zákona: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly. Prednášajúci: Sanofi, NovoNordisk, Eli Lilly, Dôvera zdrav. poisťovňa a.s.. Konzultant/odborný poradca: Sanofi, Eli Lilly.

MUDr. Peter Novodvorský PhD., MRCP

p.novodvorsky@sheffield.ac.uk

www.sheffield.ac.uk

Doručené do redakcie | Received 13. 9. 2020

Prijaté po recenzii | Accepted 29. 9. 2020

Sources

Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR et al. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Elsevier Saunders 2011. ISBN 978–1437703245.
Nathan DM, Genuth S, Lachin J et al. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14): 977–986. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199309303291401>.
Nathan DM, Bayless M, Cleary P et al. Diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: advances and contributions. Diabetes 2013; 62(12): 3976–3986. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db13–1093>.
Banting FG, Best CH, Collip JB et al. Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus. Can Med Assoc J 1922; 12(3): 141–146.
Novodvorsky P, Heller SR. Hypoglycaemia in Diabetes. Medicine 2019; 47(1): P52-P58. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2018.10.005>.
Iqbal A, Novodvorsky P, Heller SR. Recent Updates on Type 1 Diabetes Mellitus Management for Clinicians. Diabetes Metab J 2018; 42(1): 3–18. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4093/dmj.2018.42.1.3>.
Heise T, Mathieu C. Impact of the mode of protraction of basal insulin therapies on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and resulting clinical outcomes. Diabetes Obes Metab 2017; 19(1): 3–12. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12782>.
Ratner RE, Gough SC, Mathieu C et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 2013; 15(2): 175–184. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12032>.
Ritzel R, Roussel R, Bolli GB et al. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015; 17(9): 859–867. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12485>.
International Hypoglycaemia Study Group. Glucose Concentrations of Less Than 3.0 mmol/L (54 mg/dL) should be Reported in Clinical Trials: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2017; 40(1): 155–157. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc16–2215>.
Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB et al. New Insulin Glargine 300 Units/mL versus Glargine 100 Units/mL in People with Type 1 Diabetes: A Randomized, Phase 3a, Open-Label Clinical Trial (EDITION 4). Diabetes Care 2015; 38(12): 2217–2225. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc15–0249>.
Matsuhisa M, Koyama M, Cheng X et al. New insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in Japanese adults with type 1 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycaemia in a randomized controlled trial (EDITION JP 1). Diabetes Obes Metab 2016; 18(4): 375–383. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12619>.
Danne T, Tamborlane WV, Malievsky OA et al. Efficacy and Safety of Insulin Glargine 300 Units/mL (Gla-300) Versus Insulin Glargine 100 Units/mL (Gla-100) in Children and Adolescents (6–17 years) with Type 1 Diabetes: Results of the EDITION JUNIOR Randomized Controlled Trial. Diabetes Care 2020; 43(7): 1512–1519. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc19–1926>.
Danne T, Matsuhisa M, Sussebach C et al. Lower Risk for Severe Hypoglycaemia with Insulin Glargine 300 U/mL vs Glargine 100 U/mL in Participants with Type 1 Diabetes: a Meta-Analysis of 6-Month Phase 3 Clinical Trials. Diabetes Obes Metab 2020. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.14109>.
Battelino T, Bosnyak Z, Danne T et al. InRange: Comparison of the Second-Generation Basal Insulin Analogues Glargine 300 U/mL and Degludec 100 U/mL in Persons with Type 1 Diabetes Using Continuous Glucose Monitoring-Study Design. Diabetes Ther 2020; 11(4):1017–1027. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s13300–020–00781–6>.