Intersticiální plicní procesy u systémových chorob pojiva – rizikové faktory, diagnostika a léčba

Overview

Tkáně dýchacích cest a plic patří mezi často zasažené struktury v rámci systémových chorob pojiva. Intersticiální plicní procesy jsou heterogenní skupinou poruch charakterizovanou zánětem a fibrózou plicního parenchymu. Jsou klasifikovány na základě histopatologických, radiologických a klinických parametrů. Rozlišení mezi idiopatickou plicní fibrózou a fibrózou doprovázející systémové choroby pojiva je důležité z pohledu prognózy, neboť sekundární formy mají příznivější průběh, byť i jejich dopad je závažný. Nejčastěji se intersticiální postižení plic vyskytuje u systémové sklerodermie, u idiopatických zánětlivých myopatií, smíšené choroby pojiva a u revmatoidní artritidy, méně časté je u systémového lupus erythematodes a Sjögrenova syndromu. Vyskytuje se také často u mikroskopické polyangiitidy. Prevalence, histopatologický typ a mortalita těchto stavů se mezi jednotlivými chorobami významně liší. Spolupráce revmatologa, pneumologa a radiologa hraje pro časnou diagnostiku zásadní roli. Z vyšetřovacích metod je nezastupitelné funkční vyšetření plic a zobrazovací metody, zejména počítačová tomografie s vysokým rozlišením. U převažujícího zánětlivého postižení je možné použít glukokortikoidy, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, azathioprin, kalcineurinové inhibitory, B-depleční terapii či tocilizumab. Efekt těchto léků je malý u převážně fibrotizujících forem, kde se začínají uplatňovat antifibrotické léky. Pro léčbu progredující formy intersticiálního plicního procesu u systémových chorob pojiva je nově registrován přípravek nintedanib s rozsáhlou evidencí o účinnosti pocházející z randomizovaných

Klíčová slova:

imunosuprese – systémové choroby pojiva – intersticiální plicní choroba – antifibrotika

ÚVOD

Zánětlivé systémové choroby pojiva (SNP), mezi které se počítá i revmatoidní artritida, mohou postihovat řadu tkání lidského organismu. Tkáně dýchacích cest a plic patří mezi často zasažené struktury. Lze se setkat s postižením dýchacích cest, viscerální a parietální pleury, plicních cév i plicního intersticia. V četnosti plicních manifestací se jednotlivé choroby liší. Častěji se plicní postižení rozvíjí až v průběhu revmatického onemocnění, vzácněji může být jeho první manifestací. Je také významným faktorem morbidity a mortality SNP (1). Uvedená publikace se zabývá intersticiálními plicními procesy (IPP) jako častou a závažnou manifeastací SNP (tab. 1).

Působení vnějších faktorů (kouření, chemické látky v životním prostředí, infekce, gastroezofageální refluxní choroba, některé medikamenty) poškozujících epiteliální buňky vede u geneticky citlivých osob k jejich aberantní opravě a aktivaci alveolárních makrofágů a neutrofilů a k nárůstu oxidačního stresu. Je narušena imunitní tolerance, což vede prostřednictvím aktivace buněčné a humorální autoimunity k dysfunkci endotelií, chronickému zánětu, případně tvorbě granulomů. S postupem choroby se intersticiální pneumonie mění z časné alveolitidy (zvýšený obsah zánětlivých produktů v alveolárním prostoru, odrážející zánětlivý obraz IPP) do přechodného období (ztluštění alveolárního septa a ukládání kolagenových vláken, výrazně redukované kapilární řečiště), následně ústící do destrukce alveolární struktury a do rozvoje fibrózy (2).

Intersticiální plicní procesy (IPP) jsou heterogenní skupinou poruch charakterizovanou zánětem a fibrózou (jizvením) plicního parenchymu. Jsou klasifikovány na základě histopatologických, radiologických a klinických parametrů. Etiologie IPP zahrnuje expozici různým farmakům, faktorům zevního prostředí či profese, autoimunitní choroby či idiopatické stavy (3). Pacienti s idiopatickou plicní fibrózou (IPF), která je nejčastější z idiopatických IPP, mají střední délku přežití pouze 3–5 let od okamžiku diagnózy (4). Rozlišení mezi idiopatickou plicní fibrózou (IPF) a fibrózou doprovázející systémové choroby pojiva (SNP-IPP) je důležité z pohledu prognózy. Všeobecně lze říci, že sekundární formy IPP mají příznivější průběh, byť i jejich dopad je závažný (5).

