Karcinom děložního hrdla v ČR a možnosti jeho prevence

Karcinom děložního hrdla patří mezi významné malignity žen v České republice. Cílem organizovaného celonárodního skríningu je snížení incidence a mortality tohoto onemocnění. Objev kauzální souvislosti mezi lidským papillomavirem (HPV) a karcinomem děložního hrdla spolu s moderními vyšetřovacími metodami významně posunuly možnosti primární i sekundární prevence celosvětově. V článku jsou zmíněny základní statistické údaje skríningu v ČR (účast v programu, incidence, prevalence, mortalita, atd.), typy skríningových strategií, hodnocení gynekologické cytologie dle Bethesda systému, HPV vakcinace a další informace vztahující se k tomuto tématu.

Klíčová slova:

děložní hrdlo – karcinom – skríning – HPV – vakcinace – cytologie – Bethesda systém

Karcinom děložního hrdla je velmi závažnou malignitou u žen a společně s karcinomem prsu, kolorektálním a plicním karcinomem patří mezi nejčastější onkologická onemocnění v populaci českých žen. Dle posledních údajů Národního onkologického registru ČR bylo v roce 2015 nově diagnostikováno přibližně 800 nových případů a přibližně 380 žen na tuto diagnózu zemřelo (graf1) (1). Nejčastěji jsou invazivní léze na děložním hrdle diagnostikovány mezi 40. – 45. a 60. – 65. rokem života ženy. Prevalence karcinomu děložního hrdla v naší populaci mírně narůstá. V roce 2015 bylo v ČR kolem 18 000 žen, u kterých byl karcinom čípku aktuálně či v minulosti diagnostikován, a které jsou dále sledovány pro možnou recidivu onemocnění. Dle předpokládané predikce pro rok 2018 lze očekávat, že prevalence tohoto onemocnění dále poroste. Z pohledu onkogynekologů se nedaří zvýšit záchytnost karcinomu v časných stádiích a zejména starší ženy přichází již s pokročilým nálezem, kde terapeutické možnosti s výhledem na další kvalitní život ženy jsou omezené.

Karcinom děložního hrdla je však onemocnění, u kterého v naprosté většině případů známe vyvolavatele-vysoce rizikové kmeny lidského papilomaviru (human papillomavirus, HPV) a díky dobře přístupné anatomické lokalizaci můžeme změny na děložním hrdle průběžně sledovat. Vznik maligního nádoru je zde většinou dlouhodobým, stupňovitým procesem, s možností včasného záchytu léze ve stádiu prekancerózy. Z těchto důvodů je karcinom děložního hrdla vhodný pro populační skríningový program, který patří celosvětově mezi nejefektivnější skríningové programy. Cílem je snížit incidenci a následně i mortalitu tohoto onemocnění pomocí vyhledání a včasného řešení přednádorových stavů.

LIDSKÝ PAPILOMAVIRUS (HPV)

Lidský papilomavirus je nejčastější sexuálně přenosná infekce, jejímž rezervoárem je pouze člověk, a který napadá zejména kožní a slizniční keratinocyty. Dosud bylo popsáno více než 200 typů HPV, kde přibližně 40 z nich má vztah k anogenitální oblasti (2). Přenáší se těsným kontaktem sliznic/kůže, kdy vlastní pohlavní styk není nutnou podmínkou přenosu a ani používání kondomu během styku nechrání před infekcí absolutně. Promořenost v naší populaci se pohybuje kolem 80 %. Více se HPV vyskytuje v mladší věkové kategorii z důvodů aktivnějšího pohlavního života a vyššího počtu sexuálních kontaktů při hledání vhodného životního partnera. Riziko nákazy je však celoživotní. Infekce bohužel probíhá bezpříznakově, ale většina jedinců se dokáže vlastním imunitním systémem s HPV vypořádat, bez rozvoje závažného onemocnění. Většina infekcí tedy probíhá jen tranzientně a skutečně riziková je až tzv. perzistující/transformující HPV infekce, většinou trvající déle než 2 roky od nákazy. Maligní potenciál mají prakticky jen vysoce rizikové HPV typy, přibližně 70 % cervikálních karcinomů je vyvoláno HR HPV typy 16 a 18. Mezi rizikové faktory HPV onemocnění patří imunodeficientní stavy (např. HIV-pozitivní jedinci), pacienti po transplantacích, po onkologické léčbě, promiskuitní chování, životní styl i kouření. V rozvoji onemocnění se uplatňují zejména virové onkogeny E6 a E7, které v infikovaných buňkách inaktivují tumor-supresorové geny a jejich proteinové produkty p53(E6) a pRb(E7). Výsledkem jejich komplexního působení je potlačení procesu apoptózy, dysregulace buněčného cyklu s omezením buněčné diferenciace a hromadění mutací, které vyústí v maligní transformaci buněk (3).

