Ťažká kombinovaná imunodeficiencia v súbore pacientov liečených v Národnom ústave detských chorôb

Overview

Ťažká kombinovaná imunodeficiencia (Severe combined immunodeficiency – SCID) je život ohrozujúce ochorenie, ktoré je charakterizované poruchou bunkovej a humorálnej imunity. Je jednou z najzávažnejších ochorení v skupine primárnych imunodeficiencií. V dôsledku závažnej infekcie môže viesť k úmrtiu už v skorom dojčenskom období.

Cieľ štúdie: Cieľom práce bolo analyzovanie jednotlivých charakteristík v skupine pacientov so SCID na Slovensku a vyhodnotenie výsledkov liečby transplantáciou krvotvorných buniek za účelom zmapovania celkového stavu diagnostiky, terapie a prognózy pacientov s diagnózou SCID.

Metódy: Retrospektívne bol hodnotený súbor pacientov s ťažkou kombinovanou imunodeficienciou. Za obdobie 15 rokov (2003–2017) bolo celkovo liečených v Národnom ústave detských chorôb (NÚDCH) 16 detí s diagnózou SCID. Z toho 11 podstúpilo alogénnu transplantáciu krvotvorných buniek (TKB) na Transplantačnej jednotke kostnej drene NÚDCH v Bratislave.

Výsledky: Pravdepodobnosť 2-ročného celkového prežívania bola v celom súbore pacientov SCID 68,8 %. V súbore 16 detí bol genetický defekt potvrdený u 13 pacientov s najčastejšou mutáciou v géne IL2RG. Medián veku stanovania diagnózy SCID bol 122 dní, s čím je asociovaný aj vyšší výskyt infekčných komplikácií. U 73 % pacientov bola potvrdená infekcia pred TKB. V súbore sme zaznamenali 4 úmrtia v dôsledku infekcie pred TKB. Analýza suchej kvapky krvi, získaná eluáciou skríningovej karty, potvrdila retrospektívne nízke hodnoty TREC u 100 % pacientov. Pravdepodobnosť 2-ročného celkového prežívania v skupine pacientov SCID po TKB bola 90,9 %.

Záver: Včasné stanovenie diagnózy SCID, pred objavením sa infekčných komplikácií, zvyšuje šance pripraviť pacienta bezpečne k transplantácii krvotvorných buniek. Diagnostika TREC v našom súbore potvrdila výbornú senzitivitu a špecificitu metodiky a jej implementácia do novorodeneckého skríningu podľa vzoru mnohých krajín vo svete by bola prínosom pre zlepšenie morbidity a mortality pacientov s diagnózou SCID. Do jej zavedenia je nevyhnutné zefektívnenie skorej diagnostiky na základe charakteristických klinických príznakov a následné centralizovanie pacientov do centier so skúsenosťami s liečbou SCID pacientov.

Klíčová slova:

ťažká kombinovaná imunodeficiencia – transplantácia krvotvorných buniek – TREC – skorá diagnostika – prežívanie

ÚVOD

Vrodené poruchy imunity predstavujú dynamicky sa rozvíjajúcu oblasť medicíny z pohľadu diagnostiky aj terapie. V ľudskom genóme je identifikovaných viac ako 22 000 génov, pričom doteraz bolo opísaných viac ako 400 génov podieľajúcich sa na vzniku PID [1]. Jednou z najzávažnejších foriem primárnej imunodeficiencie je ťažká kombinovaná imunodeficiencia (SCID). Syndróm ťažkej kombinovanej imunodeficiencie je heterogénna skupina ochorení charakterizovaná poruchou vývoja a funkcie imunitného systému. Bez ohľadu na charakter genetického defektu, u všetkých pacientov je prítomná porucha vývoja, maturácie alebo funkcie T lymfocytov. Populačný skríning potvrdil takmer dvojnásobne vyššiu incidenciu, ako sa pôvodne predpokladalo. Na základe štúdie, kde boli zhrnuté výsledky z 11 skríningových programov v Spojených štátoch, bola zistená incidencia 1:58 000. Do obdobia zavedenia skríningu bola predpokladaná incidiencia 1:100 000 [2].

