Účinnost biologické léčby středně těžké až těžké psoriázy – analýza z registru BIOREP

Overview

Cíl práce: Hodnocení účinnosti biologické léčby psoriázy podle dosažení PASI 75, 90 a 100 v jednotlivých skupinách biologik.

Metody: Bylo provedeno retrospektivní hodnocení pacientů s diagnózou ložiskové psoriázy z registru BIOREP, kteří byli během doby sledování léčeni léky ze skupiny anti-TNF, anti-IL-12/23, anti-IL-17 nebo anti-IL-23.

Výsledky: V analýze bylo hodnoceno 2 873 pacientů, 1 832 mužů (63,8 %) a 1 041 žen (36,2 %). Průměrný věk v době diagnózy byl 24,8 ± 13,5 let, průměrný věk v době zahájení prvního biologika byl 46,0 ± 13,0 let. Průměrná doba od stanovení diagnózy psoriázy do nasazení prvního biologika byla 21,2 ± 12,1 let. Psoriatickou artritidu mělo 1 008 pacientů (35,1 %). Alespoň jedno souběžné onemocnění mělo 70,7 % pacientů a 72,9 % pacientů mělo nadváhu či obezitu. U hodnocených pacientů bylo zaznamenáno celkem 4 938 léčebných sérií se sledovanými biologickými léky ze skupiny anti-TNF (2 961 sérií, 60,0 %), anti-IL-12/23 (626 sérií, 12,7 %), anti-IL-17 (1 008 sérií, 20,4 %) a anti-IL-23 (343 sérií, 6,9 %). Po 3–4 měsících léčby bylo dosaženo PASI 75 v 64,9 % případů, PASI 90 ve 42,5 % případů a PASI 100 ve 23,4 % případů s dalším nárůstem v 6. měsíci (PASI 75, 90 a 100 u 76,9 %, 55,6 % a 32,7 %) a udržením léčebné odpovědi do 24. měsíce léčby. Vyšší dosažení PASI75/90/100 bylo ve skupině léčených anti-IL-17 a anti-IL-23 i s rychlejší léčebnou odpovědí oproti anti-TNF a anti IL-12/23. Ve skupině naivních pacientů, tedy těch bez předchozí biologické léčby dosáhlo PASI75/90/100 procentuálně více pacientů v porovnání s těmi již biologiky léčenými.

Závěr: Analýza registru BIOREP potvrdila data z registrů jiných zemí i metaanalýz klinických studií. Přestože anti-TNF preparáty přinesly do léčby psoriázy velmi významný pokrok a zejména adalimumab je dosud nejvíce používaným lékem, novější molekuly poskytují vyšší účinnost terapie. Naše analýza prokazuje jak významnější dosažení odpovědi ve všech kategoriích PASI, tak i rychlejší léčebnou odpověď u preparátů skupiny anti-IL-23 a anti-IL-17 oproti starším skupinám léků. Včasná a účinná léčba závažné ložiskové psoriázy je důležitá nejen pro zlepšení kvality života pacientů a snížení rizika komorbidit, ale i pro dosažení nejvyšší léčebné odpovědi a z toho vyplývajícího dlouhodobého setrvání na léčbě.

Klíčová slova:

psoriáza – PASI – biologická léčba – registry – BIOREP

ÚVOD

Psoriáza je chronické, imunitně zprostředkované onemocnění kůže, které postihuje přibližně 100 milio-nů lidí na celém světě [33]. Odhaduje se, že ve většině rozvinutých zemí 1,5–5 % populace trpí psoriázou [21]. Přibližně 20 % pacientů má středně závažné až závažné onemocnění, které výrazně snižuje kvalitu života [18, 22, 31] a vyžaduje systémovou léčbu [5, 14]. Závažnost chronické ložiskové psoriázy se nejčastěji hodnotí pomocí skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index), které zohledňuje tíži a rozsah projevů (hodnota 0–72) a DLQI (Dermatology Life Quality Index; rozsah 0–30) k hodnocení dopadu psoriázy na kvalitu života pacientů.

V České republice je zahájení biologické léčby hrazené zdravotní pojišťovnou možné pouze po splnění indikačních kritérií stanovených Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) [28]. Cílem léčby psoriázy je rychlé, co možná největší a trvalé snížení rozsahu a závažnosti projevů při co nejnižším výskytu nežádoucích účinků. Hodnota PASI je nejčastěji používaným parametrem k hodnocení léčebné odpovědi a dosažení procentuálního zlepšení oproti výchozímu stavu o 50, 75, 90 a 100 % a je označováno jako PASI 50, PASI 75, PASI 90 a PASI 100.

