Obezita a asistovaná reprodukce

Overview

Světová zdravotnická organizace definuje obezitu jako abnormální nebo nadměrné hromadění tuku, které poškozuje zdraví. Obezita a nadváha mají negativní vliv nejen na celkové zdraví, ale do značné míry také na reprodukční zdraví. Obezita je spojena se sníženou plodností, častějšími těhotenskými ztrátami a dalšími těhotenskými komplikacemi. Vzhledem k pandemii obezity bude stále větší podíl žen vyhledávajících lékařskou pomoc pro neplodnost trpět nadváhou nebo obezitou. Obezita se podílí na patogenezi syndromu polycystických vaječníků (PCOS – polycystic ovary syndrome) a přibližně 40–70 % pacientek s PCOS má nadváhu nebo obezitu. Riziko potratu je zvýšené u žen s obezitou, které otěhotní po in vitro fertilizaci, a to bez ohledu na to, zda jsou použity vlastní oocyty, či oocyty darované. U mužů je souvislost mezi obezitou a sníženou plodností prozkoumána méně než u žen. Mezi mechanizmy, kterými může obezita ovlivnit spermatogenezi, patří tepelné účinky, hyperestrogenizmus, hypogonadotropní hypogonadizmus, diabetes mellitus, sexuální dysfunkce a epigenetické poruchy spermií. Obezita žen i mužů ovlivňuje negativně výsledky asistované reprodukce. Ženy s nadváhou či obezitou by měly být informovány o celkových zdravotních i porodnických rizicích a o nižší úspěšnosti léčby neplodnosti metodami asistované reprodukce.

Klíčová slova:

obezita – asistovaná reprodukce – neplodnost – nadváha – in vitro fertilizace – syndrom polycystických vaječníků

Úvod

Nadměrný kalorický příjem je základní příčinou obezity. Globálně je zaznamenán nárůst spotřeby energeticky bohatých potravin a snížení fyzické aktivity [1]. Mezi zdravotní důsledky této nerovnováhy patří kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, muskuloskeletální poruchy, spánková apnoe a zvýšené riziko některých malignit, jako je karcinom prsu, karcinom endometria a kolorektální karcinom [2,3]. Odhaduje se, že u mladých dospělých index tělesné hmotnosti (BMI – body mass index) > 45 kg/m² snižuje očekávanou délku života o 5–20 let [4].

Obezita a nadváha mají negativní vliv nejen na celkové zdraví, ale do značné míry také na reprodukční zdraví. Existuje vysoká prevalence obézních žen v neplodné populaci a četné studie poukazují na souvislost mezi obezitou a neplodností. Již v roce 1934 byla zjištěna souvislost mezi obezitou a neplodností, když Irving Stein a Michael Leventhal popsali triádu skládající se z obezity, hirsutizmu a neplodnosti – tzv. Steinův-Leventhalův syndrom [5]. Obezita vyvolává hormonální prostředí sestávající z inzulinové rezistence, hyperinzulinemie, nízké hladiny globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG – sex hormone binding globulin), zvýšené hladiny androgenů, zvýšené periferní přeměny androgenů na estrogeny, zvýšené hladiny růstového faktoru podobného inzulinu 1 (ILGF-1 – insulin-like growth factor 1) a zvýšené hladiny leptinu [6]. Kombinovaný účinek těchto změn způsobuje hypotalamickou dysfunkci, aberantní sekreci gonadotropinů, sníženou folikulogenezi a nižší hladiny progesteronu v luteální fázi menstruačního cyklu [7–9]. V důsledku toho je nepravidelná menstruace častější u žen s obezitou a frekvence se zvyšuje se zvyšující se mírou obezity [10,11].

Obezita je spojena se sníženou plodností, častějšími těhotenskými ztrátami a dalšími těhotenskými komplikacemi. Obézní pacientky hůře reagují na léčbu klomifen citrátem, vyžadují vyšší dávky gonadotropinů během ovariální stimulace, mají nižší počty získaných oocytů, což negativně ovlivňuje pravděpodobnost klinické gravidity i počtu porodů živého plodu (LBR – live birth rate). Studie z roku 2003 prokázala, že je vyšší počet spontánních potratů i u obézních žen, u nichž byly při léčbě využity darované oocyty [12].

