Zhodnocení věkově specifického PSA a PSA velocity na základě biopsií prostaty

Cíl:
Zhodnotit možnosti výpovědní hodnoty věkově specifického PSA (VSPSA) a PSA velocity (PSAV).

Metoda:
Retrospektivně jsme ze souboru pacientů vybrali ty s výsledkem histologie BHP nebo karcinomu a rozdělili do skupin podle počtu opakovaných biopsií. U každého pořadí biopsie jsme zvlášť hodnotili výsledky histologie ve vztahu k modelům věkově specifického PSA a PSA velocity.

1. Modely věkově specifického PSA (ng/ml):

MODEL A: 40–49 let: 2,5; 50–59 let: 3,5; 60–69 let: 4,5; 70–79 let: 6,

MODEL B: 40–49 let: 2,5; 50–59let: 3,5; 60+ let: 4

MODEL C: cut off 3,5

MODEL D: cut off 2,5

2. PSA velocita (ng/ml/rok): podobně hodnotíme i PSAV 0,75, PSAV 0,5 a PSAV 0,35 mezi první a poslední biopsií u 2krát a 3krát bioptovaných pacientů.

Výsledky:
1. Věkově specifické PSA

U 1. biopsie stoupá procento pravdivě pozitivních od A (36,6 %) k D (44,2 %). Falešně negativních klesá od A (8,5 %) k D (0,8 %). Pravdivě negativních klesá od A (14,4 %) k D (3,4 %). Falešně pozitivních stoupá od A (40,5 %) k D (51,6 %). Mezi B a C je výrazná podobnost (procentuální odchylka při pravdivě pozitivní 0,6 %, falešně negativní 7,3 %, pravdivě negativní 11,4 % a falešně pozitivní 1,6 %). Opakováním biopsií přibývá falešně pozitivních.

2. PSA velocita

PSAV 0,75 ng/ml/rok má u 2krát bioptovaných 16,7 % pravdivě pozitivních, u 3krát 29,6 %. Falešně negativní byla u 2krát bioptovaných v 16,7 % (u 3krát v 11,1 %). PSAV 0,35 má oproti PSAV 0,75 o 25 % více pravdivě pozitivních v obou skupinách. V případě falešně negativních má PSAV 0,35 u 2krát bioptovaných vyšší přesnost o 25 % a u 3krát bioptovaných o 66,7 %).

Specificita a senzitivita VSPSA i PSAV se po změně metody mění očekávaně.

Závěr:
Stran věkově specifického PSA nejsou mezi modely B a C výraznější rozdíly. Použitím modelu D se snižuje počet falešně negativních na úkor zvýšení počtu falešně pozitivních výsledků. Samotná PSA velocita má nižší počet pravdivě pozitivních výsledků, který se snížením prahu zvýší, ale přibývá falešně pozitivních.

Klíčová slova:
PSA, věkově specifické PSA, PSA velocita, bio-psie prostaty, karcinom prostaty.

ÚVOD

PSA je serinová proteáza produkovaná téměř výlučně epiteliálními buňkami prostaty. Její sérové hodnoty mohou být zvýšené při malignitách prostaty, při benigní prostatické hyperplazii, prostatitidě nebo i z jiných nemaligních příčin. Hladina PSA je lepší prediktor karcinomu než podezření při klinickém per rectum vyšetření nebo transrektální sonografii (1). Nejvíce karcinomů prostaty je přítomno v periferní zóně. Suspektní palpační nález spolu s hodnotou PSA nad 2 ng/ml má pozitivní prediktivní hodnotu od 5 do 30 % (2). Přitom u dosti mužů může být přítomen karcinom prostaty i při nízkých hodnotách PSA (3). Naproti tomu není jednoznačně doporučovaná hodnota PSA, při které indikovat biopsii prostaty. Cílem této práce bylo porovnat možnosti predikce několika typů doporučovaných indikačních hodnot PSA.

SOUBOR PACIENTŮ A METODA

U pacientů indikovaných k biopsii prostaty na našem pracovišti v letech 2007–2011 jsme retrospektivně zaznamenávali hodnotu PSA, datum provedení biopsie, výsledek histologie a v případě pozitivního nálezu také výsledek stagingu a pooperační definitivní histologii. Hodnota sérového PSA byla stanovena chemiluminiscenční imunoanalýzou na mikročásticích s kalibrací 1. mezinárodním standardem WHO. Charakteristika souboru pacientů je uvedena v tabulce 1.