Klasická forma SCID bez skorej intervencie končí fatálne v prvých rokoch života v dôsledku infekcií. Deti s týmito poruchami sa po narodení javia ako zdraví novorodenci. Priemerný vek stanovenia diagnózy u pacientov so SCID je 4. mesiac života.

Do typického klinického obrazu patrí chronická perzistujúca hnačka, neprospievanie, orálna kandidóza, dermatitída a komplikované respiračné recidivujúce infekcie (otitídy, pneumónie a i.). Etiologické agens infekčných komplikácií býva rôznorodé. Charakteristickou a závažnou komplikáciou je infekcia Pneumocystis jirovecii, jej potvrdenie je významným klinickým markerom. Najčastejšie sa vyskytujúcim typom SCID je X-viazaná forma, kde dochádza k mutácii v géne kódujúcom gamma reťazec receptora interleukínu 2 (IL2RG), ktorý tvorí asi 50–60 %. Všetky ostatné formy SCID majú autozómovo recesívnu dedičnosť. Medzi často identifikované genetické defekty patrí gén receptora alfa interleukínu 7 (IL7RA), Janus kinázy 3 (JAK3), Artemis (DCLRE1C), adenozín deaminázy (ADA), deficit rekombinázy aktivujúcej gény 1 (RAG1) a deficit rekombinázy aktivujúcej gény 2 (RAG2). V prospektívnej štúdií, kde bolo analyzovaných 100 pacientov so SCID liečených TKB, bol genetický defekt potvrdený v 87 % prípadov a identifikovalo sa 12 rôznych génov [3].

Novšiu skupinu SCID tvoria tzv. atypické formy. Hypomorfné mutácie vedú k parciálnej poruche T bunkového vývoja a spôsobujú tzv. leaky SCID, ktoré sú charakteristické oneskoreným nástupom závažných infekcií a autoimunitnými fenoménami. Príkladom špecifickej formy sú pacienti s Omennovým syndrómom, ktorí laboratórne spĺňajú kritériá leaky SCID [4]. Omennov syndróm je autozómovo recesívne ochorenie, vo väčšine prípadov spôsobené mutáciou v génoch RAG1 alebo RAG2. Počet lymfocytov v krvnom obraze tu môže byť znížený, normálny alebo aj zvýšený, počet B lymfocytov je variabilný, najčastejšie nízky, prítomná je oligoklonálna expanzia autoreaktívnych T lymfocytov. V klinickom obraze je prítomná erytrodermia, hepatosplenomegália a lymfadenopatia či hypertrofia sekundárnych lymfatických tkanív (ktorá pri iných formách SCID naopak absentuje) [5].

Celkovým problémom u pacientov s diagnózou SCID je asymptomatické obdobie v prvých mesiacoch po narodení, pacienti sú najčastejšie diagnostikovaní až na základe oportúnnej infekcie. Zároveň u viac ako 80 % SCID prípadov chýba pozitívna rodinná anamnéza. Toto ochorenie je vhodným kandidátom na vyšetrovanie v rámci novorodeneckého skríningu. V roku 2005 Kee Chan a Jennifer Puck prvýkrát preukázali, že absencia epizómov receptora T lymfocytov TREC izolovaných zo suchej kvapky krvi novorodencov umožňuje identifikáciu SCID pacientov. TREC (T cell receptor excision circles) sú stabilné, nereplikujúce sa DNA krúžky vznikajúce počas procesu rekombinácie alfa reťazca T bunkového receptora v týmuse. Konkrétne δRec-φJα TREC vzniká v neskorej fáze maturácie u 70 % vyvíjajúcich sa TCRαβ T buniek [6]. Zvláštnosťou rekombinácie alfa reťazca TCR je excízia D kódujúceho segmentu, ktorý je umiestnený v rámci TCA lokusu medzi génmi TRAV a TRAJ (obr. 1). Vystrihnuté epizomálne DNA segmenty sa cirkularizujú ligáciou ich signálnych koncov, čím dochádza k tvorbe excíznych krúžkov TCR (TREC) [7]. Na diagnostiku TREC sa využíva buď plná krv v EDTA alebo suchá kvapka krvi nanesená na filtračný papier Guthrieho kartičky, ktorá sa štandardne využíva v rámci novorodeneckého skríningu.