BMI vyjadřuje vztah mezi tělesnou hmotností a tělesnou výškou. Normální hodnota BMI se pohybuje v rozmezí 18,5–25 kg/m² (tab. 1). Hodnoty < 18,5 kg/m² signalizují podváhu či podvýživu, hodnoty > 25 kg/m² signalizují nadváhu, hodnoty > 30 kg/m² znamenají již obezitu. BMI lze vypočítat jako poměr hmotnosti v kilogramech a druhé mocniny výšky v metrech [13].

Vzhledem k celosvětové epidemii obezity bude stále větší podíl žen vyhledávajících lékařskou pomoc pro neplodnost mít nadváhu nebo obezitu. Doporučené postupy, které upravují přístup k léčbě neplodnosti u žen s nadváhou a obezitou, se celosvětově liší. Např. na Novém Zélandu jsou z léčby neplodnosti vyloučeny ženy s BMI > 32 kg/m². Téměř všechny kliniky ve Spojeném království mají horní limit BMI pro přístup k metodám asistované reprodukce v rozmezí 35–40 kg/m² [14–16].

Obezita je spojena s větším rizikem nepříznivých zdravotních následků napříč celým reprodukčním spektrem, jako je vyšší míra neplodnosti, časné i pozdní těhotenské ztráty, mrtvě rozené plody i úmrtí novorozenců, vrozené vývojové vady a další těhotenské komplikace. Nedávná zjištění naznačují, že obezita adolescentek je spojena s trojnásobně zvýšeným rizikem celoživotní nulliparity a se čtyřnásobně zvýšeným rizikem celoživotní nulligravidity [17].

Syndrom polycystických vaječníků

Obezita se podílí na patogenezi syndromu polycystických vaječníků (PCOS – polycystic ovary syndrome) [18,19]. Přibližně 40–70 % pacientek s PCOS má nadváhu nebo obezitu [18–20]. Většina obézních žen s neplodností a s příznaky spojenými s nadbytkem androgenů je postižena PCOS, jehož prevalence se udává v západních zemích 5–7 % [21]. U kavkazských žen s PCOS závažnost metabolických i klinických příznaků pozitivně koreluje s BMI [22]. Existují také důkazy, že ženy s PCOS s normální hmotností mají abdominální fenotyp distribuce tuku [23]. Obezita působí jako zesilovač inzulinové rezistence a hyperinzulinemie, břišní fenotyp tuto situaci dále zhoršuje. Obezita proto hraje svou specifickou patofyziologickou roli ve vývoji PCOS [6]. PCOS může také zvyšovat riziko obezity snížením bazálního metabolizmu a poruchou regulace chuti k jídlu [24–26].

Carlo Alviggi studoval korelaci mezi ultrazvukovým nálezem PCOS pacientek s inzulinovou rezistencí. Byly zaznamenány antropometrické, biochemické a klinické údaje. Ženy byly rozděleny do dvou skupin na základě specifických parametrů transvaginálního ultrazvuku. Skupinu A tvořily pacientky s více než polovinou folikulů o průměru mezi 5 a 9 mm, ultrasonograficky stanoveným poměrem stroma/celková plocha ovaria > 0,34 a tzv. necklace sign antrálních folikulů. Skupinu B tvořily pacientky s více než polovinou antrálních folikulů o průměru mezi 2 a 4 mm, ultrasonograficky stanoveným poměrem stroma/celková plocha ovaria ≤ 0,34, bez „necklace sign“, ale s antrálními folikuly difuzně rozmístěnými. Byla hodnocena souvislost mezi těmito ultrazvukovými vzory a přítomností inzulinové rezistence. Bylo zařazeno 78 pacientek: 33 s ultrazvukovým obrazem A a 45 s obrazem B. Obraz B měl senzitivitu 88 % a specificitu 78 % v predikci žen s PCOS s inzulinovou rezistencí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly žádné rozdíly ve věku, hladinách sérového gonadotropinu nebo androgenů. BMI, poměr pasu k bokům a inzulinová rezistence byly významně vyšší ve skupině B než ve skupině A (p < 0,05). Naopak hladiny SHBG a objem vaječníků byly významně vyšší ve skupině A (p < 0,05). Inzulinová rezistence byla častější ve skupině B než ve skupině A (36/41, 87,8 % vs. 7/32, 21,8 %; p < 0,05). Tyto výsledky naznačují, že inzulinová rezistence a s ní častěji se vyskytující obezita by mohla být spojena se specifickým ultrazvukovým obrazem u pacientek s PCOS [27].