Klasifikace IPP opírající se o histologické nálezy byla publikovaná v roce 2000 (6). Existuje vysoká korelace mezi histologickým nálezem a vyšetřením počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRCT – High Resolution Computer Tomography), proto zejména v rámci SNP-IPP se lze často nutnosti plicní biopsie vyhnout (7).

Mezi sedm základních histopatologických typů IPP se řadí:

1. nespecifická intersticiální pneumonie (NSIP)
2. obvyklá intersticiální pneumonie (UIP)
3. organizující se pneumonie (OP)
4. lymfocytární intersticiální pneumonie (LIP)
5. respirační bronchiolitida s intersticiální plicní chorobou (RB-IPP)
6. akutní intersticiální pneumonie (AIP)/difuzní alveolární poškození (DAD)
7. deskvamující intersticiální pneumonie (DIP) (8)

Nejčastěji se IPP vyskytuje u systémové sklerodermie (SSc), u idiopatických myozitid a u revmatoidní artritidy (RA), kde výrazně zhoršuje prognózu nemocných (9, 10). Méně častá je u systémového lupus erythematodes (SLE), Sjögrenova syndromu a u nediferencované choroby pojiva.

KLINICKÝ OBRAZ

SNP-IPP Klinické projevy SNP-IPP nejsou specifické a zahrnují celkové a respirační příznaky. Mezi celkové příznaky patří únava, horečka a ztráta hmotnosti, mezi nejčastější respirační příznaky pak námahová dušnost, netolerance fyzické zátěže, suchý neproduktivní kašel s postupnou progresí v průběhu času. Další příznaky mohou zahrnovat bolesti na hrudi, palpitace, tachypnoe a hemoptýzu. Prevalence, histopatologický typ a mortalita těchto stavů se mezi jednotlivými chorobami významně liší.

Za progredující fibrotizující intersticiální plicní procesy (PF-IPP) či také intersticiální plicní proces s progredujícím fenotypem se označuje nepříznivý vývoj onemocnění u některých pacientů s různými typy IPP, kdy progrese je hodnocena rozvojem klinických, radiografických a funkční změn. Progrese je definována jako zhoršení FVC (usilovná vitální kapacita) nejméně o 10 % proti výchozím hodnotám, případně jako 5% zhoršení FVC doprovázené progresí respiračních symptomů a/nebo zvětšením rozsahu fibrotických změn plicního parenchymu při zobrazovacích metodách, obojí kdykoliv během 24 měsíců sledování (11).

Prevalence PF-IPP představuje dle literárních údajů 32 % všech forem IPP u systémové sklerodermie, 40 % u RA, 16 % u idiopatických zánětlivých myopatií, a 24 % u SLE, MCTD či Sjögrenova syndromu (12).

SYSTÉMOVÁ SKLERODERMIE

Intersticiální plicní postižení se vyskytuje u 50–90 % nemocných se SSc (dále SSc-IPP). Nejčastějším typem bývá NSIP následovaná UIP. Klinicky závažnější formy se vyvíjejí zpravidla u difuzní formy systémové sklerodermie charakterizované rozsáhlejším kožním postižením a přítomností protilátky anti SCl-70 (proti topoizomeráze). Mezi další rizikové faktory rozvoje PF-IPP patří demografické rysy pacienta (mužské pohlaví, vyšší věk, kratší trvání choroby, afro-americké etnikum), klinické nálezy (artritida, dysfagie, gastroezofageální reflux, zánětlivá aktivita hodnocena elevací CRP), časný pokles FVC a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) a rozsah postižení plicního parenchymu pozorovaný na HRCT (13–15). Souběžný výskyt IPP a plicní arteriální hypertenze (PAH) předznamenává výrazně horší prognózu a vyžaduje agresivní léčbu s včasnou úvahou o transplantaci plic (9) (obr. 1).

IDIOPATICKÉ ZÁNĚTLIVÉ MYOPATIE (IZM)

Značná část morbidity a mortality těchto nemocných je rovněž spojena s IPP, jehož prevalence se pohybuje u IZM 17–36 % (16). Nejčastějším typem intersticiálního procesu je NSIP a OP. Prognóza je horší u starších nemocných, amyopatických forem choroby a při akutním průběhu plicního postižení s iniciálně nízkou FVC.

Zvláštní pozornost si zasluhuje antisyntetázový syndrom s vysokou frekvencí IPP (50–90 %), často doprovázený rozvojem postižení intersticia typu UIP. Tato jednotka je charakterizovaná přítomností artritidy rukou, změnami typu ruky mechanika (mechanic hand), Raynaudovým fenoménem, horečkou a často variabilní přítomností myozitidy. Nejčastějšími protilátkami jsou anti Jo-1, s IPP se však nejčastěji asociují v sestupném pořadí protilátky PL-12, KS, OJ, PL-7, EJ, ZO, YRS a Jo-1 (16).

