Sjögrenův syndrom

Overview

Sjögrenův syndrom (SS) je chronické systémové autoimunitní onemocnění, které postihuje žlázy se zevní sekrecí. Dominujícím projevem je suchost sliznic, ale klinické spektrum zahrnuje mnohé systémové komplikace. Heterogenita projevů SS vede k neustálému hledání vhodných diagnostických a klasifikačních kritérií a vylepšování systému hodnocení aktivity, které by pokryly celou symptomatologii tohoto onemocnění. Zatím nemáme diagnostická kritéria, ale řadu systémů pro klasifikaci SS. Kritéria Americko-Evropské konsensuální skupiny (AECG) zahrnují subjektivní příznaky i objektivní nálezy a byla od roku 2002 široce používána v klinické praxi i klinických studiích. V roce 2012 byla navržena alternativní kritéria společností amerických revmatologů (ACR), která jsou tvořena minimální sadou tří objektivních příznaků. Vloni byla publikována nová klasifikační kritéria vyvinutá s použitím metodik ACR i Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), která obsahují prvky kritérií AECG i ACR. Pestrost glandulárních a extraglandulárních projevů je také příčinou selhání mnoha klinických studií při hledání cílené terapie SS. V současné době jsme odkázáni na symptomatickou léčbu slizničních projevů a v případech vážnějších orgánových projevů na postupy ověřené u jiných systémových revmatických onemocnění.

Klíčová slova:
Sjögrenův syndrom, klasifikační kritéria, diagnostická kritéria

Úvod

Sjögrenův syndrom (SS) je autoimunitní zánětlivé onemocnění, které postihuje žlázy se zevní sekrecí. Jedná se o druhé nejčastější systémové revmatické onemocnění (SRO) s převahou u žen (9:1) ve věku 40 až 60 let. Odhady prevalence mezi 0,1 a 4,8 % se dle různých zdrojů lišily podle klasifikačních kritérií použitých pro epidemiologické studie (1). Recentní metaanalýzou dostupných studií z let 1995–2013 byla zjištěna incidence pSS 6,92 (95% CI 4,98–8,86) případů/100 000 „osoboroků“ a celková prevalence 60,82 (95% CI 43,69 –77,94) případů/100 000 obyvatel (2). V symptomatologii dominuje suchost sliznic, avšak klinické spektrum zahrnuje celou škálu orgánových projevů. Onemocnění se může projevit samostatně, pak je označeno jako primární SS (pSS), nebo v kontextu jiných, většinou autoimunitních onemocnění – jako sekundární SS.

Průběh je většinou chronický s postupnou progresí, nejčastěji pod obrazem kombinace suchosti, únavy a muskuloskeletální bolesti s možným vznikem postižení různých orgánových systémů (3). Diagnostiku komplikuje skutečnost, že onemocnění nemusí začínat projevy suchosti, ale těmito systémovými manifestacemi (tzv. „okultní“ SS) (4). Tato pestrá klinická symptomatologie je často důvodem možného zpoždění diagnózy SS. Zatímco sicca projevy ovlivňují především kvalitu života, pozdní průkaz orgánového postižení má závažný prognostický dopad. I když standardizovaná úmrtnost 1,38 (95% CI 0,94 – 2,01) je srovnatelná s obecnou populací, existuje část nemocných (s extraglandulárními projevy, vaskulitidou, poklesem komplementu a kryoglobulinémií), která je ve zvýšeném riziku. Hlavními příčinami mortality jsou kardiovaskulární onemocnění, solidní tumory, lymfoproliferativní malignity a infekce (5).

Klinická symptomatologie Sjögrenova syndromu

Suchost sliznic vzniká na podkladě zánětlivé lymfocytární infiltrace exokrinních žláz. Následná porucha funkce slzných a slinných žláz vede k typickým projevům suchosti (sicca) očí a úst. Poškození epitelu rohovky a spojivky nedostatkem slz je podkladem suché keratokonjunktivitidy s projevy xeroftalmie. Dysfunkce slinných žláz vyústí v suchost v ústech (xerostomie), často přecházející do oblasti nosohltanu. Xeroftalmie se projevuje především škrábáním a pálením očí, pocitem cizího tělesa, či písku, světloplachostí a únavou očí a může být komplikována ulceracemi rohovky a blefaritidou. Při pokročilé xerostomii je zhoršeno polykání suchých soust s nutností zapíjení jídla i nočních doušků. Nemocní mají pálení jazyka a změnu chuti. Nedostatek antimikrobiálního působení slin vede ke zvýšené kazivosti zubů, předčasné ztrátě chrupu a sklonu ke kvasinkovým infekcím s angulární cheilitidou a výskytem sooru v ústech. Až polovina nemocných má již v době diagnózy bolestivé oboustranné otoky příušních žláz, které jsou měnlivé intenzity a mohou být i asymetrické.

Postižení ostatních exokrinních žláz se manifestuje celou řadou následujících projevů: chrapot, suchost a krusty v nose, epistaxe, chronický zánět nosohltanu, opakované sinusitidy, zánět zevního zvukovodu, dráždivý suchý kašel, rekurentní bronchitidy i pneumonie, gastritida s hypochlorhydrií, mírná chronická pankreatitis, vaginální suchost až atrofie, dysparenunie, sklon k poševním infekcím, xerodermie, pruritus, ekzémy a kožní hyperpigmentace.

Intenzita slizničních projevů je ovlivněna mnoha faktory, včetně věku, lokálních změn, vlivu určitých léků a zevního i vnitřního prostředí. Sicca projevy jsou více vyjádřeny u starších jedinců částečně pro atrofii žláz související s věkem, ale také vlivem hormonálního stavu (výraznější po menopauze), různých komorbidit a medikace.

Únava je přítomná u převážné většiny nemocných (70 %) a je často doprovázená poruchami spánku (15 %), úzkostí (20 %) a depresemi (40 %) (6).

Kloubní projevy má více než polovina nemocných, především charakteru symetrických bolesti drobných ručních kloubů a kolen. Artritida je neerozivní (16–30 %) a je častější u pacientů s pozitivitou revmatoidního faktoru (RF). Přítomnost protilátek proti citrulinovaným proteinům a erozivních změn by měla vést k podezření na revmatoidní artritidu (7). Myalgie či proximální svalová slabost patří k méně častým manifestacím. Výrazná svalová slabost s laboratorním a histologickým obrazem zánětlivé myopatie u osob s projevy suchosti je charakteristická pro overlap s myozitidou, nebo sekundární SS.

Extraglandulární (EG), systémové projevy vznikají jednak v důsledku epiteliální lymfocytární invaze parenchymatózních orgánů (např. plic, ledvin či jater s projevy intersticiální pneumonitidy, nefritidy s distální renální tubulární acidózou, či autoimunitní cholangoitidy), nebo poškozením imunokomplexové povahy (s kožní vaskulitidou, periferní neuropatií či glomerulonefritidou). Postupně se ukázalo, že pestré spektrum EG projevů postihuje všechny orgánové systémy (3, 7–13). Jejich podrobnější přehled, je uveden tabelárně včetně odhadů prevalence (tab. 1).