Toto vyšetrenie bolo implementované do novorodeneckého skríningu vo všetkých štátoch USA, pričom 100 % amerických novorodencov je skrínovaných. Dosiaľ zaviedli celoplošný skríning SCID tiež Nórsko, Dánsko, Nemecko, Island, Holandsko, Švédsko, Švajčiarsko, Katalánsko v Španielsku, Taiwan, Singapur, Brazília, Izrael, Libanon, Nový Zéland, v ďalších krajinách prebiehajú pilotné programy a/alebo skríning vo vybraných oblastiach [8]. Pri zavedenom screeningu je výsledok nízkeho počtu kópií TREC nasledovaný vyšetrením prietokovou cytometriou a definitívna diagnóza je stanovená pomocou genetických vyšetrení s identifikovaním kauzálneho variantu mutácie. Implementácia tohto ochorenia do slovenského skríningového programu zatiaľ nebola realizovaná, preto je nevyhnutná edukácia pediatrov prvého kontaktu o tejto diagnóze, aby bolo možné čo najskôr zabezpečiť adekvátne preventívne a liečebné procesy.

Hlavnou liečebnou modalitou SCID je transplantácia krvotvorných buniek, ktorá za posledné dekády zaznamenala významné pokroky a stala sa bezpečnejšou kuratívnou metódou. Bez TKB končí toto ochorenie infaustne. Potvrdilo sa, že pacienti transplantovaní pred dovŕšením 3,5 mesiaca života mali štatisticky menej infekcií (66 %) v porovnaní s pacientami transplantovanými po 3,5 mesiaci života (46 %, p < 0,001) [9]. V otázke výberu darcu je prvou voľbou vo väčšine centier zhodný rodinný darca, najčastejšie súrodenec (matched sibling donor – MSD). HLA identického súrodeneckého darcu má len 25–30 % pacientov [10]. Väčšinou je potrebné vyhľadať alternatívneho nepríbuzného darcu (matched unrelated donor – MUD), prípadne je možné použiť haploidentického darca (mismatched related donor – MMRD) alebo nepríbuznú pupočníkovú krv (umbilical cord blood – UCB).

V posledných rokoch sa v skupine vrodených ochorení dostáva stále viac do popredia génová terapia. Génová terapia je molekulárna terapeutická metóda, ktorej hlavným princípom je úprava defektného génu a následné vloženie opravenej kópie génu do somatických buniek jedinca za účelom vyliečenia alebo zmiernenia ochorenia [11]. V prípade diagnózy SCID je registrovaná génová terapia u podtypu ADA SCID. U X SCID a Artemis SCID prebiehajú klinické štúdie. V pláne je klinická štúdia u RAG1 SCID (informácia z konferencie IEWP EBMT 2019).

Cieľom našej práce bolo zmapovanie súčasného stavu diagnostiky a liečby SCID na Slovensku za účelom identifikovania možností na eventuálne zlepšenie v budúcnosti. Zároveň sme porovnávali náš súbor pacientov s publikovaným dátami. Považujeme za nevyhnutné vyzdvihnúť raritnosť týchto ochorení, preto komunikácia a koordinácia pri ceste pacienta zdravotným systémom má veľmi podstatnú úlohu. V prípade podozrenia na diagnózu SCID je potrebné informovať existujúce Centrá pre primárne imunodeficiencie (Bratislava, Martin, Košice), ktoré indikujú včasné a správne intervencie a preberajú komunikáciu s jediným transplantačným centrom krvotvorných buniek na Slovensku (TJKD NÚDCH Bratislava) v otázke iniciácie procesu organizácie TKB.

SÚBOR PACIENTOV A METÓDY

Hodnotili sme súbor 16 pacientov, ktorí boli diagnostikovaní a liečení v NÚDCH v Bratislave alebo iniciálne diagnostikovaní v mieste bydliska či PID centre a následne preložení do NÚDCH za účelom ďalšej diagnostiky a liečby od 1. 1. 2003 do 31. 12. 2017.