Soubor všech pacientů (979) byl rozdělen do skupin podle počtu opakovaných biopsií: jedna biopsie (n = 591), druhá biopsie (n = 96) a třetí biopsie (n = 27). Do věkových skupin jsou pacienti zařazeni dle věku v době první biopsie. Zastoupení v jednotlivých kategoriích je uvedeno v tabulce 2. Data porovnáváme odděleně pro jednotlivé pořadí biopsií. Tím v jednotlivých skupinách výrazně klesá zastoupení histologií PIN a ASAP, ty tedy z dalšího vyhodnocování vyřazujeme. Byli tedy vybráni ti pacienti, kteří měli buď všechny biopsie negativní, nebo v případě nálezu karcinomu předchozí biopsie také čistě negativní. Po tomto rozdělení klesá i počet pacientů se čtyřmi a více biopsiemi, proto je také ze souboru vyřazujeme.

Vyhodnocování jednotlivých znaků provádíme v tabulkovém procesoru pomocí kontingenční tabulky. Podle toho, zda daná hodnota PSA korelovala s výsledkem histologie z punkční biopsie, či nikoliv, zařazujeme jednotlivé biopsie do čtyř skupin. Takto byl tedy v každé skupině stanoven počet pravdivě pozitivních/negativních a falešně pozitivních/negativních předpovědí jednotlivých modelů PSA k výsledku histologie z punkční biopsie prostaty. Tímto způsobem byly na jednotlivých biopsiích porovnány všechny čtyři modely věkově specifického PSA (5, 15, 24, 25) a modely PSA velocity. Pro podobnost výsledků Modelu B a Modelu C byly mezi sebou tyto dva modely porovnány, stejně tak i PSAV 0,75 a 0,35. K porovnání byla použita metoda procentuální interval shody – stanovení mediánu hodnot a stanovení procentuálního rozdílu od mediánu (22). U obou metod pomocí čtyřpolní tabulky stanovujeme jejich senzitivitu a specificitu.

1. Věkově specifické PSA – porovnávané modely VSPSA ukazuje tabulka 2.
2. PSA velocita – hodnotíme výsledek biopsie ve vztahu k rozdílům změny hodnoty PSA mezi první a poslední biopsií ve skupině 2krát a 3krát bioptovaných. Časové rozestupy mezi rebiopsiemi popisuje tabulka 3.
   Porovnáváme tyto modely PSA velocity: PSAV 0,75 ng/ml/rok, PSAV 0,5 ng/ml/rok a PSAV 0,35 ng/ml/rok.

VÝSLEDKY

1. Věkově specifické PSA

Od Modelu A k Modelu D roste počet pravdivě pozitivních a falešně pozitivních výsledků, klesají falešně negativní a pravdivě negativní výsledky. Mezi metodami B a C je výrazná podobnost (procentuální odchylka u pravdivě pozitivních 0,6 %, což odpovídá velmi vysoce významné shodě; procentuální odchylka falešně negativních 7,3 % a pravdivě negativních 11,4 % odpovídá významným shodám; v případě falešně pozitivních 1,6 % je shoda vysoce významná). Jelikož má v souboru VSPSA 3,5 19 % pacientů, dá se předpokládat, že se nejedná o krytí s většinou souboru. Detailní výčet je uveden v tabulce 4 a graficky znázorněna v grafu 1.

V šesti případech (0,61 %) byl také zjištěn karcinom prostaty při hodnotě PSA menší než 2,5 ng/ml.

Specificita a senzitivita VSPSA

Specificita Modelů VSPSA s opakujícími se bio-psiemi klesá – dle zvoleného modelu (2–5krát).

Senzitivita stoupá od modelu A k modelu D (78–98 %), při opakování biopsií má mírný stoupavý trend.

Kompletní výsledky uvádí tabulka 5 a grafy 2 a 3.

2. PSA velocita

Procenta pravdivě/falešně pozitivních/negativních výsledků ukazuje tabulka 6 a grafy 4 a 5.

PSAV 0,35 má oproti PSAV 0,75 o 25 % více pravdivě pozitivních jak u 2krát, tak u 3krát bioptovaných. V případě falešně negativních (ti,u kterých mohl být karcinom pominut) má při druhé biopsii přesnost vyšší o 25 % a při třetí biopsii přesnost vyšší o 66,7 %.

Toto zvýšení přesnosti s sebou přináší nárůst falešně pozitivních o 28 % (z 33,3 % na 42,7 %) při druhé biopsii a o 66,7 % (z 22,2 % na 37 %) při třetí biopsii.

Specificita a senzitivita PSAV

Snížením PSAV z 0,75 na 0,35 ng/ml/rok klesá specificita a roste senzitivita. Přesné hodnoty jsou uvedeny v tabulce 7.