Existují tedy zřejmě dva různé podtypy PCOS: „reprodukční“ skupina, jež je charakterizována vyššími hladinami luteinizačního hormonu (LH) a SHBG s relativně nízkým BMI a nízkými hladinami inzulinu, a „metabolická“ skupina vyznačující se vyšším BMI, vyššími hladinami glukózy a inzulinu s nižšími hladinami SHBG a LH. U těchto skupin byl dokonce prokázán genetický podklad. Byly identifikovány alely ve čtyřech lokusech, které byly asociovány s „reprodukční skupinou“, a jeden lokus, který byl významně asociován s „metabolickou“ skupinou [28].

Poruchy menstruačního cyklu a neplodnost

Obezita je 4krát častější u žen s poruchou menstruačního cyklu ve srovnání se ženami s normálním menstruačním cyklem [29]. Dostupné poznatky podporují myšlenku, že androgenní alterace a jejich rovnováha s estrogenem představují nejdůležitější mechanizmus odpovědný za vývoj neplodnosti u obézních žen. SHBG je protein, který váže testosteron a dihydrotestosteron s vysokou afinitou a estrogeny s nižší afinitou. Stupeň obezity je nepřímo úměrný hladinám SHBG a také distribuce tělesného tuku dále ovlivňuje koncentraci SHBG. Ženy s centrálním typem obezity mají nižší koncentraci SHBG než ženy s periferní obezitou, proto bývá procento volné frakce testosteronu vyšší u žen s centrální obezitou. Kromě toho je tuková tkáň místem aktivní produkce androgenů, přeměny androgenů na estrogeny a interkonverze androgenu na estrogen, která do značné míry závisí na množství tuku. Zvýšená produkce androgenů a snížená vazba androgenů na SHBG přispívá k hyperandrogenizmu, což vede k anovulaci prostřednictvím inhibice zrání folikulů [8].

Bylo prokázáno, že hormony regulující energetický metabolizmus mají různý vliv na reprodukci. Je znám vliv inzulinu a ILGF na reprodukční procesy, jako je ovariální steroidogeneze, folikulogeneze a ovulace. Inzulinová rezistence hraje klíčovou roli v patogenezi PCOS a léky zvyšující citlivost na inzulin jsou nyní široce používány k indukci ovulace a zlepšení plodnosti těchto žen [30]. Kromě inzulinu plní funkci regulátorů chuti k jídlu a energetické homeostázy také hormony leptin, ghrelin, adiponektin, resistin a peptid YY3–36 [31,32]. Úzký vztah mezi energetickým metabolizmem, stavem výživy a reprodukční fyziologií naznačuje, že poruchy nebo alterace ve stavu výživy (obezita, malnutrice, mentální anorexie atd.) a metabolické poruchy mohou narušit komplexní souhru gonadotropinů a gonadálních hormonů, které jsou nezbytné pro plodnost. Bylo prokázáno, že leptin hraje integrální roli v normální fyziologii reprodukčního systému s komplexními interakcemi na všech úrovních osy hypotalamus-hypofýza-ovarium. Observační studie prokázaly, že přebytek, nedostatek nebo rezistence k leptinu mohou být spojeny s abnormální reprodukční funkcí. Zvýšená tělesná hmotnost a tuková tkáň podstatně narušují menstruační cyklus, a tím i plodnost. U obézních žen samotný úbytek hmotnosti zlepšuje inzulinovou rezistenci a podporuje plodnost [31,32]. Kromě toho bylo prokázáno, že exprese leptinu, ghrelinu a jejich receptorů v různých reprodukčních orgánech a tkáních, jako je ovarium, varle, endometrium, embryo a placenta, hraje důležitou roli v různých fázích vývoje a implantace embrya [33].