Protilátka MDA5 se pojí s IZM, zejména s klinicky amyopatickou dermatomyozitidou (CADM) a u značné části nemocných vede k rychle progredující formě IPP s rozvojem závažné plicní dysfunkce s rizikem časné smrti (17–19) (obr. 2).

SMÍŠENÁ CHOROBA POJIVA (MCTD), NEDIFERENCOVANÁ CHOROBA POJIVA (UCTD)

Postižení intersticia je poměrně časté a variabilního významu, častější je při převládajících klinických známkách sklerodermie či myozitidy. Mezi rizikové faktory rozvoje MCTD-IPP patří přítomnost artritidy, dysfagie či gastroezofageálního refuxu, Raynaudův syndrom, plicní hypertenze, přítomnost protilátky anti-Sm a/či revmatoidního faktoru. Pojí se s typy NSIP či LIP, jsou však popsány i obrazy UIP, OP a DAH (8, 20).

POLYANGIITIDA (MPA)

Tato jednotka patří mezi ANCA asociované vaskulitidy, ale vzhledem k vysoké prevalenci IPP se ji patří zmínit i zde. Odhadovaná prevalence IPP u MPA je 46–51 %, PF-IPP se vyskytuje v 15 %. Rizikové faktory IPP je zde přítomnost pulmorenálního syndromu, pANCA protilátek a vzorec UIP při HRCT vyšetření. Postižení intersticia typu UIP se vyskytuje v 43–61 %), NSIP v 17 %, DAH pak i 10–22 % nemocných. Častější je také postižení dýchacích cesta, méně časté jsou pak nodulace či fluidothorax (21).

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA

V případě RA mohou být postiženy všechny části dýchacího systému. Nejvýznamnější je IPP a postižení dýchacích cest (bronchiektázie, bronchiolitida), vyskytuje se však také pleuritida a intraparenchymatózní plicní uzly. Klinicky významná IPP se vyskytuje u cca 10 %, subklinické formy postihují dle různých prací 26–67 % nemocných s RA (dále RA-IPP) (22). V některých případech může manifestace RA-IPP předcházet kloubní chorobě. Na rozdíl od SSc převažuje v 60 % typ UIP, který se jeví u všech SNP prognosticky závažnější (5). Observační studie u pacientů s RA-IPP prokázala vysokou mortalitu této manifestace (tříletá mortalita 10 %, šestiletá 30 %, osmiletá 50 %) (23). Mezi rizikové faktory rozvoje patří mužské pohlaví, vyšší věk, séropozitivita a kouření a přítomnost voštinovitých změn na HRCT (12). V patogenezi RA-IPP hraje významnou roli citrulinace proteinů a přítomnost protilátek proti cyklickým citrulinovaným peptidům (ACPA). Může se vyskytnout i velmi akutní exacerbace RA-IPP spojená s rychlým rozvojem přítomnosti opacit mléčného skla a kondenzací plicního parenchymu patrných při radiologickém vyšetření, která má časnou vysokou mortalitu (16) (obr. 3).

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES

U SLE je IPP méně časté než u jiných SNP, případy jsou pozorovány u 1–15 % pacientské populace. Nejčastěji se jedná o mírnou formu charakteru NSIP, vzorec UIP je neobvyklý (5, 24). Mezi rizikové faktory patří proběhlá akutní lupusová pneumonitida, delší trvání nemoci, Raynaudův fenomén, s patologickým kapilaroskopickým nález a přítomnost anti U1RNP protilátek (25). Na druhou stranu u SLE se vyskytuje velmi často pleurální výpotek klinicky prokazatelný až u 60 % nemocných často s prokazatelnými ANA protilátkami. Mezi další manifestace choroby patří vaskulární postižení ve formě PAH, difuzní alveolární hemoragie (DAH), akutní lupusová pneumonitida a velmi vzácně také bronchiální postižení (5, 26, 27).

SJÖGRENŮV SYNDROM

Intersticiální plicní postižení se může vyskytnout také v rámci Sjögrenova syndromu (SS-IPP) s odhadovanou prevalancí 3–11 % (25). Byť řada prací uvádí jako nejčastější typ postižení LIP, práce korelující HRCT a histologické obrazy popisují přítomnost NSIP v 45 %, UIP v 16 %, LIP v 15 % a OP v 7 % případů (25). Rizikové faktory SS-IPP jsou vyšší věk, mužské pohlaví, kouření, artritida, dysfagie, nepřítomnost sicca symptomů, UIP s obrazem voštiny, přítomnost protilátek ANA, Ro, La a revmatoidního faktoru, dále elevace CRP a IgG (25, 27). Z dalších forem postižení plic se vyskytuje bronchiolitida či cystická choroba plic (8, 27, 28).