PRIMÁRNÍ PREVENCE

Objev kauzální souvislosti mezi karcinomem děložního hrdla a lidským papilomavirem profesorem Haraldem zur Hausenem koncem 20. století umožnil vývoj preventivních vakcín proti HPV (4). Tyto vakcíny významně rozšiřují možnosti primární prevence (5). V současné době je v ČR k dispozici bivalentní, kvadrivalentní i nonavalentní HPV vakcína (6). Vakcinace je určena zejména „HPV naivní“ populaci dívek i chlapců a dle doporučení České gynekologické a porodnické společnosti ČLS JEP i ženám s diagnostikovanou prekancerózou děložního hrdla. Od roku 2012 je vakcinace pro kohortu 13/14letých dívek hrazena z veřejného zdravotního pojištění a od 1.1.2018 se toto hrazené očkování rozšířilo i na populaci stejně starých chlapců. Pro adolescenty jsou u všech vakcín schválena dvoudávková schémata, která umožňují zlevnit očkovací program. U starších 15 let se vakcíny podávají ve třídávkovém schématu. Nonavalentní vakcína rozšiřuje pokrytí primární prevence až na 90 % pro karcinom děložního hrdla, ale účinkuje i na ostatní malignity HPV etiologie v celé anogenitální oblasti u žen i u mužů (7,8).

SEKUNDÁRNÍ PREVENCE

Skríning karcinomu děložního hrdla patří do kategorie sekundární prevence, s cílem zachytit změny na děložním hrdle ve stadiu prekancerózy, s možností jejich včasného ošetření. Do roku 2007 v České republice probíhal pouze tzv. oportunní skríning, který však od roku 2008 přešel do organizovaného celonárodního skríningového programu, s ustanovením sítě akreditovaných cytologických laboratoří a Komise pro screening karcinomu děložního hrdla MZ ČR. Dle vyhlášky MZ ČR č. 70/2012 Sb. má právo na preventivní gynekologickou prohlídku každá žena od 15 let věku. Horní věková hranice není omezena. Aktivní zvaní v rámci národního programu je realizováno ve věkové kategorii 25 – 65 let.

V České republice je skríning prováděn tzv. PAP stěrem z děložního hrdla, a to v jednoročním intervalu. Cytologické stěry jsou hodnoceny v akreditovaných laboratořích dle Bethesda systému 2014. Výsledky skríningových vyšetření laboratoře povinně zasílají automatickým exportem do centrální databáze Institutu biostatistiky a analýz Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně (IBA LF MU) ke standardizovanému sběru dat. Z nich pak vychází pravidelný audit populačních dat. Skríningový proces má však své limity. Základem jeho úspěšnosti je dostatečná účast v programu. V roce 2015 byla účast v programu 56 % žen, a toto číslo se dlouhodobě výrazně nezvyšuje. Při srovnání s ostatními státy v Evropě je třeba si uvědomit, že jsme jednou z posledních zemí s jednoročním skríningovým intervalem a pokud vezmeme v úvahu dvouletý interval, pak je účast žen již na 77 %. Toto pokrytí cílové populace již rozhodně není nízké. V roce 2016 bylo u nás skríningově vyšetřeno přibližně 2 200 000 žen a přibližně 3 % z nich měly abnormální cytologický nález, nejčastěji v kategorii ASC-US a LSIL (graf 2). Pro zvýšení účasti žen ve skríningovém programu probíhá v České republice od roku 2014 projekt adresného zvaní formou dopisů. Další otázkou v současných diskuzích je kromě skríningového intervalu i volba skríningové strategie. Ve světě jsou schváleny tři skríningové možnosti, a to primární cytologie (PAP test), primární HPV test či kotest, tedy provedení obou metod zároveň. Problémem PAP testu je jeho nízká senzitivita, pohybující se kolem 50 – 70 %; důvodem je i subjektivní hodnocení buněčných změn. Primární HPV skríning je více senzitivní (nikoli však 100%), ale méně specifický než PAP test (9). Výhodou je však objektivní, přístrojové hodnocení s možností plné automatizace. Nejpřesnější výsledky záchytu patologie na děložním hrdle přináší kotest, který je ovšem také v krátkodobém horizontu finančně nejnákladnější variantou skríningu. V dlouhodobém zhodnocení s prodloužením skríningových intervalů u dvojitě negativních žen je však tato úprava naopak úsporná.