Přítomnost a aktivita extraglandulárních projevů je spojena s nepříznivým vývojem. Hlavní, život ohrožující komplikací, jsou lymfoproliferativní malignity. Riziko lymfomu se zvyšuje za přítomnosti prognostických faktorů (těžké postižení příušních žláz, purpura, kryoglobulinémie, monoklonální gamapatie a hypokomplementémie), které mohou být přítomné již v době diagnózy (14). Tyto rizikové faktory jsou rozšiřovány o další biomarkery, např. autoprotilátky anti-La/SSB a leukopenie (15). Varovným signálem je náhle vniklé zduření slinných žláz, zvláště pokud je doprovázeno splenomegalií a vymizením specifických protilátek anti-Ro a anti-La a zvýšením hladin paraproteinu.

Diagnostická a klasifikační kritéria

Vzhledem k širokému spektru projevů nelze SS diagnostikovat pomocí jednoho objektivního, klinického nebo laboratorního znaku. Onemocnění je definováno pomocí kombinace klinických a laboratorních nálezů, přičemž diagnostický závěr závisí především na rozhodnutí zkušeného lékaře.

Klasifikační kritéria jsou sestavou vybraných příznaků a nálezů primárně určenou k výběru homogenních skupin nemocných pro studium epidemiologie, prognostických biomarkerů a hodnocení léčebných postupů. Současně umožňují porovnání skupin pacientů mezi různými pracovišti. Při absenci diagnostických kritérií jsou klasifikační kritéria často užívána jako diagnostická. Ne vždy je možno podle nich diagnózu SS včas stanovit, protože v počátku onemocnění nemusí být příznaky zahrnuté do kritérií přítomny, nebo nejsou zcela vyjádřeny, což ovlivňuje senzitivitu a specificitu kritérií.

Již zmíněná heterogenita symptomatologie SS je důvodem postupného vzniku různých sad klasifikačních kritérií, která prochází validacemi na stále větších kohortách pacientů. Současným kritériím předcházelo celkem 11 systémů klasifikačních respektive diagnostických kritérií Sjögrenova syndromu, vytvořených mezi lety 1965 až 2002 v různých státech po celém světě.

Kritéria byla zpočátku založena na hodnocení funkce slzných a slinných žláz (kodaňská a japonská kritéria) (16, 17), dále byla doplněna o průkaz sialoadenitidy a o subjektivní projevy (řecká) (18) a později byl kladen větší důraz na znaky autoimunitního zánětu – přítomnost autoprotilátek a bioptického nálezu lymfocytárních fokusů (kalifornská) (19).

V posledních 15 letech se zařazení autoprotilátek a také subjektivních a objektivních projevů suchosti do kritérií měnilo. Americko-evropská kritéria z roku 2002, označovaná jako AECG (American European Consensus Group) kritéria, zahrnují subjektivní a objektivní oční a ústní sicca projevy, imunologické i histologické kritérium (20) a jsou poměrně široce využívána i v klinické praxi (tab. 2). Naopak kritéria schválená společností amerických revmatologů - ACR (American College of Rheumatology) z roku 2012 (21) zohledňují pouze minimální sadu tří nálezů, a to objektivní průkaz oční suchosti, lymfocytární infiltraci slinných žláz a autoprotilátky (tab. 3). I když AECG a ACR kritéria jsou v aktivním povědomí současné odborné veřejnosti, již v roce 2016 byla publikována nová sada kritérií (22) pod záštitou obou odborných společností – ACR i EULAR (tab. 4). V dalším textu budou představeny tyto tři systémy klasifikace SS, vysvětlena jejich geneze a shrnuta jejich výpovědní hodnota. Nejprve budou popsány složky klasifikačních kritérií a jejich výhody a případné limitace.

 

Objektivní vyšetření sicca projevů

Diagnostika SS zahrnuje průkaz glandulárního postižení, což vyžaduje také mezioborovou spolupráci s oftalmology, stomatology a otorhinolaryngology a vyšetření extraglandulárních projevů zasahující do dalších oborů interního lékařství.

S testy funkce a poškození slzných a slinných žláz zahrnutých do aktuálních klasifikačních kritérií mohou interferovat jiné příčiny suchosti a zduření slinných žláz. Jedná se o vedlejší účinky léků, infekce, metabolická onemocnění, atrofie sliznic věkem, nádory a stavy po radioterapii. Mezi nejčastější léky způsobující sicca příznaky patří diuretika, antihistaminika, anticholinergika, neuroleptika, antidepresiva. Zduření slinných žláz je často popisováno u virových infekcí, sarkoidózy, amyloidózy, endokrinologických onemocnění, lymfomu (tab. 5 (12, 23)).

Vyšetření očních projevů.

Schirmerův test hodnotí funkci slzných žláz měřením produkce slz. Měří se zvlhčená zóna standardizovaného proužku filtračního papírku vloženého do spodního spojivkového vaku. Pokud se za 5 minut zvlhčí méně než 5 mm, je test považován za pozitivní pro průkaz xeroftalmie (24). Schirmerův test bez anestetika měří současně bazální i reflexní sekreci. Pro správnou interpretaci vyšetření se doporučuje vyloučit denní používání kapek na glaukom a nemocné s anamnézou operace rohovky, nebo kosmetické operace víček v posledních pěti letech. U osob nad 60 let se pozitivita Schirmerova testu nezahrnuje do klasifikačních kritérií, vzhledem k fyziologickým involučním procesům při stárnutí.

Průkaz suché keratokonjunktivitidy je založen na vizualizaci poškození epiteliálního očního povrchu vitálním barvením bengálskou červení nebo jiného barviva, které označí devitalizované tkáně. Barvení lissaminovou zelení pacient lépe toleruje, ale hůře se hodnotí. Po aplikaci roztoku barviva do dolních fornixů obou očí je vyhodnoceno barvení mediální a laterální spojivky a rohovky podle skórovacího systému Van Bijstervelda (vBS) (25). Skóre se řídí uspořádáním skvrn barviva, které jsou bodovány jako 1 = řídce rozptýlené skvrny, 2 = husté rozptýlené skvrny a 3 = splývající skvrny. Maximální hodnota vBS je 9 a nález ≥ 3 nebo 4 (podle různých kritérií) je považován za diagnostický pro SS. Alternativní hodnocení očního barvení (Ocular staining score; OSS) je součtem skóre barvení rohovky fluoresceinem (0–6) a bulbární konjunktivy lissaminovou zelení (0–3) Maximální hodnota celkového OSS celkové skóre je 12 (26). Hraniční hodnoty pozitivity skóre očního barvení se stále optimalizují s cílem zvýšit specificitu testů.

Dále je možné hodnotit kvalitu slzného filmu TBUT testem (Tear BreakUp Time). Po aplikaci roztoku fluoresceinu do spojivkových vaků se měří čas od mrknutí do vzniku prvních suchých skvrn.