Riziko potratu

Riziko potratu je zvýšené u žen s obezitou, které otěhotní po in vitro fertilizaci (IVF), a to bez ohledu na to, zda jsou použity vlastní oocyty, či oocyty darované. Zvýšené riziko potratu je i u obézních žen, které otěhotní spontánně [34]. U žen s opakovanými potraty může být souvislost s obezitou ještě větší. Dvě studie naznačují, že u obézních žen s opakovanými potraty je pravděpodobnost dalšího těhotenství s následným potratem zvýšena 3krát až 4krát [35,36]. V další studii byla prokázána souvislost obezity se signifikantním vzestupem selhání implantace embrya při použití vlastních oocytů, při použití darovaných oocytů toto prokázáno nebylo. U těhotných žen mladších 35 let, které využily vlastní oocyty, bylo prokázáno nižší LBR při zvyšujícím se BMI. Počet potratů byl výrazně vyšší u žen s obezitou ve srovnání s ženami s normální hmotností. Ženy s obezitou mají vyšší míru potratů po přenosu euploidního embrya než ženy s normální hmotností [17].

Léčba neplodnosti

Studie týkající se dopadu ženské obezity na výsledky IVF od Společnosti pro technologii asistované reprodukce (SART – Society for Assisted Reproductive Technology) zahrnovala 239 127 cyklů IVF od roku 2008 do roku 2010. Zahrnovala více než 6 000 cyklů u žen s BMI 30–40 kg/m² a téměř 1 000 cyklů u žen s BMI > 40 kg/m². Docházelo k mírnému poklesu počtu získaných oocytů a počtu vysoce kvalitních embryí se stoupajícím BMI. Implantace, klinická těhotenství a LBR klesaly s rostoucí závažností obezity. Celková pravděpodobnost živě narozeného dítěte na začátku cyklu poklesla z 31,4 % u žen s normálním BMI na 28 % u žen s obezitou I. a II. stupně, na 24,3 % u žen s BMI 40–44,5 kg/m² a na 21,2 % u žen s BMI > 50 kg/m² [37]. Většina studií prokazuje, že zvýšení BMI je spojeno se zvýšenou potřebou léků k vyvolání ovulace. K vyvolání ovulace u žen s nejvyšší hmotností byly zapotřebí velké dávky klomifen citrátu – až 200 mg denně [38]. Podobné trendy byly také pozorovány u dávek gonadotropinů nutných k vyvolání ovulace [39].

V Argentině byla provedena studie, do které bylo zahrnuto 394 pacientek a byla studována asociace mezi BMI a početím. Bylo prokázáno, že obezita je spojena s nižší pravděpodobností otěhotnění metodami asistované reprodukce. Ve skupině pacientek, které otěhotněly, bylo 14 % z nich obézních. Ve skupině pacientek, které neotěhotněly, bylo obézních 21 %. Byl zde potvrzen statisticky významný rozdíl (p < 0,01) v BMI, počtu získaných oocytů, počtu fertilizovaných oocytů a v celkovém počtu transferů. Bylo prokázáno, že pravděpodobnost početí metodami asistované reprodukce je nižší u pacientek obézních oproti pacientkám neobézním, kdy každý pokles stupně BMI zvýšil statisticky významně pravděpodobnost početí [40].

V jiné studii shrnuli aktuální důkazy o tom, zda existuje nějaká asociace mezi počtem komplikací po asistované reprodukci a hodnotou BMI. Nebyl nalezen vliv nadváhy nebo obezity na ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome), vícečetná či ektopická těhotenství. Byl prokázán mírně negativní vliv na LBR u žen s nadváhou a obezitou. Závažné komplikace, jako je infekce, krvácení, tromboembolie nebo dokonce mortalita, nebyly ve vztahu k BMI potvrzeny [41].

Obavy ohledně rizik pro matku či plod vedou k výzvám k omezení přístupu k léčbě neplodnosti u žen se zvýšeným BMI [14]. Situaci navíc komplikuje narůstající počet obézních žen. Odepření léčby neplodnosti obézním ženám je eticky velmi problematická a kontroverzní otázka. Přestože obézní ženy čelí vyššímu riziku porodnických komplikací, jejich absolutní riziko zůstává nízké. Kromě toho riziko komplikací u nich jasně nepřevyšuje riziko komplikací, s nimiž se setkáváme u jiných, již existujících zdravotních stavů, jako je diabetes mellitus, hypertenze či epilepsie. Při absenci jednoduchých, bezpečných a účinných strategií, které by pacientkám s obezitou spolehlivě pomohly zhubnout včas, je tedy těžké obhajovat univerzální limit BMI [16].