V každé skríningové strategii je různý počet žen s pozitivním výsledkem testu, které je třeba dále rozřadit pomocí dalších biomarkerů. V primárním cytologickém skríningu je to zejména HPV test. V České republice byl HPV test v roce 2015 vyjmut z indukované péče (výkon 95 201) a je hrazen zdravotními pojišťovnami 5x za život ženy, v minimálním odstupu 12 měsíců. V našich podmínkách je indikován u žen se suspektním cytologických nálezem (tzv. reflexní HPV test) a jako kontrola konizačního/ablačního výkonu na děložním hrdle v minimálním odstupu 6 měsíců po operaci. Ačkoliv studie ASCUS-LSIL Triage study (10) jasně označila HR HPV testing jako nejlepší a ekonomicky nejvýhodnější možnost rozřazení cytologických nálezů kategorie ASC-US („atypical squamous cells of undetermined significance “), přesto se dle našich zkušeností v České republice v této nejzákladnější indikaci HPV test dostatečně nevyužívá (ASC-US nad 30 let věku). Naopak je často indikován u velmi mladých žen, kde probíhá množství tranzientních HPV infekcí a z hlediska onkologického potenciálu má zde test jen omezenou výpovědní hodnotu.

Pro účely skríningu jsou v České republice schváleny dva HPV DNA testy (Hybrid Capture 2, Cobas 4800) a jeden HPV m-RNA test (Aptima Assay). Každý z testů detekuje přítomnost lidského papilomaviru jiným způsobem, přibližně se stejnou senzitivitou. HPV m-RNA test je oproti HPV DNA testům více specifický, neboť detekuje E6, E7 virovou m-RNA. Eliminuje tak pouhé přechodné HPV infekce a podává informaci již o vysoce rizikové „transformující“ infekci s možným onkologickým potenciálem.

Všechny HPV testy jsou při pozitivitě doplněny i selektivním genotypingem (HR HPV typy 16,18 či 16,18,45). Právě HPV genotyping může být dalším rozřazovacím testem v pozitivní skríningové skupině, zejména v primárním HPV skríningu.

Dalšími možnostmi triage testů jsou například imunocytochemie s duální protilátkou p16/ki67 či metylační testy tumor supresorových genů hostitelské nebo virové DNA (11). Tyto moderní biomarkery se zatím u nás indikují v omezených počtech, i vzhledem k vyšším cenám vyšetření.

CYTOLOGICKÉ STĚRY

První cytologický atlas vydal George Papanicolau v roce 1943. Je právem považován za zakladatele exfoliativní cytologie a jeho pozorování položilo základy možnostem skríningu karcinomu děložního hrdla. Jím popsané buněčné změny jsou stále platné, a ačkoliv je gynekologické cytologii přičítána nízká senzitivita, stále je toto vyšetření zlatým standardem, které může zachytit i léze děložního čípku či vyšších etáží ženského genitálu, které nejsou lidským papilomavirem vyvolány. Kromě toho se při cytologickém vyšetření můžeme vyjádřit i k jiným parametrům - např. mikrobiální flóře, hormonálnímu stavu apod. V současné době můžeme používat kromě klasického konvenčního PAP stěru i metody tekuté cytologie (liquid based cytology). Tyto metody se začaly rozvíjet v posledních 20 letech a některé z nich mají možnost i počítačového zpracování obrazu - tzv. „computer-assisted screening“ či „location guided screening“ (ThinPrep, SurePath). Výhodou tekuté cytologie je možnost provádět další vyšetření ze zbytkového materiálu v časovém odstupu po odběru, bez nutnosti další návštěvy gynekologa.

BETHESDA SYSTÉM 2014

Všechny akreditované cytologické laboratoře v ČR by nyní měly gynekologickou cytologii hodnotit dle poslední verze Bethesda systému 2014 (12). První workshop Bethesdy se uskutečnil v roce 1991, kde byly definovány základní principy této terminologie. Musí být výstižná a poskytovat relevantní informace, musí být jednotná a dobře reprodukovatelná mezi patology ve všech laboratořích světa, bez ohledu na místní zvyklosti. A v neposlední řadě musí odrážet současné poznatky o biologii neoplazií děložního hrdla. Druhý workshop se uskutečnil v roce 2001, kde zcela zásadní informací bylo, že gynekologická cytologie je pouze skríningovým testem, s výstupním komentovaným hodnocením nálezu. Výsledkem tohoto vyšetření tedy není stanovení diagnózy. Ta musí být až následně vztažena k anamnéze pacientky, klinickému nálezu a výsledku dalších testů, včetně biopsie. Bethesda systém již od počátku začal používat pro hodnocení skvamózních intraepiteliálních lézí (SIL) dvoustupňový systém: low-grade SIL (LSIL) a high-grade SIL (HSIL). Tato terminologie se nyní užívá pro všechny HPV asociované léze v celé anogenitální oblasti. Prosadila se i do diagnostiky bioptické. Ačkoliv máme k dispozici řadu cytologických atlasů, interobservační i interlaboratorní variabilita v hodnocení buněčných změn zůstává realitou (13).