Vyšetření slinných žláz

Nestimulovaná sialometrie je funkčním testem hyposalivace, u nás známým jako Škachův test. Do kalibrované nádobky je sbírána slina, která se spontánně hromadí v ústech. Hraniční hodnotou pro průkaz xerostomie je ≤ 1,5 ml za 15 minut (27). Protože test je považován za zdlouhavý, byly validovány také zkrácené verze s hranicí ≤ 0,1 ml za 1 minutu (28). Senzitivita a specificita sialometrie pro diagnózu SS se pohybuje v širokých mezích (45–82 % a 60–92 %) (29), a to zřejmě proto, že salivace se mění vlivem mnoha faktorů (např. denní dobou, individuálními cirkadiálními rytmy, stupněm hydratace a lačnění, věkem, pohlavím, váhou a léky) (30). Výsledek testu může být zkreslen také jídlem a kouřením v předcházejících dvou hodinách před testem. Stimulovaná sialometrie není součástí kritérií, protože nemocní nemusí tolerovat stimulace, kterých je široké spektrum (např. kyselina citronová, žvýkací guma, parafínový váleček) a nejsou standardizované normální hodnoty.

Sialografie velkých slinných žláz (nejčastěji příušní žlázy) je radiografické zobrazení vývodného systému velkých slinných žláz. Po retrográdní instilaci kontrastní látky hodnotí nerovnoměrnost její distribuce a abnormality v uspořádání a tvaru vývodného systému (dilatace, abnormální větvení a průběh, retence kontrastu). Klasifikace pozitivních nálezů, podle autorů Rubin a Holt (31), zahrnuje stupeň kolekce kontrastu od teček po dutiny a destrukci parenchymu do stadií od 1 do 4. Pro SS je diagnostická přítomnost difuzních sialektazií bez obstrukce velkých vývodů. I když se jedná o poměrně přesné vyšetření, interpretace závisí na zkušenosti radiologa. Omezení spočívá v technické a časové náročnosti, bolestivosti a riziku retence kontrastu u pacientů s těžkou dysfunkcí slinné žlázy. Sialografie také neumožní odlišit různé příčiny sialoadenitidy.

Scintigrafie je neinvazivním funkčním testem všech velkých slinných žláz. Po intravenózní aplikaci je radiofarmakum (99mTc pertechnetát sodný) vstřebáno a zahuštěno ve slinné žláze (během cca 10 minut) s následnou rychlou sekrecí do ústní dutiny (20–30 minut). Kvantitativní scintigrafické nálezy jsou interpretovány semikvantitativní škálou (stupeň 1 až 4) od normální po těžkou dysfunkci (32). Existují další klasifikační systémy (33). Pozitivním nálezem pro SS je zpomalená absorpce či exkrece a snížená koncentrace radiofarmaka stupně 2 a více dle Schallovy klasifikace (32), i když nález není specifický pouze pro SS. Data k přesnosti nejsou k dispozici, avšak závažnost scintigrafického nálezu koreluje s tíží onemocnění (více vyjádřené autoimunitní projevy) a má prognostickou výpovědní hodnotu (vyšší riziko rozvoje systémových projevů, lymfomu a zkráceného přežití) (34). Limitací je radiační zátěž a finanční i přístrojová náročnost výkonu.

Další zobrazovací techniky, jako ultrasonografie (USG) a magnetická rezonance (MR), nejsou zatím součástí klasifikačních kritérií. USG vyšetření slinných žláz je stále více využíváno v klinice, avšak vyžaduje ještě standardizaci interpretace. V několika recentních studiích bylo potvrzeno zvýšení senzitivity klasifikačních kritérií pro SS po rozšíření průkaz strukturálních změn na slinných žlázách pomocí USG. Zvýšila se i přesnost kritérií po záměně scintigrafického vyšetření slinných žláz za USG (35–37).

Histopatologie malých slinných žláz

Histologické vyšetření bioptického vzorku malých slinných žláz je stále zlatým standardem objektivního průkazu lymfocytární sialoadenitidy. Odběr tkáně se provádí z vnitřní strany dolního rtu. Biopsie velkých slinných žláz se nedoporučuje pro riziko komplikací při odběru. Hodnotí se kvantitativně lymfocytární infiltrace, lokalizovaná v okolí vývodů a perivaskulárně podle přítomnosti shluků 50 a více mononukleárů – neboli fokusů (38). Fokusové skóre (FS) je definováno jako počet fokusů ve 4 mm² glandulární tkáně a hodnota 1 a více je pozitivním nálezem pro SS (39). Kromě diagnostické výpovědní hodnoty pro SS může histologie přispět v diferenciální diagnostice lymfomu, sarkoidózy a amyloidózy (40). Uspořádání lymfatické infiltrace do struktur podobných germinálním centrům je vysoce prediktivní pro rozvoj non-Hodgkinského lymfomu.

Limitací metody je široký rozptyl senzitivity (63 % – 93 %) i specificity (61 % – 100 %) (41), daný částečně variabilitou popisů mezi hodnotiteli (42). Výpovědní hodnotu ovlivní také stadium onemocnění, ve kterém je bioptický vzorek odebrán. V časných stadiích mohou být přítomny pouze minimální fokální agregáty s méně než 50 lymfocyty nebo nespecifická sialoadenitida. Ve floridním stadiu mohou shluky splývat, což omezuje hodnocení fokusového skóre. V pokročilém stadiu onemocnění může být nalezena pouze výsledná atrofická sialoadenitida. Rozsah infiltrátu je ovlivněn i faktory zevního prostředí, například kouření redukuje infiltraci. Falešná negativita FS byla pozorována u 20 až 40 % pacientů se SS a naopak falešná pozitivita FS u 10% zdravých jedinců (43).

Systémové postižení

Spektrum systémových projevů, které mohou i předcházet vzniku sicca symptomatologie, je pestré. Této problematice se intenzivně věnuje mezinárodní pracovní skupina Evropské ligy proti revmatismu (EULAR-SS Task Force), která vypracovala recentně publikovaná doporučení pro péči o nemocné s pSS se systémovým postižením zaměřená na časné stanovení diagnózy (4). Jak vyplývá z uvedeného přehledu varovných projevů, které upozorní na možný SS i u okultních forem s nedostatečně vyjádřenými sicca projevy, tento úkol vyžaduje mezioborový přístup (tab. 6).

K hodnocení aktivity systémových projevů bylo vytvořeno více nástrojů, z nichž nejaktuálnější je ESSDAI (EULAR Sjögren‘s Syndrome Disease Activity Index) vytvořený v roce 2009. ESSDAI zahrnuje definice postižení rozdělených podle orgánových systémů na 12 domén. Každá doména je ohodnocena podle stupně závažnosti do 3–4 úrovní. Výstupem je celkové skóre, které je součtem vážených skóre jednotlivých domén (44). Validace na rozsáhlých souborech pacientů ukázaly, že nějaký systémový projev mělo 70–80 % pacientů již v době diagnózy SS (45, 46).

Autoprotilátky

Pro autoimunitní povahu SS svědčí přítomnost autoprotilátek; především orgánově nespecifických antinukleárních protilátek (ANA) a protilátek proti extrahovatelnému nukleárnímu antigenu (ENA). Z nich nejčastější jsou anti-Ro/SSA a anti-La/SSB s prevalencí 33–74 % a 23–52 %. Z orgánově specifických autoprotilátek jsou nejčastěji přítomné protilátky proti antigenům štítné žlázy. Vysoký titr RF, kryoglobulíny, protilátky antimitochondriální, anticentromerové a proti hladkému svalstvu jsou asociované s určitými extraglandulárními projevy a s tíží postižení žláz. Některé autoprotilátky se zřejmě podílí na patogenezi projevů SS. Například anti-Ro52 hrají roli při vzniku novorozeneckého lupusu a kongenitálního srdečního bloku (13), protilátky proti karbo-anhydráze II mají vztah k renální tubulární acidóze a protilátky proti muskarinovému receptoru typu 3 (MR3) zvyšují aktivitu slizničních projevů zřejmě blokováním MR3 (47).