Obezita u mužů

U mužů je souvislost mezi obezitou a sníženou plodností prozkoumána méně než u žen. Mezi mechanizmy, kterými může obezita ovlivnit spermatogenezi, patří tepelné účinky, hyperestrogenizmus, hypogonadotropní hypogonadizmus, diabetes mellitus, sexuální dysfunkce a epigenetické poruchy spermií. Kromě okamžitých účinků, které obezita má na muže, existují důkazy, že negativní účinky mohou být přenášeny na potomky prostřednictvím epigenetických změn DNA zárodečných buněk [42–44]. Kombinace inzulinové rezistence, sníženého SHBG a zvýšené periferní přeměny androgenů na estrogeny může narušit uvolňování gonadotropinů [45–47]. Přes tyto změny přináší výzkum týkající se vztahu mezi mužskou obezitou a parametry spermiogramu rozporuplné výsledky [48]. Některé kohortové studie uvádějí souvislost mezi mužskou obezitou a oligospermií, zatímco jiné žádnou takovou souvislost nenalezly [47,49–53]. Podobně smíšené jsou údaje týkající se dopadu obezity na fragmentaci DNA spermií, přičemž některé studie naznačují negativní účinek, zatímco jiné neuvádějí žádné rozdíly [54–59]. I když je tedy zřejmé, že obézní páry mají vyšší výskyt neplodnosti, zůstává nejasné, do jaké míry k této souvislosti přispívají změny v kvalitě spermií [60]. Naproti tomu literatura jasně ukazuje, že obézní muži mají vyšší výskyt erektilní dysfunkce [61,62]. Přibližně 79 % mužů, kteří uvádějí, že mají erektilní dysfunkci, je obézních. Vztah mezi obezitou a erektilní dysfunkcí je multifaktoriální, ale předpokládá se, že pramení ze snížené hladiny testosteronu a zvýšených prozánětlivých faktorů (tumor necrosis factor alfa a interleukin 6) [63,64]. Tyto zánětlivé látky vedou k vaskulární endoteliální dysfunkci, což má za následek erektilní dysfunkci. Nedostatek testosteronu může vést k sexuální dysfunkci mnoha způsoby, především prostřednictvím sníženého libida [65].

Diabetes je spojen s obezitou a může negativně ovlivnit androgenní osu. Obézní muž s diabetem vykazuje centrální i periferní inzulinovou rezistenci, což vede ke snížení syntézy SHBG v játrech. Snížení SHBG umožňuje, aby větší část testosteronu zůstala volná, což zesiluje negativní zpětnovazební účinek estradiolu prostřednictvím aromatizace [66]. Tudíž obézní muži s diabetem mají další down-regulaci androgenní osy. Zdá se tedy, že míra plodnosti a kvalita spermatu jsou u mužů s diabetem sníženy [67].

Spánková apnoe postihuje 4 % dospělých mužů, přičemž dvě třetiny těchto mužů jsou obézní. Spánková apnoe, běžná u obézních mužů, může snížit hladinu testosteronu. Noční apnoické příhody charakteristické pro spánkovou apnoe vedou k fragmentaci spánku. To zase snižuje noční produkci LH a dále snižuje hladinu cirkulujícího testosteronu [68,69]. Kromě toho, nehumánní zvířecí modely ukazují, že intermitentní hypoxie může ovlivnit genovou expresi, motilitu spermií a plodnost [70].

Předpokládá se, že akumulace toxických látek souvisejících s obezitou, zejména endokrinních disruptorů, narušuje jak mužskou endokrinní osu, tak i spermatogenezi. K tomu přispívá rozpustnost mnoha těchto toxinů v tucích, vinou čehož jsou obézní muži vnímavější k jejich účinku [71,72]. Poškození termoregulačních mechanizmů šourku a varlat nadbytkem tukové tkáně vede k poruše spermatogeneze. Obézní muži mají zvýšený tuk v dolní části břicha, stehenní tuk a tuk v šourku, které fungují jako izolant pro varlata, což vede ke zvýšené teplotě varlat. To negativně ovlivňuje syntézu testosteronu i spermatogenezi [73,74].