METHOTREXÁT A RIZIKO ROZVOJE IPP

Užívání methotrexátu (MTX) jako základního chorobu modifikujícího léku revmatoidní artritidy, ale i dalších SNP je spojeno s rizikem potenciálně fatální komplikace, methotrexátové plíce. Vyskytuje se velmi zřídka. Jedná se v klasickém případě o akutní léky indukovanou zánětlivou pneumonitidu. Rizikovými faktory pro její rozvoj jsou malnutrice, hypoalbuminemie, chronické renální selhání, FVC < 70 % a DLCO < 50 % normálních hodnot, přítomnost voštiny a vyšší věk. Při jejich přítomnosti není vhodné zahajovat terapii pomocí MTX (a ani leflunomidu), ale volit spíše sulfasalazin či tacrolimus, v případě potřeby cílených léků rituximab, abatacept, tocilizumab či tofacitinib (29).

Obavy z vlivu MTX na rozvoj IPP omezovaly jeho použití či vedly k jeho vysazování. Tento předpoklad zpochybnily údaje naznačující, že progrese RA-IPP je pomalejší při nasazení MTX než při srovnávané jiné chorobu modifikující terapii (30). V roce 2020 pak několik na sobě nezávislých studií (31–34) významně přehodnotilo spojitost mezi rozvojem RA-IPP a užíváním MTX. Z nich vyplývá, že rozvoj RA-IPP není spojený s užíváním MTX, naopak jeho užívání u nemocných může rozvoj RA-IPP zpomalit (35).

VČASNÁ DIAGNOSTIKA

Spolupráce revmatologa, pneumologa a radiologa hraje pro časnou diagnostiku SNP-IPP a zejména včasnou detekci PF-IPP zásadní roli. Odeslání k pneumologovi je nutné přirozeně v případě přítomnosti symptomů (dušnost, kašel, oboustranný poslechový krepitus, hypoxemie, paličkovité prsty). Screeningové strategie pro včasnou diagnostiku IPP u pacientů s revmatickým onemocněním jsou založeny na konsenzu a u jednotlivých chorob se mohou lišit dle frekvence rizika IPP (9, 29).

U systémové sklerodermie se doporučuje provést vstupně u všech nemocných funkční plicní vyšetření, skiagram hrudníku, echokardiografii a HRCT hrudníku. V případě normálního nálezu a nepřítomnosti rizikových faktorů rozvoje/progrese IPP je doporučeno opakovat funkční vyšetření plic každých 6–12 měsíců. Při přítomnosti rizikových faktorů a/nebo nových symptomů individuálně zvážit frekvenci 3–4 měsíce. Podobná strategie se používá také u IZM, frekvence opakování funkčního vyšetření plic má být častější u nemocných s přítomností rizikových faktorů. U asymptomatických pacientů s RA se plicní funkční testy doporučují zejména v rizikových skupinách (kuřáci, muži, vyšší věk), HRCT se doplňuje dle jejich výsledků.

Provedení bronchoalveolární laváže s následným cytologickým vyšetřením může pomoci v rámci diferenciální diagnostiky, zejména pro odlišení infekce či malignity (36).

LÉČBA IPP U REVMATICKÝCH CHOROB

SNP-IPP jsou léčeny řadou protizánětlivých léčiv, jejichž preference se u jednotlivých chorob liší. U zánětlivých chorob s obrazem buněčně bohaté NSIP či OP je možné použít glukokortikoidy (GK), cyklofosfamid (CFA), mykofenolát mofetil (MMF), azathioprin (AZA), kalcineurinové inhibitory (CNI) či B-depleční terapii (rituximab). Nová data poukazují také na efekt tocilizumabu (TCZ) v terapii SSc-IPP.

Efekt těchto léků bude malý u převážně fibrotizujících forem (fibrotizujících NSIP, UIP), kde se začínají uplatňovat antifibrotické léky používané v terapii primárních forem IPP (nintedanib).

Více dat a důkazů o účinnosti léčiv je k dispozici pro IPP asociovanou se SSc, RA či s IZM. V případě SLE, Sjögrenova syndromu a MCTD ucelenější doporučení chybí, užívání imunosupresiv (GK, MMF, CFA, rituximabu) či antifibrotik (nintedanib, pirfedinon) je založeno na kazuistikách, názorech expertů či na datech pocházejících z léčby ostatních projevů těchto chorob.