I když je anti-Ro/SSA u SS nejčastější autoprotilátkou, není specifická pouze pro tuto diagnózu a nachází se ve vysoké frekvenci také u ostatních revmatických onemocnění. Také její prevalence je u SS vysoce variabilní v závislosti na metodě použité pro detekci autoprotilátek, která může rozpoznat pouze anti-Ro60 nebo i anti-Ro52. Pozitivita anti-Ro52 zřejmě charakterizuje specifickou podskupinu nemocných s vážnějšími glandulárními i extraglandulárními projevy. Při jejím opomenutí by mohlo dojít k přehlédnutí nemocných, kteří potřebují agresivnější léčbu (48) nebo preventivní opatření v neonatologii. Anti-SSA/SSB, spolu s dalšími autoprotilátkami, se mohou objevit ještě několik let před stanovením diagnózy SS i před prvními sicca projevy (49). Navíc 10–20 % sér nemocných s anti-Ro/SSA nevykazuje pozitivitu v průkazu ANA metodou nepřímé imunofluorescence. Těmito faktory je ovlivněna také specificita a senzitivita diagnostických a klasifikačních kritérií, do kterých je pozitivita autoprotilátek zahrnuta. Proto je potřeba, aby byl indikující lékař informován o výpovědní hodnotě laboratorních testů, které používá pro průkaz autoprotilátek při diagnostice SS.

Další laboratorní nálezy

Kromě přítomnosti autoprotilátek, je charakteristickým a dobře dostupným laboratorním znakem triáda cytopenie, zvýšení sedimentace erytrocytů a vysoké hladiny imunoglobulinů v séru (4). Snížení počtu krvinek červených (autoimunitní hemolytická anémie, anémie chronických chorob, perniciosní anémie) a bílých (častěji lymfopenie než neutropenie) nebo trombocytů bylo pozorováno u 30 % pSS. Vysoká sedimentace úzce koreluje se zvýšením imunoglobulínů a často nebývá provázena zvýšením C-reaktivního proteinu. Polyklonální hypergamaglobulinémie je asociována s přítomností autoprotilátek (RF, anti-Ro/SSA a anti-La/SSB). U až 10 % pacientů s pSS se vyvine monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS). MGUS je klíčovým ukazatelem aktivity, který se pojí s nepříznivým vývojem (lymfom a zvýšená mortalita), stejně jako pokles C3 a/nebo C4 složky komplementu v séru (10% pSS) (14).

Klasifikační kritéria

Kritéria Americko-evropské epidemiologické skupiny (AECG) vznikla revizí předběžných Evropských kritérií (50). Ta byla vytvořena a validována Evropskou skupinou pro klasifikační kritéria SS (ESGC) během několikaleté multicentrické studie v letech 1989–1996. Byl vytvořen a validován jednoduchý dotazník subjektivních příznaků sicca, vybrány diagnostické testy s nejvyšší specificitou a senzitivitou a definována sada klasifikačních kritérií SS. Po dvoustupňové validaci (na skupinách nemocných s pSS, zdravých kontrol, nemocných se sekundárním SS, nebo jinými SRO) zahrnovala výsledná kritéria 6 položek. Předběžná Evropská kritéria obsahovala:

• I. a II. subjektivní projevy xeroftalmie a xerostomie, definované cílenými dotazy,
• III. objektivní průkaz očních příznaků pomocí Schirmerova testu nebo barvení bengálskou červení,
• IV. fokusové skóre malé slinné žlázy,
• V. sialografický, scintigrafický nebo sialometrický průkaz postižení slinných žláz a
• VI. autoprotilátky (ANA, RF, anti-Ro/SSA a/nebo anti-La/SSB).

Evropská kritéria byla akceptována odbornou veřejností. Jejich limitací byla možnost falešně pozitivních závěrů zařazením jedinců, kteří splňovali pouze subjektivní a objektivní kritéria suchosti, ale neměli ani autoprotilátky ani nález fokusů v biopsii a naopak u nemocných se subklinickými projevy nebo menší percepcí suchosti mola být diagnóza SS nesprávně zamítnuta.

Práce na optimalizaci kritérií pokračovala ve spojení Evropské studijní skupiny a skupiny amerických expertů. V roce 2002 navrhla Americko-evropská epidemiologická skupina AECG (American-European Consensus Group) modifikaci kritérií (tab. 2) (20) s vytvořením nových rozhodovacích pravidel s využitím ROC analýzy (receiver operating characteristic) na skupině 180 případů z 10 Evropských států. Testovací skupina zahrnovala nemocné s pSS, jinými SRO, nebo sicca projevy bez diagnózy SS podle rozhodnutí klinika. Na podkladě těchto upravených pravidel může být pSS klasifikován splněním buď 4 ze 6 kritérií, z nichž alespoň jedno musí být buď histopatologický nález mononukleárních fokusů (IV.) nebo autoprotilátky (VI.), nebo 3 ze 4 objektivních kritérií (III., IV., V. a VI.). Tak se staly nepřekročitelnou podmínkou pro průkaz SS znaky autoimunitního zánětu, neboli přítomnost protilátek (anti-Ro/SSA a/nebo anti-La/SSB) a/nebo fokální sialoadenitidy v biopsii malé slinné žlázy. V kritériích byl také navržen diagnostický postup podle klasifikačního stromu (obr. 1), kde byla biopsie předřazena před stanovení autoprotilátek, nebo vyšetření slinných žláz.

Současně byly přesněji specifikovány metodiky objektivních vyšetření: provedení Schirmerova testu bez anestezie, rozšíření spektra očních barviv o lissaminovou zeleň pro barvení spojivky a fluorescein pro barvení rohovky, histopatologie podle autorů Daniels a Whitcher (38), skóre sialografie podle Rubin a Holt (31), vyhodnocení scintigrafie podle Shall et al (32). Kromě těchto modifikací, byly odstraněny z autoprotilátkového kritéria (VI.) antinukleární protilátky a revmatoidní faktor a ponechány pouze anti-Ro/SSA a/nebo anti-La/SSB. Dále byla upravena vylučovací kritéria a stanovena pravidla pro průkaz sekundárního SS (viz tab. 2).

V následujících letech se ukázalo, že AECG kritéria mají vyšší specificitu (92,7 %) avšak nižší senzitivitu (48,6 %) oproti Evropským (se specificitou 75 % a senzitivitou 65,7 %) a tím snižují odhady prevalence SS (0,05–0,6 %) oproti Evropským kritériím (0,35–3,59 %) (51). Navíc pacienti s pSS, kteří nesplňovali AECG kritéria (například pro chybění anti-Ro/SSA, anti-La/SSB a bioptického nálezu) se vyznačovali přítomností extraglandulárních projevů, což by mohlo vést k nediagnostikování pacientů s méně příznivou prognózou.