Zdá se, že také mužská obezita, nikoli jen ženská, ovlivňuje klinická těhotenství, potraty a LBR [37,54]. Campbell et al prokázali, že obézní muži podstupující léčbu metodami asistované reprodukce mají statisticky významný pokles LBR ve srovnání s muži s normální hmotností [54]. Epigenetika nám poskytuje vysvětlení, jak mohou vlivy zevního prostředí ovlivnit genom bez mutace DNA. Epigenetické změny zahrnují tři hlavní kategorie:

• metylace DNA;

• složení jaderného proteinu (modifikace a lokalizace histonů);

• expresní profily nekódující RNA [75].

Tyto změny řídí nebo přinejmenším ovlivňují vzorce genové exprese v buňce. Plasticita je charakteristickým znakem epigenetických změn jak v somatických tkáních, tak v zárodečné linii. Epigenetické změny mohou být snadno ovlivněny různými „modifikátory“, jako je např. strava, BMI, fyzická aktivita, stárnutí, vystavení různým toxinům a environmentálním vlivům [44]. K transgenerační nebo mezigenerační dědičnosti dochází, když jsou indukované epigenetické změny v gametách přeneseny na následující generace. Tato epigenetická dědičnost může teoreticky vést k fenotypovým změnám u potomků. Na základě epidemiologických důkazů bylo zjištěno, že vývoj potomků ovlivňuje mnoho typů environmentálních problémů kladených na rodiče, jako je hlad, specifická strava, toxiny a jiné [76]. V jedné studii byly např. zjištěny u novorozenců změny v metylaci DNA v genu pro ILGF-2, jejichž otcové jsou obézní [77].

Všechny tyto výsledky naznačují, že obezita je schopna ovlivnit funkci spermií, embryogenezi a dokonce i zdraví potomků. Mužská obezita je významný problém, který narostl do epidemických rozměrů. Obézní muži jsou častěji neplodní. Ačkoli příčina není přesně známa, pravděpodobně jde o kombinaci endokrinních poruch vyvolaných obezitou a jejich škodlivých účinků na spermatogenezi. Nedávné epigenetické důkazy naznačují, že mužská obezita v době početí může být přímo přenesena na jejich potomky.

Léčba obezity

Redukce hmotnosti by měla být prvním krokem u neplodných obézních žen, a to ještě před zahájením léčby podáním léků indukujících ovulaci nebo metodami asistované reprodukce. Snížení tělesného tuku by mělo vést ke zlepšení menstruačního cyklu, plodnosti a snížení metabolických rizik. Snížení tělesné hmotnosti o 2–5 % bylo spojeno s obnovením ovulace, snížením břišního tuku o 11 %, snížením obvodu pasu o 4 cm a zvýšením citlivosti na inzulin o 71 % [78]. Ztráta hmotnosti vede ke zvýšení SHBG, snížení testosteronu, vyšší míře početí a ke snížení počtu potratů. Protože centrální obezita je spojena s poruchami menstruace a s neplodností, je velmi důležitý především úbytek břišního tuku. K překonání obezity existují různé strategie. Mezi ně patří dietní opatření, fyzická aktivita, změna chování, farmakologická a chirurgická léčba. Problémem je dlouhodobé dodržování doporučení a udržení úbytku hmotnosti [79]. Bates a Whitworth jako první prokázali snížení plazmatických androgenů při dietě a s tím spojený návrat menstruačního cyklu [80]. Nedílnou součástí každého programu na hubnutí by mělo být cvičení. Cvičení zvyšuje citlivost na inzulin, a to jak přímým působením na svalový metabolizmus, tak i nepřímo tím, že pomáhá při hubnutí [81,82].