Prvý pacient s diagnózou SCID bol na Slovensku diagnostikovaný v roku 2003. Alogénnu TKB na Transplantačnej jednotke kostnej drene (TJKD) NÚDCH v Bratislave podstúpilo 11 pacientov. Medián engrafmentu neutrofilov sme hodnotili ako prvý deň po TKB v troch na seba nadväzujúcich dňoch, kde hodnota ANC bola viac ako 0,5 x 10⁹/l . Klinické údaje sme získali zo zdravotnej dokumentácie pacientov.

Štatistická analýza pozostávala z deskriptívnej charakteristiky súboru a samotnej štatistickej analýze predchádzala prieskumová analýza dát. Analýzou prežívania (Kaplanova-Maierova analýza) sme hodnotli celkové prežívanie pacientov [12]. Rozdiely medzi prežívaniami v dvoch porovnávaných skupinách boli hodnotené Log-Rankovým testom [13]. Jednotlivé analýzy boli vykonané softvérovým balíkom IBM SPSS Statistics 19.0 [14].

VÝSLEDKY

Celý sledovaný súbor pozostával zo 16 detí – 5 dievčat (31 %) a 11 chlapcov (69 %). Za jeden kalendárny rok sa narodili 1–3 pacienti s diagnózou SCID (graf 1). V súbore boli 3 páry súrodencov. Jedenásť pacientov (69 %) podstúpilo transplantáciu krvotvorných buniek. V súbore exitovalo celkovo 5 pacientov (31 %), pričom 4 pacienti zomreli pred TKB v dôsledku infekcie, jedna pacientka v dôsledku komplikácií TKB.

Najviac zastúpenou skupinou v súbore pacientov bol X viazaný SCID s mutáciou v géne IL2RG, ktorý bol molekulárnou genetikou potvrdený u 5 pacientov (31 %), z toho boli 2 páry súrodencov – chlapcov. Zo 16 pacientov 4 (25 %) mali diagnostikovanú mutáciu génu ADA. Do tejto skupiny patrí 1 pár súrodencov – dievčat. Mutáciu génu RAG1 mali v pozorovanej skupine 2 pacienti (13 %). U 3 pacientov (19 %) nebola zistená konkrétna genetická mutácia, diagnóza bola stanovená na základe klinických a laboratórnych nálezov. U jedného pacienta bola v neskoršom veku potvrdená zriedkavá mutácia FOXN1, kde na základe patogenézy ochorenia je preferovaná transplantácia týmusu pred transplantáciou krvotvorných buniek (ktorá bola následne realizovaná v nemocnici GOSH v Londýne v roku 2019). Do súboru bol zaradený aj pacient s kompletným DiGeorgovým syndrómom, kde v dôsledku poruchy vývoja týmusu dochádza k rozvoju imunodeficitu (tab. 1). Kompletná forma tohto syndrómu má charakter ťažkej kombinovanej imunodeficiencie (SCID). Vo februári 2019 podstúpila na oddelení TJKD transplantáciu kostnej drene ešte jedna pacientka s Omennovým syndrómom, ktorá ale vzhľadom na dátumové vymedzenie súboru do analýzy už nebola zaradená.

Práve počiatočné asymptomatické obdobie je jedným z dôvodov neskorej diagnostiky u detí postihnutých ťažkým imunodeficitom. Diagnóza bola v našom súbore stanovená na základe rodinnej anamnézy len u 3 pacientov (19 %). V sledovanom súbore bol medián veku stanovenia diagnózy SCID 122 dní (rozsah 3–336 dní). U pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou (potvrdené ochorenie SCID u staršieho súrodenca) bola diagnóza stanovená už v prvom týždni života. Jeden pacient bol diagnostikovaný až vo veku 8 rokov po liečbe Burkittovho lymfómu a manifestácii autoimunitných fenoménov (pacient č. 16 – mutácia FOXN1). Medián obdobia od stanovenia diagnózy po začatie liečby (deň TKB) bol v súbore pacientov 74 dní (rozsah 51–1534 dní).

Hodnotili sme charakter klinických prejavov, na základe ktorých bola stanovená diagnóza SCID. Medzi najčastejšie klinické prejavy patrili neprospievanie (44 %), hnačky (44 %) a recidivujúce respiračné infekcie (31 %). Jedným z dominantných príznakov bola pneumónia (44 %), ktorá zásadne ovplyvnila klinický priebeh ochorenia detí. V skupine s prekonanou pneumóniou sme potvrdili horšie celkové prežívanie (OS 42,9 %), v skupine bez potvrdenej pneumónie to bolo 88,5 % (p = 0,033).