Perspektivy pacientů s psoriázou se výrazně zlepšily v souvislosti se zavedením biologické léčby. Prvními biologickými látkami používanými v terapii psoriázy (2003) byly inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (anti-TNF), adalimumab, etanercept a infliximab [32]. V roce 2009 se biologická léčba rozšířila o ustekinumab, který se zaměřuje na dráhu interleukinu 12/23 (anti-IL-12/23) [2]. Později byly do klinické praxe zavedeny biologické preparáty cílené na interleukin 17 (anti-IL-17) zahrnující secukinumab a ixekizumab, oba inhibitory IL-17A, a brodalumab, který je zaměřen na IL-17-receptor A (IL-17RA) [4, 20]. Poslední skupinou k léčbě psoriázy jsou inhibitory interleukinu 23 (anti-IL-23) ke kterým patří guselkumab, tildrakizumab a risankizumab [6, 23, 25].

Biologická terapie byla v České republice poprvé použita v roce 2002 u psoriatické artritidy a v roce 2004 u psoriázy (efalizumab) [3].

Data z klinické praxe přináší registr BIOREP, který je národním registrem pacientů s dermatologickým onemocněním léčených biologickou/cílenou terapií v České republice (ČR). Registr byl založen v roce 2005, inovován v roce 2011 a 2018 a je spravován pod dohledem České dermatovenerologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně. Registr byl vytvořen ke sledování dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti biologické léčby psoriázy v České republice. Provoz a technické zabezpečení registru zajišťuje společnost Value Outcomes a data zpracovává výlučně podle pokynů ČDS. V současné době je v registru zařazeno 27 z 29 center biologické léčby v ČR [10].

Podle registru BIOREP byl prvním použitým anti-TNF preparátem etanercept (2005), následovaný infliximabem (2005), adalimumabem (2006) a certolizumabem (2019). Rozšíření spektra cílené léčby zahájil inhibitor IL-12/23 ustekinumab (2009), o několik let později inhibitory IL-17 secukinumab (2015), ixekizumab (2017), brodalumab (2018) a poté inhibitory IL-23 guselkumab (2019) a risankizumab (2019).

Biologická léčba významně rozšířila možnosti léčby závažné psoriázy bez kumulativní toxicity pozorované u klasických systémových léků. A ačkoliv v klinické praxi pozorujeme dlouhodobé setrvání na léčbě biologiky, nejčastějším důvodem změny či ukončení léčby je pokles účinnosti [9, 11, 30].

Cílem práce je hodnocení účinnosti léčby podle dosažení PASI 75, 90 a 100 v jednotlivých skupinách biologik u závažné ložiskové psoriázy.

METODY

Sledovanou populaci tvoří pacienti s diagnózou psoriázy z registru BIOREP, kteří byli během doby sledování v registru léčeni léky ze skupiny anti-TNF, anti-IL-12/23, anti-IL-17 nebo anti-IL-23. Data byla analyzována prostřednictvím popisné statistiky. V případě kategoriálních proměnných byla data popsána pomocí počtu a procenta pacientů ve skupinách a v případě spojitých proměnných pomocí průměru a směrodatné odchylky. Procentuální zlepšení PASI bylo znázorněno graficky pomocí PASI75/90/100. Statistické zpracování bylo provedeno prostřednictvím softwaru R (R Core Team, 2019).

VÝSLEDKY

V analýze bylo hodnoceno 2 873 pacientů, 1 832 mužů (63,8 %) a 1 041 žen (36,2 %). Průměrný věk v době diagnózy byl 24,8 ± 13,5 let, průměrný věk v době zahájení prvního biologika byl 46,0 ± 13,0 let. Průměrná doba od stanovení diagnózy psoriázy do nasazení prvního biologika byla 21,2 ± 12,1 let.

Psoriatickou artritidu mělo 1 008 pacientů (35,1 %). Alespoň jedno souběžné onemocnění mělo 70,7 % pacientů, nejčastější byla metabolická a endokrinní onemocnění (37,8 %) a kardiovaskulární nemoci (37,2 %). Arteriální hypertenzi mělo 35,4 % pacientů, dyslipidemii 27,1 % a diabetes mellitus 11,1 % pacientů. Průměrné BMI (Body Mass Index – index tělesné hmotnosti) bylo 28,6 ± 5,7 kg/m². Celkem 72,9 % pacientů bylo podle BMI zařazeno do kategorie nadváha nebo obezita (tab. 1).

U hodnocených subjektů bylo zaznamenáno celkem 4 938 léčebných sérií se sledovanými biologickými léky ze skupiny anti-TNF (2 961 sérií, 60,0 %), anti-IL-12/23 (626 sérií, 12,7 %), anti-IL-17 (1 008 sérií, 20,4 %) a anti-IL-23 (343 sérií, 6,9 %). Do analýzy PASI byly zahrnuty všechny návštěvy s uvedenou hodnotou PASI (tab. 2).