Co vedlo k nové Bethesdě 2014? V posledních 10 letech došlo k významným změnám jak v oblasti prevence karcinomu děložního hrdla, tak v oblasti managementu řešení abnormálních nálezů. V primární prevenci se od roku 2006 uplatňují vakcinační programy proti HPV, v sekundární prevenci se rozšířily možnosti skríningových programů o kotesting či primární HPV test. V neposlední řadě došlo i ke změnám histopatologické terminologie při hodnocení HPV indukovaných lézí celé anogenitální oblasti (WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs 2014). V hodnocení prekanceróz děložního hrdla byla opuštěna terminologie CIN (cervikální intraepiteliální neoplázie) a je nahrazena již zmíněnými kategoriemi LSIL a HSIL (14,15). V posledních 20 letech se také více rozvíjely metody tekuté cytologie, čemu odpovídá rozsah fotodokumentace v Bethesda Atlasu, právě ze dvou nejužívanějších metod v USA (ThinPrep, SurePath).

Co je nového v Bethesda systému 2014?

Oproti poslední verzi Bethesda systému z roku 2001 došlo jen k minimálním terminologickým změnám. Základní kategorie k hodnocení jsou uvedeny v příloze (tabulka 1). Mezi zásadní změny patří posun věkové hranice při popisu normálních endometriálních buněk. Nyní se popisují až u žen nad 45 let věku. Zejména u postmenopauzálních žen tento nález může korelovat s hyperplazií či karcinomem endometria a je zde vhodná klinická korelace a vyšetření endometria. V kategorii mikroorganismů se kromě klasických položek nově objevily změny v souvislosti s cytomegalovirem. Dlouhou dobu byla diskutována otázka cytologických nálezů typu LSIL, kde některé buňky již byly suspektní z HSIL. V minulosti se i v literatuře pro tento fenomén objevovaly termíny typu „LSIL, nelze vyloučit HSIL“ nebo „LSIL-H“ (16). Tyto kategorie však byly novou Bethesdou definitivně zamítnuty, jejich užíváním by byl porušen dvoustupňový systém hodnocení SIL, který plně koreluje s kolposkopickou i histologickou klasifikací lézí na děložním hrdle. Pokud v terénu predominantní LSIL objevíme i jen ojedinělé buňky high-grade léze, cytologický závěr musí být HSIL. Pokud jsou to jen buňky suspektní z high-grade léze, opět v terénu LSIL, pak nově můžeme využít spojení dvou kategorií Bethesda systému, a to ASC-H, LSIL. Tato spojená kategorie by však nikdy neměla odrážet jen rozpaky odečítajícího patologa. V následném managementu je i pro tuto kategorii doporučeno histologické vyšetření a jen u velmi mladých žen je preferována expertní kolposkopie.

Třetí edice Bethesda atlasu nabízí kromě textů v jednotlivých kapitolách i více než 1000 fotografií základních či problematických cytologických nálezů, kde přibližně 40 % tvoří obrazová dokumentace z konvenční cytologie a 60 % z metod tekuté cytologie. Pro vlastní edukaci lze využít i internetové stránky Bethesda webového atlasu.

MEZIOBOROVÁ SPOLUPRÁCE

Stěr z děložního hrdla provádí dle standardizovaných postupů gynekolog ve své ambulanci. Každý gynekolog provádí i základní kolposkopii, její popis a případně další důležité klinické údaje by měly být součástí informace na průvodce k cytologickému či histologickému vyšetření. Část žen s abnormálním výsledkem skríningového testu je indikována k expertní kolposkopii. V roce 2008 byl vytvořen skupinou expertů z Onkogynekologické sekce ČGPS, Sekce pro kolposkopii a cervikální patologii ČGPS a Společnosti českých patologů konsensus pro řešení abnormálních nálezů ve skríningu cervikálních karcinomů (17). Základní verze je rozšířena i pro skupinu gravidních žen (18). Tyto postupy jsou závazné pro všechny lékaře, kteří se věnují patologickým změnám na děložním hrdle.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Iva Kinkorová Luňáčková

Bioptická laboratoř s.r.o.

Mikulášské náměstí 4, 326 00 Plzeň

tel.: + 420 737 220 448

email: lunackova@biopticka.cz