I když mají AECG kritéria lepší charakteristiky a jsou dosud široce klinicky využívána i v diagnostice, bylo kritizováno zahrnutí subjektivních příznaků a fyziologických testů měření produkce sliny a slzy, které nemusí být specifické pro SS. Dále je sporné paralelní zahrnutí alternativních objektivních testů, které se liší v senzitivitě a specificitě obsažených v kritériu III. (Schirmerův test a barvení Bengálskou červení) a V. (sialometrie, sialografie a scintigrafie slinných žláz).

Kritéria ACR

Již rok po publikaci AECG kritérií byla zahájena dlouhodobá mezinárodní multicentrická observační studie SICCA (Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance) při NIH v USA s cílem vytvořit mezinárodní registr pacientů se Sjögrenovým syndromem a s jeho využitím sestavit standardizovaná klasifikační kritéria pro SS, lépe definovat jeho fenotypy a prospektivně sbírat klinická data a biologický materiál k dalšímu výzkumnému využití. Jako první byla vytvořená předběžná klasifikační kritéria ACR určená pro rychlý výběr nemocných do klinických studií. Po specifikaci předběžného panelu složek kritérií podle názoru skupiny expertů byla stanovena jejich senzitivita a specificita analýzou latentních tříd (LCA). Následně proběhla validace různých sestav kritérií včetně porovnání jejich účinnosti oproti AECG kritériím na datech velké skupiny pacientů z registru SICCA (n = 1362) a na externí skupině pacientů a kontrol. Validace proběhla pouze na pacientech s primárním SS a z testovacích kohort byli vyloučeni nemocní s diagnózami ostatních systémových revmatických onemocnění.

Výsledkem byla nová klasifikační kritéria založená pouze na objektivních nálezech publikovaná v roce 2012 (21) (tab. 2). Subjektivní sicca projevy (kritéria AECG I a II) byly z kritérií vyřazeny pro nízkou specificitu a chybějící asociaci s objektivními nálezy (autoprotilátkami a fokusovým skóre). Z předběžných kritérií ACR byl také vyřazen Schirmerův test a všechna objektivní vyšetření ústní složky: sialografie jako invazivní test, scintigrafie slinných žláz a sialometrie pro nedostatečnou specificitu pro diagnózu SS.

Také pravidla pro aplikaci kritérií byla modifikována. Zatímco podle AECG kritérií je pro diagnózu SS požadována kombinace pozitivity autoprotilátek nebo fokusového skóre (tab. 2) a objektivního průkazu xerostomie či xeroftalmie nebo subjektivních sicca projevů, ACR kritéria zahrnují pouze 3 objektivní parametry. Pro klasifikaci SS požadují pozitivitu dvou ze tří vyšetření: 1. autoprotilátek, 2. histologického nálezu a/nebo 3. průkazu keratokonjunktivitidy očním barvením (tab. 3).

Ze sérologických testů měly podle LCA analýzy nejvyšší senzitivitu a specificitu anti-SSA/SSB protilátky. Protilátky RF a ANA v titru ≥ 1:320 měly sice přijatelnou specificitu a nižší senzitivitu ale byly vybrány do kritérií (která později prošla validací) především jako alternativa k zachycení SS pacientů s negativitou anti-SSA/SSB a také pro známou asociaci RF s extraglandulárními projevy.

Zároveň byly přesněji specifikovány postupy objektivních testů. Doporučená metodika stanovení a interpretace fokusového skóre vycházela z analýzy vzorků SICCA registru, která prokázala, že FS ≥ 1/mm² je úzce asociováno s oční a serologickou složkou SS (39). Z objektivních testů sicca projevů zůstalo v kritériích jen modifikované skóre očního barvení rohovky fluoresceinem a bulbární konjunktivy lissaminovou zelení podle Whitcher a spol. (26) (OSS ≥ 3).

Vylučovací kritéria byla doplněna o amyloidózu a IgG₄-asociované onemocnění, charakterizované zvýšením IgG₄ (>135 mg/dl) s výraznou infiltrací orgánů (především slinivky slzných, podčelistních a příušních žláz) plazmatickými buňkami pozitivními na IgG₄ (52).

Autoři ACR kritérií považují za nevhodné rozlišovat mezi „primárním“ a „sekundárním“ SS pouze na podkladě toho, zda se sicca příznaky manifestují až po diagnóze jiného SRO. Poukazují na to, že kdykoliv během trvání SS se mohou objevit systémové projevy s postižením různých orgánů právě tak jako u jiných autoimunitních onemocnění a že je známý sklon nemocných s jedním autoimunitním onemocněním vyvinout jinou autoimunitu. Tak tomu je například při asociaci SS s thyreoiditidou. Diagnóza SS by podle nich měla být stanovena u nemocných, kteří splní kritéria SS, bez ohledu na to, zda je přítomno jiné orgánově specifické autoimunitní, nebo systémové onemocnění. Tento přístup byl později podroben kritice.

Porovnání klasifikačních kritérií AECG a ACR

Při současné existenci dvojích kritérií pro klasifikaci SS (AECG a ACR) bylo následně provedeno několik srovnávacích studií. ACR kritéria klasifikovala tedy snadněji anti-Ro/SSA a anti-La/SSB-negativní pacienty a nemocné s časným onemocněním (53), zatímco AECG kritéria měla vyšší specificitu a výtěžnost (54, 55) a lépe klasifikovala nemocné s extraglandulárními projevy (56). Ve všech studiích nebyla vždy část pacientů se SS zachycena jedněmi z těchto dvou klasifikačních kritérií.

ACR kritéria byla podrobena kritice záhy po publikaci. Vyloučení testu salivace a subjektivních projevů bylo označeno za sporné. Například v situaci, kdy pacient jednoznačně klasifikovaný jako SS podle AECG pro suchost očí i úst, snížený test sialometrie a autoprotilátky anti-SSA/SSB, by při nepřítomnosti fokálního infiltrátu v biopsii slinné žlázy nesplnil ACR kritéria. Podobně zahrnutí pozitivity ANA a RF do imunologického kritéria se v běžné populaci nezdá být použitelné, neboť ACR kritérií byla validována na kohortě s vyloučením ostatních revmatických onemocnění. Dále bylo zvažováno, zda by oční průkaz xeroftalmie pomocí OSS mohl být zastupitelný objektivním kritériem III. z AECG kritérií (Schirmerův test nebo van Bijsterveldovo skóre), nebo zda by se neměl zvýšit práh OSS nad 3 k dosažení vyšší specificity (57). Bylo poukazováno na neudržitelnost koexistence dvojích kritérií vedle sebe a nutnost vytvoření jednotného celosvětově akceptovaného a validovaného klasifikačního systému.

Kritéria ACR/EULAR

S cílem vytvořit jednu sadu klasifikačních kritéria pro primární SS na podkladě kombinace složek obou systémů klasifikace SS (jak ACR tak i AECG) s použitím metodiky pro tvorbu klasifikačních kritérií ACR i EULAR, byla vytvořena mezinárodní pracovní skupina podporovaná oběma odbornými společnostmi a složená ze členů týmu SICCA a pracovní skupiny EULAR Sjögren´s Task Force. I tato kritéria mají sloužit k výběru nemocných do klinických studií. Pro validaci byly použity 3 velké skupiny nemocných (mezinárodní „SICCA“, francouzská „Paris-Sud“ a americká „OMRF“), které celkově zahrnovaly více než 5300 účastníků a byly rozdělené na dvě kohorty (testovací a validační).