Glukortikoidy

U SNP-IPP je možné GK použít, zatímco u idiopatické plicní fibrózy (IPF) jsou kortikoidy užívány pouze k léčbě akutních exacerbací či ovlivnění kašle. V případě NSIP a OP může jejich použití vést k regresi konsolidací (1, 8). U SSc-IPP nebyl prokázán jejich pozitivní efekt, naopak vyšší dávky GK zvyšují nebezpečí rozvoje renální krize. U závažných forem IPP doprovázejících myozitidy (antisyntetázový syndrom, MDA5 protilátka) je třeba podávat GK ve vysokých pulzních dávkách (16).

U RA-IPP jsou k dispozici převážně retrospektivní, observační a empirická data poukazující na zlepšení plicních funkcí, testů chůze a stabilizaci radiologického nálezu při terapii GK (37, 38). Pulzní podávání GK má své místo také v terapii AIP/DAH u SLE a MPA.

Cyklofosfamid

U SSc-IPP se použití CFA opírá o randomizované, placebem kontrolované studie FAST (Fibrosing Alveolitis in Scleroderma) a SLC I (Scleroderma Lung Study I) (39, 40), které prokázaly určitý pozitivní trend léčby na zlepšení FVC (byť v případě studie FAST nesignifikantní). Další analýzy poukázaly na fakt, že lepších výsledků dosahovali nemocní s výraznějším postižením plic a kůže (41).

Analýza publikovaných nerandomizovaných klinických studií vlivu CFA na IPP u IZM ukazuje, že jeho použití může pozitivně ovlivnit jak svalovou sílu a funkci, tak i plicní funkce u refrakterních forem nemocí a je efektivní rovněž v léčbě IPP asociovaného s antisyntetázovým syndromem (42).

Údaje o úspěšném použití CFA u RA-IPP jsou rozporuplná a pouze observační. Velká, nedávno publikovaná japonská retrospektivní analýza 129 nemocných léčených CFA oproti 516 kontrolám neprokázala žádný pozitivní efekt (43).

Mykofenolát mofetil a azathioprin

MMF a AZA patří do skupiny antimetabolicky působících léků a oba jsou široce užívány v léčbě systémových chorob pojiva. MMF představuje alternativu cyklofosfamidu v indukční léčbě, je používán také jako udržovací léčba dosažené remise či nízké aktivity choroby. AZA je dlouhodobě používaným lékem v udržení remise systémových chorob pojiva a jako lék snižující potřebu použití glukokortikoidů. Oba přípravky jsou také nasazovány u SNP-IPP.

U SSc-IPP byl MMF porovnáván s cyklofosfamidem v randomizované studii SLS II (Scleroderma Lung Study II), kdy prokázal srovnatelný efekt na FVC a podobně jako CFA minimální efekt na kožní sklerózu. V porovnání s CFA byl lépe tolerovaný s menším množstvím nežádoucích účinků zejména infekční povahy (44). Další observační studie poukazují na lepší přežívání a na určitý pozitivní efekt MMF na remodelaci plicního řečiště při plicní hypertenzi (45, 46). AZA je v léčbě SSc-IPP používán empiricky a dlouhodobě zejména jako udržovací léčba po předchozí terapii CFA.

MMF a AZA prokazují podobný pozitivní efekt na zachování FVC v léčbě IPP také u IZM v jedné retrospektivní studii (47). MMF má v této studii lepší bezpečnostní profil.

Důkazy podporující použití MMF u RA-IPP stále chybí. MMF je navíc neúčinný na kloubní manifestace choroby, což limituje případný prospěch z léčby. Existují pouze malé série případů a retrospektivní data poukazující na lepší přežití pacientů s RA-IPP léčených MMF než AZA (48), souhrnně o nich referuje nedávno publikovaný přehledový článek (49).

Kalcineurinové inhibitory

Cyklosporin A a tacrolimus jsou představitelé CNI, které inhibují aktivaci T-lymfocytů. U SSc-IPP jsou používány minimálně pro obavy z indukce renální krize. Jejich potenciál pro léčbu SNP-IPP je značný u myozitid, kde je jejich použití podpořeno i nově publikovanou randomizovanou otevřenou studií (50) a kde příznivě ovlivňují často i myozitickou složku nemoci. U RA-IPP je jejich efekt dokumentován jen sporadicky (51).

