Antimülleriánský hormon – jeho využití v klinické praxi a budoucí možnosti

Download PDF English version

Authors: O. Dubová; Michal Zikán
Authors‘ workplace: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a FN Bulovka, Praha
Published in: Ceska Gynekol 2023; 88(2): 126-130
Category: Review Article
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2023126

Overview

Antimülleriánský hormon (AMH) je protein produkovaný již u lidských plodů. Má svou nezastupitelnou roli v diferenciaci vývodných pohlavních cest, regulaci funkce ovarií a testes. Stanovení sérové hladiny AMH má využití v klinické praxi – dnes především v reprodukční medicíně v hodnocení ovariální rezervy a v predikci odpovědi na ovariální stimulaci. U mladých onkologických pacientek však také může předpovědět riziko ovariálního selhání po protinádorové léčbě. Další využití nachází v dětské endokrinologii při diagnostice poruch sexuální diferenciace. V onkologii je využíván jako nádorový marker pro sledování pacientek s granulózovým tumorem. Do budoucna se však otevírá také využití znalosti funkce AMH pro léčbu gynekologických, ale i jiných solidních malignit exprimujících tkáňově specifický receptor pro AMH.

Klíčová slova:

karcinom endometria – karcinom ovaria – BRCA – antimülleriánský hormon – AMHRII – murlentamab

Molekula AMH

Antimülleriánský hormon (AMH), též známý jako MIS (Müllerian-Inhibiting Substance) je dimer glykoproteinu s molekulární hmotností 140 kDa, který patří do superrodiny transformujícího růstového faktoru (TGF-ß). Gen, který ho kóduje, je lokalizovaný na krátkém raménku chromozomu 19 [1]. Svou funkci AMH uplatňuje prostřednictvím interakce s AMH I receptorem a tkáňově specifickým AMH II receptorem (AMHRI, AMHRII). Gen pro AMHRII je umístěn na 12. chromozomu.

Embryogeneze

Antimülleriánský hormon je známý především pro svou klíčovou roli v pohlavní diferenciaci u mužských plodů. V 8. týdnu gestace má plod dva druhy duktů, které se diferencují na ženské, nebo mužské pohlavní cesty. AMH je produkován u plodů mužského pohlaví od 8. do 10. týdne gestace v Sertoliho buňkách testes a je nezbytný k fyziologické involuci mülleriánských duktů a k mužskému fenotypickému vývoji. Vlivem testosteronu produkovaného v testes nedochází u plodů mužského pohlaví k regresi Wolffových duktů a ty se diferencují do prostaty, epididymis (nadvarlete), ductus deferens (chámovodu) a vesiculae seminales (semenných váčků). U plodů ženského pohlaví vlivem nepřítomnosti testosteronu Wolffovy dukty zanikají [2]. Bez přítomnosti AMH se u plodů ženského pohlaví mülleriánské dukty diferencují do dělohy, horní třetiny pochvy, vejcovodů a povrchového epitelu ovarií [3]. AMH je produkován u plodů ženského pohlaví až ke konci gestace, kolem 36. týdne intrauterinního vývoje, v primordiálních folikulech ovarií [4,5].

Role AMH ve fyziologii funkce ovarií

Kolem 36. týdne gestačního stáří stoupá u plodu hladina AMH a po narození opět klesá, aby se začala zvyšovat kolem 2. roku života ženy. Vrcholu dosahuje sérová hladina AMH ve 25. roce života ženy, a poté postupně klesá až do období menopauzy. Pokles hladiny AMH odpovídá poklesu počtu rostoucích folikulů. V období menopauzy není hladina AMH již detekovatelná. Celkový počet folikulů u ženy je determinován geneticky a klesá z hodnot 1–2 milionu při narození k počtu kolem 25 000 ve 4. decenniu života ženy, a poté až k počtu pod 1 000 folikulů v období menopauzy.

U žen je AMH produkován granulózovými buňkami rekrutovaných primordiálních a malých antrálních folikulů a hladina AMH je závislá na jejich počtu. Při velikosti folikulů kolem 8 mm dochází z důvodu nízké hladiny inhibinu a estradiolu ke zvýšené produkci folikostimulačního hormonu (FSH), který podmiňuje selekci dominantního folikulu, a zároveň k prudkému poklesu tvorby AMH.

Nicméně sérová hladina AMH je dle většiny studí v průběhu ovulačního cyklu relativně stabilní a není nutné její měření ve fixní den cyklu [3,4]. Popsané jsou interindividuální příčiny rozdílů sérových hladin AMH. Je popsán pokles u kuřaček, ve II. a II. trimestru gravidity, u uživatelek kombinované hormonální kontracepce (COC – combined hormonal contraception) a u žen s vyšším BMI (body mass index; > 25 kg/m²), u žen s chirurgickou redukcí ovariální tkáně (elektrokoagulace ovarií, cystektomie, resekce ovarií), ale také při přítomnosti endometriomů na ovariích [3,4].

Bylo in vitro a in vivo prokázáno, že AMH indukuje apoptózu v buňkách endometriózy [6,7] a že ženy s endometriózou mají nižší sérové hladiny AMH [8].

V ovariích AMH také inhibuje produkci progesteronu, proliferaci granulózových buněk a aktivaci primordiálních folikulů [5]. V testes AMH ovlivňuje steroidogenezi v Leydigových buňkách a spermatogenezi.