Výchozí seznam kandidátních položek sestavený z AECG a ACR kritérií byl redukován mnohorozměrnou rozhodovací analýzou a opatřen váhami podle jejich důležitosti při trojstupňovém diagnostickém hodnocení jednotlivých případů skupinou expertů. Dalšími statistickými postupy byla upřesněna hraniční hodnota výsledného skóre. Finální sestava kritérií byla testována na validační kohortě a na skupině obtížně diagnostikovatelných případů s pSS (tab. 4).

Subjektivní projevy se nyní staly součástí vstupních kritérií. Klasifikace se aplikuje na nemocné, u kterých je vysloveno podezření na SS na podkladě přítomnosti alespoň jednoho ze subjektivních projevů suchosti očí nebo úst ve formě pozitivní odpovědi na otázky, které se shodují s body I. a II. AECG kritérií (kromě přítomnosti otoku slinných žláz). Na této úrovni se nově, jako alternativa k subjektivním projevům, již objevují i projevy extraglandulární aktivity doložené pozitivním nálezem alespoň v jedné doméně ESSDAI (44).

Vylučující kritéria byla oproti AECG aktualizována podobně, jak tomu bylo u ACR kritérií. Kromě anamnézy aktinoterapie hlavy a krku, syndromu získané imunodeficience (AIDS), sarkoidózy, amyloidózy, GVHD (Graft Vessus Host Disease) zahrnují IgG₄-asociované onemocnění a navíc potvrzení aktivity infekce virem hepatitidy C metodou PCR. Preexistující lymfom již není vylučujícím kritériem, neboť diagnóza SS je v některých případech stanovena až po předchozí manifestaci lymfomu.

ACR/EULAR kritéria nyní obsahují tyto objektivní nálezy: průkaz fokální lymfocytární sialoadenitidy v biopsii labiální slinné žlázy, protilátky anti-SSA/Ro, průkaz suché keratokonjunktivitidy barvením rohovky a spojivky, Schirmerův test a nestimulovanou sialometrii.

Průkaz sialoadenitidy v bioptickém vzorku labiální slinné žlázy má stejnou hraniční hodnotu fokusového skóre jako předchozí kritéria (1 a více fokusů na 4 mm²). Histopatologické vyšetření má být provedené patologem zkušeným v diagnostice fokální lymfocytární sialoadenitidy za použití metodiky podle Daniels a spol. (39).

Imunologické laboratorní kritérium bylo zúženo pouze na pozitivitu anti-SSA/Ro autoprotilátky. Jednak z analýzy vyplynulo, že jen zanedbatelná část z pacientů negativních na anti-SSA/SSB protilátky je pozitivní na ANA (≥ 1:320) a RF. Dále anti-SSB/La pozitivita neměla vliv na účinnost klasifikačních kritérií a v nepřítomnosti anti-SSA/Ro neměla klinicky významné asociace (58).

Hodnocení suché keratokonjunktivitidy zahrnuje obě alternativní metodiky, které byly součástí ACR nebo AECG kritérií, a to jednak skóre očního barvení (OSS) podle Whitcher a spol. (26) nebo van Bijsterveldovo skóre (vBS) (25). Na velké validační skupině vyšetřené oběma postupy byl odvozen algoritmus přepočtu výsledků z jedné metody na druhou a stanoveny srovnatelné hranice pozitivity obou testů (OSS ≥ 5 a vBS ≥ 4). Díky tomu lze použít pro průkaz suché keratokonjunktivitidy alternativně oba postupy.

Schirmerův test má hraniční hodnotu stejnou jako v AECG kritériích (≤ 5 mm/5 min alespoň v jednom oku). To platí také pro nestimulovanou sialometrii (≤ 0,1ml/min, podle metodiky popsané autory Navazesh a Kumar) (28).

Jak již bylo řečeno, novinkou ACR/EULAR kritérií je ohodnocení jednotlivých položek váhou podle jejich významu v diagnostickém procesu. Nejvýše byly ohodnoceny histologický průkaz fokální sialoadenitidy a autoprotilátky – každý s hodnotou 3. Zatímco skóre očního barvení a funkční testy slinných i slzných žláz mají srovnatelnou váhu po 1. Pro splnění klasifikačních kritérií musí součet skóre dosáhnout hodnoty ≥ 4.

Výsledná kritéria dosáhla senzitivity 96 % a specificity 95 % na celé validační skupině a při aplikaci na obtížně klasifikovatelné případy byla senzitivita 83 % a specificita 100 %.

Souhrnně řečeno, přínosem ACR/EULAR kritérií oproti předchozím je validace na zatím největší skupině pacientů, přesunutí subjektivních kritérií do vstupních podmínek, kde jsou současně zahrnuty i systémové projevy. Dalším zlepšením oproti ACR kritériím je rozšíření spektra objektivních kritérií o položky původně obsažené v AECG klasifikačních kritériích a důraz na standardizaci vyšetřovacích postupů. Nesporným přínosem je ohodnocení objektivních kritérií váhou podle jejich významnosti v diagnostickém procesu. Vzhledem k tomu, že k jejich tvorbě byla použita metodika americké i evropské revmatologické společnosti, se předpokládá, že budou používaná celosvětově. Díky použité metodice jsou tato kritéria otevřená dalším úpravám a perspektivnímu zahrnutí nových diagnostických postupů, jako je například USG příušních žláz nebo modifikace metodiky průkazu autoprotilátek v séru.

Neodstranitelným omezením je chybění objektivního testu použitelného jako zlatý standard pro diagnózu SS, takže pro diagnostiku validačních případů byla použita hodnocení kliniků. I když se předpokládá aplikace těchto kritérií pro diagnostiku sekundárního SS, jejich použitelnost v těchto případech musí ještě být potvrzena dalším výzkumem.

Očekávaný vývoj klasifikačních kritérií

Musíme si být vědomi odlišné výpovědní hodnoty klasifikačních kritérií určených pro identifikaci homogenních skupin pro výzkumné účely, od diagnostických kritérií, která by měla pokrýt celé spektrum manifestací onemocnění. Splnění klasifikačních kritérií ještě neznamená potvrzení diagnózy a lékař musí zvažovat také projevy, které nejsou do klasifikačních kritérií zahrnuty.

Ač je SS systémovým onemocněním, žádná dosavadní kritéria nepostihují heterogenitu klinických příznaků. Současná klasifikační kritéria SS jsou založena především na průkazu postižení žláz. Zahrnutá objektivní vyšetření pomíjejí všechny systémové příznaky. Přítomnost systémových projevů, které jsou součástí ESSDAI, je pouze součástí vstupních podmínek do ACR/EULAR kritérií. Tak nemusí být včas diagnostikováni nemocní, kteří nemají na počátku onemocnění vyjádřenou lymfocytární sialoadenitidu, ale pouze projevy skrytého (okultního) SS. Z recentních důkazů o klíčové úloze systémového postižení u této choroby vyplývá, že do budoucna bude nutné další přehodnocení klasifikačních kritérií a definice primárního SS, což je také zdůrazněno v dokumentu pracovní skupiny pro SS při EULAR (4).