Rituximab Efekt B-depleční terapie lze teoreticky očekávat zejména tam, kde v patogeneze IPP dominuje přítomnost lymfoidní infiltrace či folikulů nebo typ LIP (například u onemocnění dýchacích cest u RA nebo Sjögrenova syndromu), ale také u některých forem s typem postižení UIP. Systematický přehled z roku 2021, věnovaný použití rituximabu u systémové sklerodermie, zahrnuje tři randomizované a sedm nerandomizovaných studií a poukazuje v pěti případech na statisticky významné zlepšení FVC, z pohledu kůže pak osm studií prokazuje statisticky významné zlepšení modifikovaného Rodnanova kožního skóre (52). Retrospektivní data hodnotí pozitivně efekt rituximabu u IPP asociované s IZM včetně rychle progredujícího postižení plic u pacientů s MDA5 protilátkou (53, 54). Terapie rituximabem v observačních studiích (55) či v údajích z registrů (56) zpomaluje rovněž rozvoj RA-IPP.

Tocilizumab

Tocilizumab je inhibitor receptoru pro IL-6 používaný zejména pro léčbu RA či juvenilní indiopatické artritidy. Již studie fáze 2 přinesla předběžný důkaz o účinnosti subkutánně podávaného inhibitoru IL-6 tocilizumabu u SSc-IPP, kdy podstatně méně účastníků léčených tocilizumabem vykázalo proti placebové skupině pokles hodnoty FVC. V případě hodnocení FVC plic se jednalo o sekundární cíl této 48týdenní dvojitě zaslepené studie fáze 2 (faSScinate) a její extenze (57, 58). Do studie bylo zařazeno 87 nemocných se SSc. Jednalo se o populaci časných forem sklerodermie do 5 let od první manifestace choroby (nepočítaje v to Raynaudův fenomén) s laboratorně vyšší zánětlivou aktivitou. Je nutné podotknout, že primárního cíle, signifikantního ovlivnění progrese modifikovaného Rodnanova kožního skóre, dosaženo nebylo.

Studie fáze 3 (focuSSced trial) pak zahrnovala 210 nemocných s časnou formou sklerodermie s vyšší zánětlivou aktivitou (do 5 let trvání příznaků). Výsledky byly ve 48. týdnu konzistentní se studií fáze 2. I zde nebyl prokázán pozitivní vliv na primární cíl studie kožní skóre. Byl ale prokázán statisticky signifikantní pozitivní efekt TCZ oproti placebu na zachování FVC plic s rozdílem 4,2 body (95% CI: 2,0–6,4; p = 0,0002; hodnoceno statistickou metodou nejmenších čtverců průměru hodnot) (59).

Výsledky těchto studií prokazující vliv podávání subkutánního TCZ na zachování plicních funkcí u časných forem systémové sklerodermie se vstupně vyšší zánětlivou aktivitou vedly americkou FDA v roce 2021 k jeho registraci k léčbě SSc-IPP. Evropská léková agentura EMA k registraci tocilizumabu pro tuto indikaci zatím nepřikročila.

Jak nám říká dosavadní zkušenost, výsledky tocilizumabu nelze automaticky extrapolovat pro další formy SNP-IPP, u kterých existují prozatím pouze observační či retrospektivní data (60).

Nintedanib u SSc-IPP a SNP-IPP

Nintedanib je intracelulární inhibitor tyrozinkináz cílící transformační růstový faktor β (TGF-β), který je již zavedenou léčebnou modalitou u idiopatické plicní fibrózy. Ačkoliv IPF a plicní postižení v rámci systémových chorob pojiva mají jiné spouštěče, u obou nemocí dochází k transformaci fibroblastů do myofibroblastového fenotypu a nadměrné depozici proteinů extracelulární matrix do intersticiálního prostoru. Předpokládá se, že v patogenezi fibrózy hraje důležitou roli řada profibrotických mediátorů, včetně růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), fibroblastového růstového faktoru (FGF) a transformačního růstového faktoru β. Nintedanib je malá molekula a silný inhibitor receptoru tyrozinkináz, PDGF, FGF a receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Studie in vitro ukázaly, že nintedanib interferuje s procesy aktivovanými při fibróze, jako jsou proliferace, migrace a diferenciace fibroblastů a sekrece extracelulární matrix. Kromě toho nintedanib prokázal konzistentní antifibrotickou a protizánětlivou aktivitu na zvířecích modelech plicní fibrózy (61). Tyto údaje poskytly dobrý důvod pro klinický výzkum jeho efektu také u SNP-IPP.

Studie SENSCIS byla 52týdenní, multicentrická, prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, kdy byl 576 zařazeným nemocným se SSc-IPP podáván nintedanib v dávce 2krát 150 mg denně či placebo (62). Hlavní zařazovací kritéria byla SSc s prvním ne-Raynaudovým symptomem < 7 let do screeningu, rozsah fibrotických změn ≥ 10 % na HRCT, hodnota FVC ≥ 40 % normálních hodnot a DLCO 30–89 %. Povolená souběžná terapie byla prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalent, stabilní dávka mykofenolátu nebo methotrexátu ≥ 6 měsíců před randomizací. Primárním hodnoceným parametrem byla roční míra poklesu FVC (ml/rok). Sekundárními parametry byla absolutní změna modifikovaného Rodnanova kožní skóre (mRSS) a změna celkového skóre St. George Respiratory Questionnair (SGRQ). Při analýze byla pozorována roční míra změny FVC –52,4 ml ve skupině s nintedanibem a –93,3 ml ve skupině s placebem (rozdíl 41,0 ml za rok; 95% interval spolehlivosti (CI): 2,9–79,0; p = 0,04) (obr. 4).