Na obrázku 1 je zobrazeno procento léčebných sérií s dosaženým skóre PASI 75, PASI 90 a PASI 100 v jednotlivých návštěvách. Po 3–4 měsících léčby bylo dosaženo PASI 75 v 64,9 % případů, PASI 90 ve 42,5 % a PASI 100 ve 23,4 % s dalším nárůstem v 6. měsíci (PASI 75, 90 a 100 u 76,9 %, 55,6 % a 32,7 %) a udržením léčebné odpovědi do 24. měsíce léčby. Vyšší dosažení PASI75/90/100 bylo ve skupině léčených anti-IL-17 a anti-IL-23 i s rychlejší léčebnou odpovědí oproti anti-TNF a anti IL-12/23 (obr. 2). Při porovnání naivních pacientů a pacientů již biologiky léčených bylo ve skupině bez předchozí biologické léčby pozorované procentuálně vyšší dosažení PASI75/90/100 (obr. 3). Zlepšení PASI bylo sledováno i podle výchozí hodnoty PASI před zahájením léčby. PASI 75 a PASI 90 bylo častěji dosaženo u skupiny pacientů s počáteční hodnotou PASI větší než 20, u PASI 100 nebyl v prvním roce léčby pozorován rozdíl (obr. 4).

DISKUSE

Cílem léčby psoriázy je rychlý nástup účinku, vysoký a trvalý efekt při minimálním výskytu nežádoucích reakcí. Současné terapeutické cíle jsou založené na zlepšení v parametrech závažnosti kožních symptomů vyjádřených poklesem PASI a na zlepšení kvality života pacienta. V minulosti doporučované dosažení PASI 50 [24] se během let ukázalo jako nedostatečné a bylo nahrazeno dosažením PASI 75 [15]. Dosud běžně uznávanou hranici klinicky významného zmírnění psoriázy představuje alespoň 75% snížení skóre oproti zahájení léčby. Dosažení hodnot při pokračující léčbě v rozmezí PASI 50 až PASI 75 je považováno za částečný léčebný úspěch, pokud skóre DLQI nepřesahuje hodnotu 5. Pokud je skóre DLQI vyšší než 5 nebo není-li dosaženo ani skóre PASI 50, jedná se o selhání léčby a je nutná úprava léčebného režimu. V souvislosti s nástupem nejnovějších, vysoce účinných biologických léků se jeví léčebný cíl PASI 75 jako nedostačující a jsou navrhovány nové léčebné cíle, a to absolutní hodnota PASI ≤ 3, hodnota skóre DLQI 0/1 (tj. absence vlivu psoriázy na kvalitu života) nebo léčebná odpověď PASI 90, resp. PASI 100, tj. téměř úplné či úplné vymizení projevů [1, 17, 29]. Konsenzus evropských oborníků kromě zmíněných vyšších léčebných cílů (např. PASI ≤ 2, DLQI < 2) vyzývá národní odborné společnosti, aby definovaly a používaly své vlastní národní stupně hodnocení [13, 16].

Včasná odpověď na léčbu biologiky může být důležitá pro dlouhodobou stabilitu psoriázy. Sledování dánského registru Dermbio hodnotilo, zda riziko vzplanutí a přežití na léku souvisí s aktivitou onemocnění během prvních 6 měsíců léčby psoriázy. Biologicky naivní pacienty rozdělili podle absolutní hodnoty PASI během prvních 6 měsíců léčby do skupin PASI = 0, PASI > 0 – ≤ 2, PASI > 2 – ≤ 4 a PASI > 4 a prokázali, že naivní pacienti, kteří lépe reagují na léčbu v prvních 6 měsících léčby, mají stabilní léčebnou odpověď, nižší riziko vzplanutí nemoci a nižší riziko ukončení léčby [12]. V mezinárodní observační studii z reálné klinické praxe (846 pacientů) dosáhlo po 6 a 12 měsících léčby úplného zhojení 23 % a 26 % pacientů. Před vstupem do studie bylo 60 % biologicky naivních. Podíl pacientů, kteří dosáhli úplného zhojení, byl nižší u pacientů s předchozí biologickou léčbou (20 % v 6. a 12. měsíci) ve srovnání s biologicky naivními (25 % v 6. měsíci, 30 % ve 12. měsíci). Zatímco výchozí hodnota PASI byla u naivních i v minulosti léčených biologiky podobná, dosažení PASI 100 se snižovalo se zvyšujícím se počtem předchozích biologik a zvýšeným počtem komorbidit při zahájení léčby [27]. Podobné rozdíly jsou patrné i v registru BIOREP. V 6. a 12. měsíci léčby bylo zcela zhojeno 32,7 % a 35,0 % pacientů s vyšším podílem u naivních (35,2 a 37,9 %) oproti non-naivním (28,6 a 30,2 %). Tento rozdíl přetrvával i v 18. a 24. měsíci léčby (39,7 a 38,0 % u naivních a 28,7 a 27,8 % u non-naivních). Rozdíl v léčebné odpovědi prokázala i studie 572 pacientů v Istanbulu. Při hodnocení ve 12. týdnu došlo u naivních pacientů k 67,7% snížení PASI a k 51,4% snížení PASI u léčených v druhé linii [19].