Stávající kritéria (kromě zvětšení slinných žláz u AECG kritérií) zatím neobsahují žádné dosud známé faktory s prognostickou hodnotou pro riziko lymfomu a mortalitu, jimiž jsou již dříve zmíněné – kožní purpura, kryoglobulinémie, snížení komplementu a monoklonální gamapatie (14).

Také se mění využití dalších diagnostických metod postižení slinných žláz a je diskutováno rozšíření klasifikačních kritérií o sonografii (35–37), případně magnetickou rezonanci nebo MRI sialografie velkých slinných žláz.

Otázkou je, zda omezení autoprotilátkového spektra v posledních kritériích z roku 2016 bylo správnou volbou. ACR/EULAR kritéria zahrnují pouze jednu autoprotilátku a nemocní bez anti-SSA/Ro, byť i s jinou autoprotilátkovou pozitivitou, musí být bioptováni k potvrzení lymfocytární sialoadenitidy. Avšak, i když je bioptický průkaz fokusového skóre považován za zlatý standard v diagnostice SS, má své limitace. Pokud je biopsie provedena v časném či v pokročilém stadiu onemocnění, může v histologii chybět požadovaný rozsah lymfocytárního infiltrátu, čímž nedojde ke splnění ani tohoto klasifikačního kritéria i u nemocných, kteří mají jasně vyjádřené charakteristické slizniční nebo systémové projevy.

Není vyloučeno, že se v budoucnu rozšíří spektrum autoprotilátkových specificit pro diagnostiku podskupin SS v souvislosti s uvažovaným patogenetickým mechanismem některých autoprotilátek nebo s jejich klinickými asociacemi. Také samotná metodika průkazu autoprotilátek zahrnutých do klasifikačních kritérií je diskutována. Aktuálně je doporučováno upřesnění metody průkazu anti-SSA/Ro s použitím testů rozlišujících specificitu autoprotilátek proti Ro52 a Ro60 (59).

Terapie

Dosud není k dispozici kauzální léčba slizničních projevů a je omezena na režimová opatření k prevenci progrese suchosti, symptomatickou úlevu sicca projevů substitucí slin a slz a stimulací sekrece, místní protizánětlivou léčbu a terapii komplikací (60). Terapie extraglandulárních manifestací SS se řídí závažností a typem orgánového postižení (61), kortikosteroidy a imunosupresiva jsou rezervovány pro případy s vážnějším systémovým postižením (12). Zatím nejsou registrovány biologické léky v indikaci pSS. Avšak studie, především s léky blokujícími B lymfocyty, interleukin 6 a kostimulaci, mají slibné výsledky (62).

Režimová opatření

Obecná opatření zahrnují omezení kouření, konzumace alkoholu a kofeinu a vysazení léků zvyšujících suchost (tab. 5B). Ke zmírnění projevů xeroftalmie se doporučuje kontrolovat prostředí z hlediska prašnosti, zajištění dostatečné vlhkosti, omezení pobytu v klimatizaci a expozice větrnému a zakouřenému prostředí. Dále se nemocným doporučuje dbát na přestávky v práci s počítačem a ve čtení a vědomě zvýšit frekvenci mrkání. Preventivní opatření orální složky zahrnují pitný režim, odbornou ústní hygienu, pravidelnou stomatologickou péči s edukací k prevenci zubních kazů a ústní kandidózy a s jejich terapií (63, 64).

Lokální symptomatická léčba sicca projevů

Místní léčba suchosti očí obsahuje náhradu slz, protizánětlivou léčbu, opatření zvyšující retenci slz a oční hygienu (64). Oční lubrikancia se liší osmolalitou, viskozitou a složením. Jejich výběr se řídí tolerancí jednotlivých přípravků a závažností suchosti. Protože slzný film má u SS vyšší osmolalitu, doporučují se hypo-osmolární umělé slzy. Přípravky s obsahem hyaluronátu sodného mají vysokou viskozitu a prodlužují retenci slz u těžších případů suchosti. Aplikují se na noc, protože působí zamlžené vidění. Při mírné až střední suchosti jsou vhodné kapky s nižší viskozitou, např. na bázi metylcelulózy. Přípravky s obsahem lipidů obnovují lipidovou vrstvu slzného filmu a snižují odpařování slz u nemocných s dysfunkcí meibomských žláz. K symptomatické léčbě filamentární keratitidy jsou doporučovány výplachy lokálními mukolytiky (acetylcystein).

Pro terapii těžké refrakterní xeroftalmie se dají použít kapky s 20 % autologního séra. Nedávno bylo v zaslepené klinické studii prokázáno, že obsah hyaluronátu v kapkách zvyšuje toleranci a prodlužuje účinek jak na subjektivní pocit suchosti, tak i zlepšení objektivních nálezů (OOS, TBUT, metaplazie rohovky a spojivky), protože umožňuje postupné uvolňování sérových růstových faktorů (65). Také byla prokázána větší účinnost kapek ze séra pupečníkové krve ve srovnání s autologním sérem (66).

Protizánětlivá léčba lokálními očními kortikoidy je aplikována s opatrností, krátkodobě, v nižších koncentracích a v delších intervalech, kvůli riziku indukce katarakty, glaukomu a herpetické keratitidy. Z topických imunosupresiv je u nás registrována 0,1 % oční emulze cyklosporinu. Dále jsou data o účinnosti očních kapek s obsahem 0,03 % tacrolimu (67) nebo blokátoru vazby integrinu LFA-1 na adhesní molekuly ICAM-1 (lifitegrast) (68). Nedávno byl prokázán dobrý imunomodulační účinek očních kapek s blokátorem JAK kinázy (tofacitinib) na ukazatele zánětu a známky aktivace v slzách a ve spojivce pacientů se suchým okem (69).

U těžších případů xeroftalmie je doporučena obturace slzných kanálů silikonovou zátkou nebo kauterizací s cílem zvýšit retenci slzného filmu a dále nošení terapeutických sklerálních kontaktních čoček. Při dysfunkci meibomských žláz se aplikují teplé kompresivní obklady a masáž očních víček, které upravují mukózní i lipidovou vrstvu slzného filmu.

Stimulace sliny žvýkáním a nápoji bez cukru zmírňuje suchost, pálení v ústech a problémy se žvýkáním či polykáním. U těžší dysfunkce je nutná substituce sliny (70). Bolestivé otoky velkých slinných a příušních žláz zmírní lokální aplikace teplých vlhkých zábalů a celková terapie nesteroidními antirevmatiky. V některých případech ustoupí recidivující otoky parotid až po krátkém nárazu orálními kortikoidy. Vždy je nutno nejprve vyloučit lymfom a případně zaléčit bakteriální superinfekce antibiotiky. Symptomatická místní terapie suchosti v dalších oblastech zahrnuje vaginální lubrikacia, nosní masti, kožní externa, zvlhčování vzduchu a inhalace s mukolytiky.