Rodnanovo modifikované kožní skóre se mezi skupinami po 52 měsících s rozdíly –0,21 (95% CI: –0,94 až 0,53; p = 0,58) významně nelišilo (63). Průjem, jako nejběžnější nežádoucí účinek, byl hlášen u 75,7 % pacientů ve skupině s nintedanibem, u 31,6 % pacientů pak ve skupině s placebem (63).

Studie INBUILD se zaměřila na účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů s progredujícím fibrotizujícím fenotypem IPP mimo IPF bez ohledu na etiologii onemocnění. Pacienti zahrnutí do sledování měli IPP postihující více než 10 % plicní tkáně dle HRCT. U nemocných bylo požadováno splnění kritérií pro progresi IPP v průběhu 24 měsíců před screeningem. Léčba azathioprinem, cyklosporinem, mykofenolátem mofetilem, takrolimem, rituximabem, cyklofosfamidem a vyšší dávky perorálních glukokortikoidů v době zařazení do studie byly vylučujícím kritériem. Do 52týdenní studie bylo zařazeno 663 nemocných (64). Nintedanib byl účinný při posuzování poklesu FVC –80,8 ml/rok vs. placebo –187,8 ml/rok (rozdíl 107,5 ml za rok; 95% CI: 65,4–148,5, p < 0,001) a efekt byl přítomný v obou hlavních hodnocených podskupinách (UIP vs. non-UIP typ dle HRCT) (65). Nejčastějším onemocněním byla chronická hypersenzitivní pneumonitida (26,1%), následovaná skupinou pacientů s SNP-IPP (25,6%), zahrnující RA-IPP, SSc-IPP a IPP asociovaná s ostatními systémovými chorobami pojiva. Tito pacienti (n = 170, 26 %) byli předmětem i samostatně publikované subanalýzy. Multivariační analýza nenalezla rozdíly v efektu mezi jednotlivými diagnostickými kategoriemi (p = 0,41) (66). Roční míra poklesu FVC byla –75,9 ml (nintedanib) vs. –178,6 ml (placebo) s rozdílem 102,7 ml (95% CI: 23,21–182,2, p = 0,012) a podíly pacientů s absolutním i relativním poklesem FVC o ≥ 5 % nebo ≥ 10 % predikované hodnoty byly v průběhu studie konzistentně nižší při terapii nintedanibem v porovnání s placebem (57). Obrázek 5 ukazuje hlavní výsledky studie INBUILD.

Nejčastějšími vedlejšími účinky výrazně častějšími než u placeba byly průjem (66,8 % vs. 23,99 %) a nauzea (28,9 % vs. 9,4 %) (65, 66).

Na základě těchto studií rozšířily americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (FDA) i Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) původní indikaci nintedanibu z léčby idiopatické plicní fibrózy také na ostatní chronické IPP s progresivním fenotypem. 

Pirfenidon

Pirfenidon je farmakologická sloučenina s terapeutickou účinností u IPF. Jedná se především o antifibrotický lék, byť má i nezanedbatelný protizánětlivý efekt. Přesný mechanismus účinku není zatím zcela popsán, moduluje fibrogenní růstové faktory (TGF-β), tlumí proliferaci fibroblastů, diferenciaci myofibroblastů, syntézu kolagenu a fibronektinu a ukládání extracelulární matrix. Pirfenidon není zatím v indikaci SNP-IPP registrován, je však velmi intenzivně studován pro svůj významný antifibrotický i protizánětlivý potenciál. Existuje také řada kazuistik či malých observačních studií, které svědčí pro jeho možný efekt v léčbě SNP-IPP.

Dvě klinické studie u SSc-IPP a CADM-IPP však nesplnily primární cíle, byť podskupinová analýza efekt naznačovala (67, 68). V současnosti probíhají klinická hodnocení u systémové sklerodermie (Scleroderma Lung Study III) sledující efekt kombinace pirfenidonu s mykofenolátem (69), u revmatoidní artritidy (TRAIL-1) (70) i u CADM (71).