Data porovnávající účinnost podle jednotlivých léčebných přípravků nejsou jednotná. Analýza z rakouského registru (PsoRA) popsala nejvyšší dlouhodobé zlepšení podle hodnocení PASI při léčbě ixekizumabem, následované ustekinumabem a secukinumabem, adalimumabem a etanerceptem [7]. Metaanalýza zahrnující 77 studií (34 816 pacientů) zkoumala dosažení odpovědí PASI ve všech kategoriích během indukční fáze léčby (10.–16. týden léčby). Bylo zjištěno, že inhibitory IL-17, guselkumab a risankizumab jsou účinnější než tildrakizumab, ustekinumab a všechny inhibitory TNF při indukci ve všech úrovních PASI odpovědi. Kromě toho byly brodalumab, ixekizumab a risankizumab významně účinnější než secukinumab a ve srovnání s guselkumabem nebyl zjištěn žádný významný rozdíl. Největší přínos v krátkodobé účinnosti pro dosažení PASI 90 a PASI 100 byl u brodalumabu, ixekizumabu, guselkumabu a risankizumabu [26]. V metaanalýze šedesáti klinických studií (34 020 pacientů), která porovnávala 14 biologik byl nejúčinnějším preparátem při hodnocení PASI 90 ixekizumab následovaný risankizumabem a bimekizumabem. Ixekizumab, risankizumab a secukinumab měly velmi podobný profil při porovnání účinnosti a byly účinnější než adalimumab, certolizumab, etanercept, tildrakizumab a ustekinumab [34].

Analýza registru BIOREP potvrdila data z registrů jiných zemí i metaanalýz klinických studií. Přestože anti-TNF preparáty přinesly do léčby psoriázy velmi významný pokrok a zejména adalimumab je dosud nejvíce používaným lékem [8, 10], novější molekuly poskytují vyšší účinnost terapie. Naše analýza prokazuje jak významnější dosažení odpovědi ve všech kategoriích PASI, tak i lepší léčebnou odpověď u naivních pacientů u preparátů skupiny anti-IL-23 a anti-IL-17 oproti starším skupinám léků.

ZÁVĚR

Data z BIOREPU nadále ukazují dlouhé trvání psoriázy před nasazením biologik a vysoký výskyt souběžných onemocnění. Včasná a účinná léčba závažné psoriázy je důležitá nejen pro zlepšení kvality života pacientů a snížení rizika komorbidit, ale i pro dosažení nejvyšší léčebné odpovědi a z toho vyplývajícího dlouhodobého setrvání na léčbě.

Poděkování

Autoři děkují všem zúčastněným dermatologům a spolupracovníkům, kteří se podílejí na registru BIOREP, za jejich úsilí a obětavost.

Skupina BIOREP: Zdeněk Antal, Jiřina Bartoňová, Alžbeta Bezvodová, Linda Bláhová, Petra Brodská, Hana Bučková, Dominika Diamantová, Hana Duchková, Olga Filipovská, Petra Gkalpakioti, Martina Grycová, Jaroslav Hoffmann, Jiří Horažďovský, Eva Horká, Eduard Hrnčíř, Jaromíra Janků, Renata Kopová, Dora Kovandová, Iva Lomicová, Romana Macháčková, Alena Machovcová, Hana Malíková, Martina Matzenauer, Miroslav Nečas, Helena Němcová, Radka Neumannová, Jitka Ošmerová, Veronika Pallová, Blanka Pinkova, Zuzana Plzáková, Marie Policarová, Tomáš Pospíšil, Miloslav Salavec, Veronika Slonková, Ivana Strouhalová, David Stuchlík, Alena Stumpfová, Jaroslav Ševčík, Jan Šternberský, Jiří Štork, Kateřina Švarcová, Kateřina Teplá, Martin Tichý, Hana Tomková, Yvetta Vantuchová, Vladimír Vašků, Ivana Vejrová.

Komise pro BIOREP: Petr Arenberger (garant), Martina Kojanová (koordinátor), Petra Cetkovská, Spyridon Gkalpakiotis, Jorga Fialová, Alena Machovcová, Jiří Štork.

Do redakce došlo dne 15. 3. 2021.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Martina Kojanová, Ph.D.

Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/22, 120 00  Praha 2

e-mail: martina. kojanova@vfn.cz