Farmakoterapie obezity je primárně zaměřena na redukci hmotnosti, dlouhodobé udržení této redukce a snížení rizik z obezity vyplývajících. Jedná se o látky, které snižují chuť k jídlu, snižují vstřebávání tuků nebo zvyšují energetický výdej. Navzdory rychlému vývoji těchto léčiv je nadále nutné považovat za základní kameny léčby dietní opatření, cvičení a úpravu životního stylu [83]. Například Orlistat je selektivní inhibitor absorpce tuku. Působí v trávicím traktu vazbou na žaludeční a pankreatické lipázy a zabraňuje vstřebávání nejméně 30 % tuku z potravy. Mezi vedlejší účinky však patří plynatost, mastná stolice, nutkání na stolici a křeče v břiše [84]. Liraglutid je zase analogem lidského glukagonu podobného peptidu-1. Liraglutid vede ke snížení hmotnosti snížením chuti k jídlu. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea, průjem a hypoglykemie stimulací sekrece inzulinu a inhibicí glukagonu. Liraglutid v dávce 1,2–3 mg subkutánně denně vedl k většímu úbytku hmotnosti (4,8–7,2 kg po 20 týdnech) než Orlistat 120 mg perorálně 3krát denně (4,1 kg po 20 týdnech) [85]. Dalším lékem, u kterého je také prokázán vliv na snížení hmotnosti, je metformin [86].

U žen s morbidní obezitou, u nichž selhávají jiné intervence, může být k léčbě obezity indikován chirurgický zákrok. Bariatrická chirurgie je účinná terapie morbidní obezity. Bariatrické operace jsou buď restriktivní, omezující množství přijímané potravy, malabsorpční, omezující množství absorbovaných živin, nebo kombinace obojího [87]. Morbidně obézní pacientky uvažující o takové operaci musí splňovat přísná kritéria a musí být posouzeny multidisciplinárním týmem. Eid et al hodnotili výsledky 24 žen s PCOS, které podstoupily bariatrickou operaci od roku 1997 do roku 2001. U všech těchto žen se obnovil normální menstruační cyklus průměrně 3,4 ± 2,1 měsíce po operaci. Z toho pět žen po operaci spontánně otěhotnělo bez použití klomifen citrátu [88]. Tietelman et al zaznamenali efekt bariatrické operace u 98 pacientek, které před operací neměly ovulaci. Celkem 70 pacientek (71,4 %) začalo po operaci normálně menstruovat. U pacientek, které znovu získaly ovulaci, došlo k většímu úbytku hmotnosti než u pacientek, které zůstaly bez ovulace [89].

Anovulace vedoucí k poruchám menstruačního cyklu je častým problémem u morbidně obézních žen. Poruchy menstruačního cyklu mohou zcela vymizet po bariatrické operaci. Žaludeční bypass a následný úbytek hmotnosti má za následek výrazné zlepšení poruch menstruace a neplodnosti související s PCOS. Neplodnost způsobená anovulací u morbidně obézních žen by měla být potenciálně považována za další indikaci k bariatrické operaci, pokud jiná jednodušší opatření selžou. Dlouhodobé komplikace zahrnují nedostatek vitaminů ve 20–50 % případů. Chirurgické komplikace (vnitřní střevní herniace) související s předchozím bariatrickým výkonem mohou ovlivnit 1 % těhotenství [90]. Neexistují žádné prospektivní randomizované studie zabývající se dobou do početí po bariatrické operaci. Přesto se doporučuje, pro obavy z dopadu rychlého úbytku hmotnosti a nedostatků vitaminů na matku a plod, odložení těhotenství o 1–2 roky po bariatrické operaci [91–93]. Nicméně retrospektivní studie porovnávající 104 těhotenství počatých < 1 rok po bariatrické operaci s 385 těhotenstvími počatými > 1 rok po bariatrické operaci nezjistila žádné rozdíly mezi těmito dvěma skupinami ohledně bariatrických komplikací souvisejících s těhotenstvím nebo perinatální následky [94]. Podobně dánská studie zahrnující 158 žen, které otěhotněly během prvního roku po operaci bypassu žaludku, a 128 žen, které otěhotněly po 1 roce, nezjistila žádné rozdíly v porodnických nebo novorozeneckých výsledcích mezi těmito dvěma skupinami [95].