Porovnáním grafického znázornění (viz graf 6) je patrná podobnost specificity PSA velocity 0,5 a 0,35 jak u druhé, tak u třetí biopsie. Stanovením procentuální odchylky je shoda významná, procentuální rozdíl je 8 % u druhé biopsie a 5 % u třetí biopsie.

DISKUSE

V České republice je karcinom prostaty nejčastější malignita diagnostikovaná u mužů (4). Vliv na vzrůstající incidenci tohoto karcinomu má používání PSA a od ní se odvíjejícího provádění biopsií prostaty. Během doby se postupně mění doporučená hodnota PSA, při které bývá u palpačně nesuspektních indikovaná biopsie prostaty. Z původní hodnoty 4 ng/ml přes věkově specifické modely až po nyní všeobecněji doporučovanou hodnotu 2,5 ng/ml. V EAU guidelines ale takovéto doporučení není jednoznačně uvedeno. Jednoznačněji jsou indikační hodnoty PSA uvedeny v NCCN guidelines. V jejich posledním vydání byla hodnota PSA k indikování biopsie prostaty zvýšena na 3 ng/ml (26).

V naší práci má model D oproti A výhodu ve správnějším předpověděním karcinomů (o 7,9 %) a nejmenším počtem opomenutých karcinomů. To ovšem za cenu 10,6 % zvýšení počtu pacientů, kteří biopsii prostaty podstoupili „zbytečně“. Model A nejlépe ze všech předpovídá benigní histologii, a to s výraznějším odstupem od všech ostatních modelů. Je to patrné z nejvyšší hodnoty pravdivě negativních a nejmenší hodnoty falešně pozitivních histologií.

Snižováním hodnoty PSA pro biopsii prostaty přibývá přediagnostikovaných pacientů a následně i nadbytečně léčených (tzv. problém overdiagnosis a overtreatment). Není jednoduché rozhodnout, o kolik více „zbytečně provedených“ biopsií prostaty je ještě přijatelných pro diagnostikování a léčbu karcinomů u poměrně menšího počtu pacientů. Naproti tomu jsou práce (27), které uvádí i vysoké procento (76,4 %) klinicky signifikantních karcinomů prostaty při PSA menší 4 ng/ml. Tento poznatek je možné potvrdit i v našem souboru. Kdy u šesti pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty při PSA menším 2,5 ng/ml byl po radikální prostatektomii potvrzen středně a vysoce rizikový karcinom v 83 %.

Výsledky PSA velocity byly v této práci hodnoceny bez ohledu na věk z důvodu nízkých počtů 2krát a 3krát bioptovaných pacientů. Stran PSA velocity bylo podle NCCN guidelines z roku 2012 doporučováno provedení biopsie prostaty při hodnotě nad 0,35 i v případě, že je PSA menší 2,5 ng/ml (5). Dle prospektivních studií PSA velocita v porovnání s PSA k diagnostice karcinomu prostaty výrazněji nepřispívá a její použití je doporučeno při sledování pacientů již léčených pro karcinom prostaty (6–10).

V rámci hodnocení PSA je možné za účelem dalšího upřesnění provést stanovení PSA denzity (PSAD), která je poměrem koncentrace celkového PSA a objemu prostaty. Provedení biopsie prostaty by bylo indikované při PSAD vyšší 0,15, jelikož v tomto případě bývá karcinom detekován v 60 % (23).

ZÁVĚR

Věkově specifické PSA je test s vysokou senzitivitou, ale specificitou lišící se podle použitého modelu. Mezi zde hodnocenými modely B a C nejsou výraznější rozdíly.

S rostoucím počtem opakování biopsií postupně klesá specificita prvních tří metod, až se dostává na podobnou hladinu 6 %. Senzitivita oproti tomu opakováním roste až na 100 %. Při opakování biopsií roste počet falešně pozitivních výsledků.

PSA velocita má sama o sobě nízkou výpovědní schopnost (pravdivě pozitivní výsledky v 16,7–37 %), snížením prahu na 0,35 ng/ml/rok se zvýší záchytnost karcinomu, vzroste ale i počet falešně pozitivních.

Specificita samotné PSA velocity je poměrně nízká (u PSAV 0,35 ng/ml/rok je 0,36 až 0,38), při snížení prahové hodnoty a s opakováním biopsií ale roste její senzitivita, a to až na 0,91.

Došlo: 3. 4. 2014.

Přijato: 7. 7. 2014.

Kontaktní adresa

MUDr. Jiří Janů

Urologické oddělení

Žďárská 610, 592 31 Nové Město na Moravě

e-mail: janu.jiri@centrum.cz

Střet zájmů: žádný.