Do 31. 12. 2011 sa v rámci celoplošného vakcinačného programu aplikovala všetkým novorodencom živá BCG vakcína, čo významne ovplyvnilo klinický priebeh u pacientov pre komplikácie spojené s BCG-itídou. V krajinách, kde sa vykonáva BCG vakcinácia novorodencov, je závažná BCG-itída často prvou infekciou, ktorou sa SCID manifestuje. Najzávažnejšia komplikácia BCG vakcinácie – diseminovaná BCG-itída, ktorá postihuje najmä deti s vrodenou imunodeficienciou, nie je častá, má však vysokú, až 80% mortalitu [15]. Prejavy diseminovanej BCG infekcie sa v našej skupine objavili celkovo u 19 % detí (obr. 2). Porovnávali sme dĺžku hospitalizácie u pacientov, u ktorých stav ovplyvnila BCG infekcia, so skupinou bez spomenutej komplikácie. U pacientov s BCG infekciou bol medián počtu dní hospitalizácie významne vyšší (99 dní vs 43 dní; p = 0,03) (graf 2).

V rámci imunodysregulácie pri potvrdenom imunodeficite sa autoimunitné fenomény objavili u 13 % pacientov (pacienti s ADA-SCID a FOXN1-SCID). Bola potvrdená celiakia, autoimunitná cytopénia a tyreoiditída. Dermatitída sa vyskytla u dvoch pacientov, z toho 1 pacient mal potvrdený Omennov syndróm, kde práve dermatitída je jedným z charakteristických klinických prejavov (obr. 3).

V analýze laboratórnych výsledkov iniciálneho vyšetrenia pacientov bola leukopénia prítomná len u 27 % pacientov. Spracovaním výsledkov laboratórnych vyšetrení sme zistili, že z počtu 15 hodnotených pacientov malo 73 % pacientov znížené absolútne hodnoty lymfocytov (pre chýbanie údajov sme do hodnotenia nezahrnuli jedného pacienta). Diferenciálny leukogram preto nie je považovaný za adekvátnu a dostatočne senzitívnu skríningovú a diagnostickú metódu.

Na Slovensku nie je ochorenie SCID zaradené do novorodeneckého skríningového programu, preto sme vyšetrenie TREC u pacientov realizovali buď retrospektívne, alebo v prípade pozitívnej rodinnej anamnézy ihneď po narodení, alebo prospektívne v prípade podozrenia na diagnózu SCID nám metóda TREC uľahčila diagnostický proces do obdržania genetických výsledkov. V prípade analýzy TREC sme spolupracovali so zahraničnými pracoviskami a s Prírodovedeckou fakultou Univerzity Komenského v Bratislave. Analýza bola vykonaná u 11 pacientov retrospektívne, po genetickom stanovení diagnózy. U 5 pacientov bol test vykonaný ešte pred realizáciou genetického vyšetrenia. Analýza potvrdila nízke až nedetekovateľné hladiny epizómov TREC u 100 % pacientov so SCID (tab. 1). U všetkých pacientov sme zároveň vyžiadali Guthrieho kartu zo Skríningového centra novorodencov v Banskej Bystrici a následne analyzovali počty kópií TREC. Rovnako sme potvrdili nízke až nedetekovateľné hladiny epizómov TREC u 100 % pacientov. Pravdepodobnosť 2-ročného prežívania pacientov v celom súbore SCID bola 68,8 % (graf 3).

TRANSPLANTÁCIA KRVOTVORNÝCH  BUNIEK

Z celkového súboru 16 pacientov podstúpilo TKB 11 pacientov (69 %). Všetci pacienti, ktorí neboli liečení TKB, exitovali v dôsledku infekcie. Jedinou výnimkou bol pacient s atypickou formou SCID (s mutáciou FOXN1), ktorému bola indikovaná transplantácia týmusu.

