Porucha fertility spojená s nediferencovaným onemocněním pojiva

Overview

V článku představujeme problematiku komplikací těhotenství u pacientek s revmatickým onemocněním se shrnutím dostupné literatury. V kazuistice se pak věnujeme případu pacientky s nediferencovaným onemocněním pojiva (UCTD), která trpěla opakovanými spontánními aborty v prvním trimestru těhotenství i za použití metod asistované reprodukce, a to bez průkazu antifosfolipidového syndromu či jiných genetických, anatomických nebo hormonálních příčin. Z literatury zjišťujeme, že asociace této i dalších komplikací těhotenství, jako jsou nízká porodní váha, předčasný porod, preeklampsie nebo i porod císařským řezem, s chronickými revmatickými zánětlivými onemocněními, včetně UCTD je popisována opakovaně mnoha autory. V klinické praxi zatím chybí zkušenosti jak k takovým pacientkám přistupovat a možnosti terapie těchto komplikací jsou omezené. V managementu naší pacientky jsme čerpali z aktuálně probíhající randomizované studie ILIFE (Immunosupressants for LIving FEtuses), která má za cíl popsat efekt imunosupresivní terapie na výsledek těhotenství právě u pacientek s UCTD trpících opakovanými potraty. Po zahájení obdobného léčebného protokolu u naší pacientky došlo ke spontánnímu otěhotnění do 2 měsíců od zahájení terapie a po necelém roce pacientka porodila zdravé dítě.

Klíčová slova:

komplikace těhotenství u pacientek s revmatickým onemocněním – nediferencované onemocnění pojiva – terapie komplikací

ÚVOD DO PROBLEMATIKY

Otázka gravidity, jejího plánování a možných komplikací je u pacientek s chronickým revmatickým zánětlivým onemocněním v mnoha aspektech detailně prozkoumána. Mezi odbornou veřejností jsou dobře známy specifické komplikace ze strany plodu ve formě novorozeneckého lupusu, potažmo vzácnějšího vrozeného srdečního bloku u pacientek se systémovým lupusem při přítomnosti anti-Ro protilátek, či komplikace gravidity spojené s protrombotickým stavem v rámci antifosfolipidového syndromu, které jsou rovněž součástí jeho klinických kritérií. Důkazem toho jsou i oficiální doporučení Evropské aliance revmatologických asociací (EULAR) pro péči o tato dvě onemocnění při plánování rodičovství (1). Důraz je v klinické praxi rovněž kladen na možnosti terapie revmatických onemocnění v období těhotenství a kojení. Zavedeným postupem je nutná úprava terapie konvenčními chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) z důvodu teratogenních účinků některých z nich. Co se týče bezpečnosti biologických preparátů v těhotenství, dostupná doporučení se týkají především inhibitorů TNF, zatímco u novějších biologických preparátů a tsDMARDs je zatím situace nejistá a vzhledem k nedostatku dat se jejich užití v těhotenství nedoporučuje (2).

Otázka vlivu dalších revmatických chorob na úspěšnost početí nebo průběh a výsledek těhotenství je však v každodenní praxi diskutována méně, i když v recentní době narůstá počet vědeckých prací věnujících se této problematice. U pacientek s revmatoidní artritidou byla například opakovaně popsána významně prodloužená doba početí oproti zdravé populaci (3, 4, 9). Doba k početí je nejspíše ovlivněna jednak nepřímo zhoršením sexuálních funkcí při RA, ale i užívanou medikací (3, 4). Zde je často zmiňován negativní dopad terapie nesteroidními antirevmatiky mechanismem porušené syntézy prostaglandinů v procesu ovulace nebo negativní efekt vyšších dávek glukokortikoidů. Naopak se diskutuje pozitivní vliv terapie konvenčními i biologickými chorobu modifikujícími léky v době před početím (5, 6). Doba k početí je nejspíše ovlivněna i přímo chorobou, tedy prozánětlivým stavem. Závažnějším důsledkem prozánětlivého posunu je však porucha mezibuněčné signalizace a změny na úrovni endoteliální funkce uteroplacentární jednotky, které jsou zřejmě důvodem častějšího výskytu komplikací v průběhu těhotenství od nízké porodní váhy a předčasného porodu až po závažnější situace typu intrauterinní růstové retardace, preeklampsie, eklampsie nebo opakované potraty, a to napříč revmatologickými diagnózami (5–11).

Co se péče o gravidní pacientky týče, pozornosti by neměla uniknout přehledná studie preCARA publikovaná v roce 2021, která byla navržena k posouzení úspěšnosti terapie k cíli u těhotných pacientek s revmatoidní artritidou a která prokázala dosažení a udržení nízké aktivity až u 80 % nemocných při sledování předem stanoveného protokolu, který vycházel z doporučení EULAR (9).