Systémová stimulace sekrece sliny a slzy

Ukazuje se, že porucha funkce slinných žláz nevzniká pouze destrukcí parenchymu, ale také na podkladě neuro-exokrinní dysfunkce pod vlivem autoprotilátek a prozánětlivých cytokinů. Tuto dysfunkci ovlivní cholinergika indikovaná u pacientů s reziduální funkcí exokrinních žláz (61). Pro terapii SS jsou na podkladě kontrolovaných studií registrovány agonisté muskarinových receptorů, pilokarpin a cevimelin. Pilokarpin, v dávce 5 mg 3–4x denně, signifikantně zmírňuje suchost (úst, očí, nosu, pochvy a kůže) a zvyšuje hodnoty sialometrie (61) a to především v případech s kratším trváním sicca projevů, s mírnějšími nálezy v sialografii nebo biopsii slinné žlázy (71). K prevenci nežádoucích účinků (průjmy, návaly, zimnice, poty, hypersalivace), se doporučuje podávat s jídlem a zahájit terapii nízkou dávkou (2,5 mg/den) (72). Cevimelin má vyšší afinitu k muskarinovým M3 receptorům. V dávce 3x denně 30 mg byl prokázán dobrý účinek na subjektivní projevy suchosti i funkci slinných žláz (72). Ve srovnání s pilokarpinem byl účinnější a lépe tolerován (73).

Orálně podaná mukolytika byla hodnocená v kontrolovaných studiích z 80ých let a z nich bromhexin a acetylcystein nejen zmírňovaly příznaky suchosti, ale u části pacientů i zvyšovaly objem sliny a slzy (74–76).

Celková terapie extraglandulárních projevů

Kortikoterapie a imunosuprese nemají doložen účinek na suchost. Analýzy cílené na extraglandulární projevy chybí a jsou provázeny častými nežádoucími účinky (61). Glukokortikoidy v nízkých dávkách nemají efekt na sicca projevy a pro aplikaci ve vysokých dávkách (1 mg/kg/den) spolu s imunosupresivy (především cyklofosfamidem) u vážných orgánových postižení (vaskulitidy, glomerulonefitidy, neuritidy, postižení CNS) jsou doklady jen v kazuistikách a retrospektivních studiích (62).

Nejčastěji užívaným lékem u pSS je hydroxychlorochin (HCQ) aplikovaný pro terapii muskuloskeletálních projevů. Nicméně důkazy o jeho účinnosti na kloubní, svalovou a slizniční bolest jsou podloženy pouze retrospektivní observační studií (77), v dávkování 6-7 mg/kg váhy/den. V kontrolovaných studiích neměl HCQ, v dávce 400 mg/den, lepší účinek než placebo na suchost, bolesti a únavu (78) a na funkci slinných a slzných žláz (79) a pouze se uvádí možný efekt na hypergamaglobulinemickou purpuru a polyartritidu.

Indikace dalších chorobu modifikujících léků vychází především z klinických zkušeností či postupů zavedených u jiných systémových onemocnění (80, 81). Pro léčbu poylartritidy je alternativou methotrexát a dávkování odpovídá režimu u revmatoidní artritidy (RA). Použití azathioprinu je referováno u postižení plic, centrálního nervového systému (CNS) a autoimunitní hepatitidy (63), ale v malé randomizované studii nebyla prokázána jeho účinnost u nekomplikovaných případů pSS. Výběr dalších léků pro terapii SS bude mít svá specifika. Nedávno se např. ukázalo, že leflunomid u nemocných se sekundárním SS při RA zhoršoval oční suchost a byl provázen vyšším rizikem komplikací a vzniku ulcerující keratitidy (82).

Biologická léčba

Dosud není registrován žádný biologický lék pro terapii pSS (62). Nebyla prokázána účinnost blokády TNF alfa (64), zatímco studie s biologiky cílenými na B lymfocyty (rituximab a belimumab), kostimulaci (abatacept) nebo interleukin 6 (tocilizumab) mají slibnější výsledky (60, 83).

B lymfocyty hrají centrální roli v patogenezi SS a jejich blokáda byla intenzivně studována u pSS. Informace o dobrém účinku rituximabu (RTX) pocházejí z otevřených a retrospektivních studií, s možným efektem na sicca příznaky, únavu, funkci exokrinních žláz, otok parotid, histologické změny a extraglandulární projevy (60, 81, 84) spolu s poklesem některých laboratorních parametrů (revmatoidní faktor, IgG a úprava hladin komplementu).

Čtyři randomizovaná klinická hodnocení, která hodnotila efekt jednoho cyklu RTX především na únavu, bolest a suchost, nedosáhla primárních cílů i přes mírné zlepšení v sekundárních cílech (trend ke zlepšení subjektivní a objektivní suchosti a únavy). Na podkladě těchto studií i jejich meta-analýzy (85) se dá říci, že léčba RTX nevedla k úpravě benigních projevů a nelze ji doporučit k plošnému použití u pSS bez vážnějších systémových manifestací (84). Podobně jako je tomu u azathioprinu, RTX byl účinný u pacientů s vážnějšími projevy jako je smíšená kryoglobulinémie, otok příušních žláz, lymfocytární intersticiální pneumonitis, trombocytopénie, neurologické postižení a lymfom, ale většina pacientů zahrnutých v kontrolovaných studiích měla pouze benigní formu pSS (86). Takže musíme čekat na důkazy o účinnosti RTX cílené na pacienty s vážnými extraglandulárními projevy (86).

Na podkladě znalostí o podílu cytokinu BAFF (B cell activating factor of the TNF family, BlyS) v patogenezi pSS s nadějnými výsledky otevřených hodnocení blokády BAFF belimumabem lze předpokládat efekt této léčby u pSS, avšak zatím chybí další důkazy (83). V současné době probíhá randomizovaná studie s kombinovanou aplikací belimumabu s rituximabem (NCT02631538).

Zánětlivé infiltráty slinných žláz obsahují T lymfocyty, které pomáhají v aktivaci B lymfocytům. Tři malé otevřené studie u nemocných SS ukazují na účinnost a dobrou toleranci blokády aktivace T lymfocytů pomocí selektivní modulace kostimulace abataceptem (60, 64). K ověření těchto výsledků nyní probíhá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III u pacientů s aktivním pSS (NCT02067910).

Nemocní s pSS mají zvýšené hladiny interleukinu-6 (IL-6), který hraje důležitou úlohu v aktivaci B lymfocytů a ovlivňuje rovnováhu mezi regulačními T, Th17 a folikulárními Th lymfocyty. O účinnosti blokády IL-6 tocilizumabem u SS bylo referováno v případových sděleních (60, 83) a probíhá multicentrická klinická studie (NCT01782235).

Závěr

Heterogenita projevů Sjögrenova syndromu vede k neustálému hledání vhodných diagnostických a klasifikačních kritérií a ukazatelů aktivity, které by pokryly celé spektrum symptomatologie tohoto onemocnění. Pestrost glandulárních a extraglandulárních projevů je také příčinou selhání mnoha klinických studií při hledání cílené terapie. V současné době jsme odkázáni na symptomatickou léčbu slizničních projevů a v případech vážnějších orgánových projevů na postupy ověřené u jiných systémových revmatických onemocnění.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023728 (Revmatologický ústav)

adresa pro korespondenci:

MUDr. Olga Kryštůfková

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

telefon: +420 604230563

e-mail: krystufkova@revma.cz