Pravdepodobnosť celkového 2-ročného prežívania pacientov v našom súbore pacientov SCID s TKB bola 90,9 % (graf 4) s mediánom sledovania pacientov 59,9 mesiaca. Medián veku v čase TKB bol 217 dní (rozsah 69–1870). Vyšší vek v čase TKB bol ovplyvnený hlavne neskorším vekom diagnózy. Infekcia pred TKB sa v našom súbore vyskytla v 73 % prípadoch. 45 % pacientov vstupovalo do procesu TKB s aktívnou infekciou, ktorá sa považuje za nepriaznivý prognostický faktor.

Súrodeneckého darcu (MSD) malo v súbore 5 pacientov (45 %). Zo skupiny pacientov s nepríbuzenským darcom (MUD) bola prítomná HLA zhoda 9–10/10 u 5 pacientov (45 %), 1 pacient mal nepríbuzenského darcu s HLA zhodou 8/10. U tohto pacienta sa po TKB rozvinula extenzívna chronická GvHD (kožná a črevná forma). Ako profylaxia GvHD bol použitý cyklosporín A (CS-A) v 9 prípadoch (82 %) od dňa D-1 pred TKB, v 2 prípadoch v kombinácii s mykofenolát mofetilom (MMF) (18 %). V prípade nepríbuzenských transplantácií bol pridaný nízkodávkovaný metotrexát na D +1, +3, +6. Pre zníženie rizika GvHD bola pred TKB pridaná séroterapia, v 4 prípadoch (36 %) antitymocytárny globulín (ATG), alemtuzumab (monoklonálna anti-CD52 protilátka) v 3 prípadoch (27 %).

Vzhľadom na exitus u jedného pacienta sme GvHD hodnotili v skupine 10 pacientov. Akútna GvHD sa rozvinula u 5 pacientov (45 %), pričom u všetkých týchto pacientov išlo o nezávažné formy akútnej GvHD stupňa I–II s dobrou odpoveďou na kortikoidnú terapiu. Ako zdroj krvotvorných buniek pre TKB dominovala v súbore kostná dreň (n = 7, 64 %) a periférne krvotvorné bunky boli použité u 4 pacientov (36 %). Pupočníková krv v prípade diagnózy SCID na Slovensku nebola použitá.

Najčastejším prípravným režimom bol redukovaný prípravný režim (RIC) (treosulfan a fludarabin u 7 pacientov, melfalan a fludarabin u 1 pacienta), použitý u 73 % pacientov. Do popredia v liečbe SCID sa dostávajú aj TKB bez použitia prípravného režimu. Je avšak dôležité prehodnotenie, ktorá konkrétna forma SCID by z tejto možnosti mohla profitovať. Najlepšie výsledky boli popísané v prípade TKB bez prípravného režimu u príbuzenských TKB, najmä v prípade ADA-SCID. U T-B+ imunofenotypoch (konkrétne IL2RG, JAK3 a IL-7) bol popísaný vyhovujúci T bunkový engrafment, avšak s variabilnou obnovou humorálnej imunity. V prípade porúch VDJ rekombinácie vrátanie mutácie RAG1/2 bolo prihojenie aj u MSD TKB bez prípravného režimu suboptimálne a zatiaľ nie je odporúčané [16]. Medián engrafmentu neutrofilov bol v sledovanom súbore 12,5 dňa (rozsah 12–21dní). Vírusové infekcie po TKB sa vyskytli u 2 pacientov (18 %), u oboch týchto pacientov sa jednalo o EBV reaktiváciu. Pokles EBV kopií bol dosiahnutý redukovaním imunosupresívnej liečby, ani v jednom prípade nebola indikovaná biologická liečba rituximabom.

DISKUSIA

SCID je heterogénnou skupinou genetických ochorení charakterizovaná vážnym poškodením vývoja a funkcie imunitného systému. Bez intervencie klasické formy SCID končia fatálne najčastejšie už v priebehu 1. roku života. Liečebnými možnosťami u týchto pacientov sú transplantácia krvotvorných buniek (TKB), enzýmová a génová terapia. Enzýmová terapia v prípade ADA – SCID je tzv. premosťujúcou liečbou do obdobia TKB alebo génovej terapie. Génová terapia je zatiaľ indikovaná len v prípade nedostupnosti TKB. TKB ostáva hlavnou kauzálnou liečebnou modalitou pre pacientov so SCID. Jediným centrom pre TKB u detských pacientov na Slovensku je Transplantačná jednotka kostnej drene NÚDCH v Bratislave. Pravdepodobnosť dvojročného celkového prežívania v súbore TKB pacientov bola 90,9 %, čo pri porovnaní s medzinárodnými centrami poukazuje na veľmi dobré výsledky (tab. 2).