Diskuze

Obezita žen i mužů ovlivňuje negativně plodnost a výsledky asistované reprodukce. Mezi mechanizmy, kterými zvýšené BMI ovlivňuje reprodukci, patří snížení ovariální odpovědi na gonadotropiny, poruchy menstruačního cyklu a ovulace. Tyto problémy však lze snadno překonat adekvátní ovariální stimulací. Metwally et al publikovali, že obezita je spojena s nižší kvalitou oocytů a embryí [96], zatímco jiní autoři jako Bellver et al tvrdí, že pro toto tvrzení neexistuje dostatek důkazů. Dalším faktorem, který může ovlivňovat výsledky léčby, je také horší viditelnost při ultrazvukovém vyšetření, např. při samotném embryotransferu. Endokrinní a metabolické prostředí může ovlivnit kvalitu oocytů, a tím i vývoj embrya, a následnou implantaci a výsledek těhotenství. Dalším vysvětlením nižší míry otěhotnění spojeného s obezitou je zhoršené prostředí dělohy v důsledku narušené funkce endometria [97]. U obézních žen může mít negativní dopad na receptivitu endometria např. jejich hyperestrogenní stav. Dokonce i studie omezené na obézní ženy využívající darované oocyty, což eliminuje potenciální vliv vyššího věku a nižší kvality embryí, prokázaly významné snížení počtu implantací embryí a vyšší počet potratů [98]. Obezita je chronický zánětlivý stav se zvýšenou expresí prozánětlivých faktorů a sníženou expresí protizánětlivých faktorů [99]. U žen, které počaly pomocí metod asistované reprodukce, může obezita dále zesilovat zánětlivou reakci a zvýšit riziko nepříznivých výsledků reprodukce, vč. potratu či porodu mrtvého plodu [100]. Zánět a dyslipidemie v časné fázi těhotenství jsou nezávisle asociovány s předčasným porodem [101,102]. Zdravotní přínosy odkládání těhotenství k dosažení úbytku hmotnosti musí být v rovnováze s rizikem poklesu plodnosti se zvyšujícím se věkem.

Závěr

Obezita je rizikovým faktorem spojeným s poklesem pravděpodobnosti úspěchu narození živého dítěte metodami asistované reprodukce. Jsou zapotřebí další studie k vysvětlení horších výsledků léčby u obézních pacientek, např. vliv obezity na kvalitu oocytů a embryí. Obézní pacientky by měly být poučeny o důležitosti redukce hmotnosti před léčbou, aby se zvýšila pravděpodobnost úspěchu léčby [17]. Ženy s nadváhou či obezitou by měly být informovány o celkových zdravotních i porodnických rizicích a o nižší úspěšnosti léčby neplodnosti metodami asistované reprodukce. Ideálně by mělo být dosaženo redukce hmotnosti před otěhotněním, což může být velmi obtížné zejména u starších žen. Ženy s obezitou mají vyšší míru potratů po přenosu euploidního embrya než ženy s normální hmotností, což naznačuje, že za tento výsledek jsou zodpovědné jiné mechanizmy než aneuploidie [34]. Špatné reprodukční výsledky u obézních žen, a to jak při spontánním početí, tak i při asistované reprodukci, mohou být výsledkem kombinace nižšího počtu implantací a těhotenství, vyššího počtu preklinických a klinických potratů a zvýšených komplikací v těhotenství pro matku i plod. To je způsobeno různými endokrinními a metabolickými poruchami, jako jsou účinky na metabolizmus steroidů a změny sekrece a účinku inzulinu a dalších hormonů, jako je leptin, resistin, ghrelin a adiponektin, které mohou ovlivnit růst folikulů, funkci žlutého tělíska, časný vývoj embrya, funkci trofoblastu a receptivitu endometria. Je tedy oprávněné doporučit redukci hmotnosti všem ženám, ať už se jedná o cyklus s vlastními, nebo darovanými oocyty (tab. 2) [16].

ORCID autora

M. Maděrka 0000-0002-8626-479X

Doručeno/Submitted: 22. 2. 2023

Přijato/Accepted: 13. 4. 2023

MUDr. Martin Maděrka, Ph.D.

Repromeda s. r. o.

Biology Park Brno a. s.

Studentská 812/6

625 00 Brno

maderka. m@gmail.com