V této kazuistice se však věnujeme specifické problematice tzv. rekurentních spontánních abortů coby komplikaci základního onemocnění u pacientek s nediferencovaným onemocněním pojiva (UCTD), a možností jejího terapeutického ovlivnění.

NEDIFERENCOVANÉ ONEMOCNĚNÍ POJIVA A TĚHOTENSTVÍ

Nediferencované onemocnění pojiva je heterogenní skupina onemocnění nejčastěji definovaná přítomností alespoň jednoho příznaku a alespoň jedné protilátky typických pro revmatická onemocnění, kdy v praxi je ve většině případů zjištěna pozitivita antinukleárních protilátek (ANA) (někdy udávaná přímo jako druhé dg. kritérium), a dále trvání alespoň 3 roky, zatímco onemocnění nesplňuje klasifikační kritéria žádné specifické revmatologické choroby. Nejčastějšími příznaky onemocnění jsou artralgie nebo artritidy, Raynaudův fenomén, hematologické abnormality (trombocytopenie, leukopenie) nebo fotosenzitivita a jiné specifické kožní léze. Kromě ANA je udávána častá pozitivita anti-Ro a na třetím místě anti-RNP. Asociované jsou rovněž antifosfolipidové protilátky. Udává se, že jen třetina pacientů v pětiletém horizontu vyvine specifické revmatické onemocnění, z nichž se nejčastěji objevuje systémový lupus, zatímco většina pacientů setrvá v tzv. stabilní UCTD, která však může svým průběhem významně snižovat kvalitu života (10, 12–14).

Zdá se, že diagnóza UCTD je výrazně poddiagnostikovanou jednotkou, a to především u fertilních žen. V práci prof. Spinillo z roku 2016 byl 6 let prováděn revmatologický screening všech pacientek procházejících přes těhotenskou poradnu kliniky gynekologie a porodnictví v Pavii. Výsledkem práce byla diagnóza UCTD ve 2,5 % všech vyšetřených matek (n = 5232), dalece přesahující všechny ostatní revmatologické diagnózy (7). Ve stejné práci byl rovněž sledován výskyt komplikací těhotenství u matek s nově zachycenou revmatologickou diagnózou. Komplikace v podobě nízké porodní hmotnosti, fetální růstové restrikce, předčasného porodu, preeklampsie a eklampsie nebo i porodu císařským řezem byly u všech zachycených diagnóz, včetně UCTD, signifikantně častější. Zajímavou a méně často sledovanou komplikací jsou pak rekurentní spontánní aborty (RSA). Definice RSA je udávána nejčastěji jako tři a více potratů z neznámé etiologie za život pacientky (5, 15), přičemž k potratům často dochází v prvním trimestru těhotenství. V obecné populaci se nejedná se o zcela vzácnou komplikaci, je odhadováno, že až 15 % všech rozpoznaných těhotenství končí abortem a opakovaná ztráta těhotenství postihuje až 5 % párů pokoušejících se o početí, přičemž po vyloučení anatomických, genetických, infekčních nebo hormonálních příčin zůstává alespoň polovina případů bez jasné etiologie (17).

Co se týče asociace opakovaných spontánních potratů s UCTD, v multicentrické studii prof. Radina z roku 2020 byl retrospektivně sledován výsledek celkem 224 těhotenství pacientek s diagnózou UCTD, přičemž závěrem této studie byla ztráta těhotenství v pětině případů, v drtivé většině v prvním trimestru těhotenství. Pokud zvážíme, že UCTD by skutečně mohla být výrazně poddiagnostikovaná klinicky němá diagnóza v populaci gravidních žen, jak uvádí prof. Spinillo, nabízí se spojitost mezi právě tímto onemocněním a rekurentními aborty.

STUDIE ILIFE

V reakci na výše uvedenou asociaci aktuálně probíhá randomizovaná studie v univerzitní nemocnici v Šanghaji s cílem porovnání efektu imunosupresivní terapie versus placebo u pacientek s diagnózou UCTD trpících rekurentními aborty. Vstupní kritéria jsou fertilní věk a pokoušení se o početí, diagnóza UCTD a diagnóza RSA. Podstatnou položkou jsou však kritéria exkluzivní, kde je na prvním místě antifosfolipidový syndrom, stejně jako další genetické, anatomické, hormonální nebo infekční příčiny poruchy těhotenství – jinak řečeno, u pacientek přijatých do studie se předpokládá imunopatologický podklad a příčina abortů není vysvětlitelná jiným způsobem, především pak antifosfolipidovým syndromem. Pacientky jsou po randomizaci rozděleny do tří skupin. První je léčena doposud standardně zavedenou antikoagulační a antiagregační terapií, druhá navíc prednisonem a třetí prednisonem a hydroxychlorochinem. Studie byla postavena na základě slibných dat místní gynekologicko- porodnické kliniky, kdy na obdobné kombinované imunosupresivní terapii doposud porodilo zdravý plod 97 % z 68 takových pacientek. Studie by měla být ukončena v roce 2023.