V slovenskom súbore pacientov bola zistená aj zriedkavá mutácia génu FOXN1, ktorá bola podľa publikácie Rota a kol. z roku 2017 potvrdená na svete len u 9 pacientov [17]. Veľmi dôležitým laboratórnym výsledkom v našom súbore boli nízke až nedetekovateľné hodnoty TREC kópií u 100 % pacientov nie len v čase stanovenia diagnózy, ale aj zo vzorky z novorodeneckého skríningu. Dostupnosť tohto vyšetrenia na Slovensku je významným krokom v diagnostike pacientov SCID. Implementovanie tohto vyšetrenia do slovenského novorodeneckého skríningového programu je veľkou výzvou do budúcnosti.

Zvyšovanie povedomia o diagnóze SCID a charaktere klinických príznakov by aj v našej krajine mohlo zabezpečiť skorší záchyt diagnózy. V sledovanom súbore bol medián veku stanovenia diagnózy SCID 122 dní (rozsah 3–336 dní) a medián obdobia od stanovenia diagnózy po začatie liečby (deň TKB) bol 74 dní (rozsah 51–1534 dní). V porovnaní so štúdiou PIDTC 6901, v ktorej analyzovali po zavedení novorodeneckého skríningu (NBS) 100 liečených detí so SCID v 25 centrách v Spojených štátoch, bol medián veku stanovenia diagnózy v skupine klasických SCID pacientov 27 dní (z toho 59 % pacientov diagnostikovaných na základe NBS alebo rodinnej anamnézy). Výsledky poukazujú na vyšší vek pacientov v čase stanovenia diagnózy v súbore, ktorý súvisí aj s chýbaním novorodeneckého skríningu v našej krajine, ale i pravdepodobne s menšími skúsenosťami s touto diagnózou u pediatrov. Pri incidencii 1 prípadu na 30–50 tisíc živonarodených detí a malej početnosti rodinných príslušníkov, ako je tomu vo väčšine vyspelých štátov, je pravdepodobnosť predvídania poruchy na základe rodinnej anamnézy veľmi nízka, a to napriek tomu, že takmer polovica prípadov sa dedí spôsobom viazaným na chromozóm X [18].

Významným problémom ostáva výskyt infekcií u SCID pred TKB. V našom súbore 73 % pacientov prekonalo infekciu pred TKB. V porovnaní so štúdiou autorov Heimall et al. bol výskyt infekcie v skupine pacientov diagnostikovaných na základe NBS/RA 42 %, avšak u skupiny diagnostikovanej na základe klinických príznakov bol výskyt infekcie tiež vysoký (92 %) [3].

V otázke celkovej morbidity a mortality hrajú významnú úlohu opatrenia obmedzujúce mikróbnu expozíciu bakteriálneho, vírusového a fungálneho pôvodu od včasného obdobia veku, podľa zavedených štandardných postupov. Zavedené štandardy sa odlišujú v jednotlivých krajinách so zavedeným skríningovým programom. Pre naliehavosť a zachovanie jednotlivých diagnostických a terapeutických postupov v prípade podozrenia na SCID preto odporúčame urgentne kontaktovať jedno z troch existujúcich PID centier (Bratislava, Martin, Košice).

ZÁVER

V prípade diagnózy SCID hrá čas významnú úlohu, preto sa táto diagnóza v literatúre zaraďuje medzi pediatrickú emergenciu. Pre zlepšenie prežívania týchto pacientov považujeme za potrebné zvyšovanie povedomia o tejto diagnóze, aby sa zabezpečil správny diagnostický a terapeutický postup s promptnou organizáciou TKB u všetkých pacientov so SCID.

Korespondující autorka:

MUDr. Veronika Urdová Dobšinská

Transplantačná jednotka kostnej drene

Klinika detskej hematológie a onkológie

Národný ústav detských chorôb,

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: nikaurdova@gmail.com