TRANSPLANTACE HEMATOPOIETICKÝCH KMENOVÝCH BUNĚK

Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) se užívá zřídka k léčbě závažných forem systémových autoimunitních onemocnění, nejvíce údajů je však k dispozici u sklerodermie. Efekt HSCT byl zde hodnocen pozitivně ve třech randomizovaných kontrolovaných studiích (72–74). Poslední a největší z nich randomizovala 75 nemocných se závažnou systémovou sklerodermií k autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo infuzím cyklofosfamidu. Během sledování po 72 měsíců zemřelo sedm pacientů po autologní transplantaci a 18 pacientů léčených cyklofosfamidem. Přežívání pacientů podle Kaplanovy- -Meierovy analýzy dosahovalo po autologní transplantaci 80 %, po léčbě cyklofosfamidem 52 % (p = 0,03), k orgánovému selhání došlo u dvou nemocných po transplantaci a u šesti pacientů léčených cyklofosfamidem. U transplantované skupiny byla nižší potřeba syntetických imunosupresiv (dva pacienti vs. sedm pacientů), větší část nemocných však tuto léčbu nepotřebovala vůbec (92 % vs. 61 %, p = 0,01) (74).

S ohledem na výsledky studií i na rizika spojená s HSCT odborníci doporučují, aby se o této léčbě uvažovalo u vybraných rizikových pacientů s rychle progredujícím typem SSc s rizikem orgánového selhání (zejména plic). HSCT by měla být prováděna ve vybraných centrech se zkušenostmi s tímto druhem léčby (75).

Pro indikaci HSCT ke snížení periprocedurální mortality jsou používána následující vstupní a vylučující kritéria: difuzní forma SSc, mRSS ≥ 15, trvání nemoci < 5 let, nástup či významné zhoršení orgánového postižení (IPP; AV blok II/III stupně, atriální či ventrikulární arytmie, perikarditida; renální postižení s proteinurií > 0,3 g/24 h), u kterých nejsou přítomna vylučující kritéria (věk > 60 let, plicní arteriální hypertenze, srdeční tamponáda, závažná myokardiální fibróza, nekontrolovaná arytmie, DLCO < 40 % normy (76).

TRANSPLANTACE PLIC

V terminální fázi plicního postižení může být zvážena u systémových chorob pojiva orgánová transplantace. Limitujícími faktory jsou aktivita choroby, celkový stav nemocného, možnost restrikčního postižení hrudníku u sklerodermie či riziko aspirace u postižení jícnu. Indikační doporučení pro transplantaci plic, včetně absolutních i relativních kontraindikací, lze nalézt na stránkách České pneumologické a ftiseologické společnosti (77). V případě systémových chorob pojiva k nim přistupují i kontraindikace specifické, jako je přítomnost postižení myokardu, závažné arytmie, postižení ledvin, akutní myozitida a digitální ulcerace. Pro hodnocení přínosu transplantace plic při SNP-IPP existuje relativně málo dat, retrospektivní studie udávají roční přežívání mezi 81–93 %, 5leté přežití pak 60–66 % (78, 79), v těchto studiích se však jednalo o pečlivě vybrané a selektované pacienty.

SMĚRY DALŠÍHO VÝVOJE

V oblasti nových léčiv a postupů pro SNP-IPP probíhá intenzivní preklinický i klinický výzkum. Probíhají studie s přípravky abatacept (blokátor kostimulačního systému aktivace T-lymfocytů CD28-CD80/86), ifetroban (antagonista receptorů pro tromboxan), tofacitinib (JAK- inhibitor) a další, na vytvoření indikačních kritérií čeká také HSCT, na zhodnocení přínosu u zánětlivých myozitid pak výměnná plazmaferéza. 

ZÁVĚR

Přes nesporné pokroky v léčbě SNP-IPP je jejich prognóza závažná. Společným cílem multidisciplinární péče o nemocné s SNP-IPP je zlepšení časné diagnosticky a léčby těchto stavů, což přispěje ke zlepšení přežívání, prognózy a kvality života nemocných. V případě SNP-IPP je to zejména spolupráce mezi revmatologem a pneumologem, na které závisí kvalita péče o tato postižení. Lze očekávat, že blízká budoucnost přinese vzhledem k aplikacím vysoce výkonné screeningové genomiky, proteonomiky, metabolomiky a umělé inteligence nové molekulární cíle pro vývoj inovativních léčiv.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.
III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN
I. P. Pavlova 6
779 00 Olomouc

e-mail: pavel.horak@fnol.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.
Do redakce doručeno: 12. 6. 2022
Podpořeno MZ ČR RVO FNOL-0098892 a grantem IGA_LF_2022_003..
Čes. Revmatol. 2022; 30(3): 121–133