KAZUISTIKA

Pacientka, 34letá žena, nullipara, byla přijata do Revmatologického ústavu (RÚ) k provedení celkového přešetření a vyloučení systémového onemocnění. Anamnesticky byla pacientka po více než roce snahy o spontánní otěhotnění doporučena do poradny asistované reprodukce, kde byla v roce 2019 stanovena diagnóza primární infertility. Po zahájení terapie preventivní dávkou nízkomolekulárního heparinu zde proběhly dvě instance intrauterinní inseminace, při druhém pokusu i s krátkodobým předléčením malou dávkou glukokortikoidu. Po selhání tohoto postupu bylo následně přistoupeno k in vitro fertilizaci, rovněž po krátké kůře glukokortikoidu, avšak neúspěšně. Po každé implantaci došlo v průběhu několika týdnů ke spontánnímu abortu a nejdelší dokumentované těhotenství, při antikoagulační terapii a po krátké kůře prednisonu, trvalo 7 týdnů. Po selhání i této metody byla pacientka doporučena k vyšetření imunologem a po zjištění vysokého titru ANA přijata k diagnostické hospitalizaci v RÚ.

Vstupně byl klinický nález chudý, pacientka nikdy netrpěla kloubními obtížemi, neměla kožní eflorescence ani jiné obtěžující příznaky revmatologického onemocnění. Jediným klinickým symptomem byl letitý bifázický Raynadův fenomén. V laboratorním vyšetření byla potvrzena pozitivita ANA v titru 1 : 640 a v profilu ENA rovněž anti-RNP/Sm a anti-RNP70. Biochemické vyšetření krve bylo bez pozoruhodností, v krevním obraze však byla zjištěna lehká leukopenie, která byla popsána již anamnesticky. Provedli jsme komplexní orgánové přešetření, kde byl jediným nálezem hraniční výsledek spirometrie ve smyslu lehké obstrukční ventilační poruchy a hraničního transfer faktoru pro CO. Dle výše uvedených klasifikačních kritérií tedy pacientka splnila diagnózu UCTD.

Pro prostudování dostupné literatury jsme došli k závěru, že opakované spontánní aborty u naší pacientky mohou souviset s diagnózou UCTD. Stran možného terapeutického ovlivnění jsou však dosavadní klinické zkušenosti značně omezené. Studie ILIFE a její publikovaný protokol byl pro nás tedy vítaným přínosem, jelikož naše pacientka přesně splňovala uvedená vstupní kritéria. Zahájili jsme terapii hydroxychlorochinem 400 mg a prednisonem 5 mg denně, primárně z indikace leukopenie, nicméně v souladu s terapeutickým postupem v protokolu. Pacientka byla po zavedení léčby a propuštění odkázána zpět do poradny asistované reprodukce s doporučením pokračovat v antikoagulační, případně i antiagregační terapii před dalším IVF cyklem, ten se však již neuskutečnil, protože pacientka po 2 měsících imunosupresivní terapie spontánně otěhotněla. Průběh těhotenství se obešel bez komplikací, nicméně v týdnu 38+4 pacientka rodila akutním císařským řezem z důvodu abrupce placenty. Porodila dceru s délkou 50 cm a váhou 2250 g, tedy s nízkou porodní hmotností. Období šestinedělí se obešlo bez komplikací a během prvních měsíců života dítě prospívá, dorostlo do fyziologického rozmezí výšky i váhy a aktuálně se v 7. měsíci života nachází na 91. percentilu výšky a 22. percentilu váhy.

ZÁVĚR

Chronická zánětlivá revmatická onemocnění, včetně nediferencovaných forem jako UCTD, prokazatelně negativně ovlivňují jak fertilitu, tak průběh těhotenství, a to jednak funkčním postižením pacientů a užívanou medikací, ale především mechanismy odvozenými z imunopatologické podstaty onemocnění. Potenciálně specifickou komplikací těhotenství asociovanou s UCTD pak mohou být rekurentní spontánní aborty, které nejsou vysvětlitelné antifosfolipidovým syndromem ani jinou genetickou, anatomickou, hormonální nebo infekční příčinou. Spontánním potratem může dle dosavadních dat skončit až 20 % všech těhotenství matek s touto diagnózou. Vzhledem k tomu, že UCTD je některými autory považováno za značně poddiagnostikovanou jednotku mezi gravidními ženami, zasluhuje tato asociace zvýšenou pozornost, a to i vzhledem k tomu, že bychom brzy mohli mít k dispozici klinicky ověřenou, účinnou a poměrně nenáročnou metodu terapie. Individuální dopad úspěšné terapie na život takto postižených pacientek by byl jen obtížně popsatelný.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Šimon Tichý
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 50 Praha 2

e-mail: tichy@revma.cz

Autor prohlašuje, že není v konfliktu zájmů.
Do redakce doručeno: 14. 6. 2022
Čes. Revmatol. 2022; 30(3): 134–138