Tkáňově specifický receptor AMHRII je exprimován ve fetálních a adultních Leydigových a Sertoliho buňkách, kde se AMH prostřednictvím tohoto receptoru podílí na regulaci syntézy testosteronu, progesteronu a estradiolu. AMHRII je exprimován také v buňkách lidského endometria, prsu a prostaty, ovaria a překvapivě také v motorických neuronech mozku myší [2].

Využití sérové hladiny AMH v klinické praxi

AMH v asistované reprodukci

Hodnocení ovariální rezervy

Sérová hladina AMH koresponduje s reziduálním poolem folikulů a je nejcitlivějším markerem ovariální rezervy u žen podstupujících in vitro fertilizaci (IVF).

Personalizovaná stimulace

Sérová hladiny AMH může být rovněž použita jako prediktor rizika hyperstimulace. Hladina AMH tak může pomoci ve výběru optimálního stimulačního protokolu a k redukci rizika hyperstimulačního syndromu nebo ukončení cyklu z důvodu nedostatečné ovariální odpovědi. Je nutné si uvědomit limity vyšetření AMH, který je pouze kvantitativním markerem počtu malých antrálních folikulů, ale nezávisí na kvalitě získaných oocytů. Otěhotnět tedy může i žena s nízkou hladinou AMH, a naopak vysoká hladina AMH (např. při hyperandrogenním syndromu) není zárukou gravidity [9].

Predikce předčasného ovariálního selhání po protinádorové léčbě

S úspěšností protinádorové léčby a se zlepšením přežití onkologických pacientek stoupá potřeba zachování reprodukčních schopností zejména u žen po léčbě karcinomu prsu a dalších nádorů postihujících mladé ženy. Prospektivní studie prokazují korelaci sérové hladiny AMH před začátkem léčby a rizika předčasného ovariálního selhání po protinádorové léčbě (chemoterapie, ozařování) [10]. Vyšetřením vstupní hladiny sérového AMH lze individualizovat riziko pro danou pacientku a umožnit jí informované rozhodnutí o případném uchování oocytů/embryí před začátkem protinádorové léčby. U zdravých žen se v současnosti všeobecně předpokládá, že 8–20 zralých oocytů je potřebných k porodu jednoho dítěte [11]. Stanovení sérové hladiny AMH tak pomůže pacientce realisticky zhodnotit očekávání týkající se možné fertility po protinádorové léčbě. Podávání rekombinantního AMH během chemoterapie snižuje aktivaci folikulů a ztrátu primordiálních folikulů a významně zlepšuje reprodukční výsledky na myším modelu, přičemž nenarušuje terapeutické účinky léčby [12].

Hyperandrogenní syndrom a AMH

Pacientky s hyperandrogenním syndromem (HAS) mají vyšší sérové hladiny AMH v důsledku většího počtu malých antrálních folikulů. Hyperandrogenizmus je následkem vyšší tvorby androgenů v tekálních buňkách malých antrálních folikulů. Protože AMH je produkováno granulózovými buňkami stejných malých antrálních folikulů, lze použít jako nepřímý marker stupně intraovariálního hyperandrogenizmu, a informovat tak o závažnosti hyperandrogenního syndromu.

AMH v dětské endokrinologii

U mužů je AMH produkován Sertoliho buňkami. Hladina AMH tak může být použita při diagnostice kryptoorchizmu. Může být také důležitým diferenciálně diagnostickým testem u virilizace. Vysoké sérové hladiny AMH svědčí pro testikulární virilizaci, normální hladiny AMH pro kongenitální adrenální hyperplazii [1]. U Klinefelterova syndromu jeho hladina odráží závažnost testikulární dysfunkce. U pacientek s Turnerovým syndromem je zase indikátorem rizika předčasného ovariálního selhání.

Predikce menopauzy a AMH

Klesající sérové hladiny AMH korespondují s klesající ovariální rezervou. Za hranici pro vznik menopauzy je považován pokles počtu folikulů pod kritickou mez (cca 1 000 folikulů) bez ohledu na věk. AMH tak můžeme považovat za potenciální marker menopauzy. Nicméně kromě hladiny AMH věk menopauzy ovlivňují také další faktory jako věk matky v době menopauzy a životní styl (BMI, kouření, abúzus alkoholu a parita).

Neepiteliální tumory ovarií a AMH

Sérová hladina AMH je zvýšena u 93 % granulózových tumorů ovaria, proto lze hladinu AMH použít jako nádorový marker při sledování pacientek s granulózovým tumorem ovaria s primárně zvýšenou hladinou AMH.

Karcinom endometria a AMH

Tkáně mülleriánských duktů jsou nejčastějším zdrojem gynekologických nádorů. AMH způsobuje regresi mülleriánských duktů u plodů mužského pohlaví. Lze tedy předpokládat, že bude inhibovat také růst gynekologických nádorů. AMH vykazuje inhibiční účinek pomocí indukce apoptózy a zástavy buněčného cyklu v buněčných liniích karcinomu endometria [2,13]. Studie potvrdily absenci AMH proteinu ve tkáních karcinomu endometria u žen, kde vznikl karcinom endometria premenopauzálně [5].

Antimülleriánský hormon působí prostřednictvím různých signalizačních cest a způsobuje programovanou buněčnou smrt [5] různými způsoby. Jednou z cest je zvýšení koncentrace p53 dependentního proteinu p21 (CDK inhibitor – inhibitor cyclin-dependentní kinázy). Tuto aktivitu vykazuje i v buňkách karcinomu endometria. Lze tedy předpokládat, že v molekulární skupině p53 mutovaných endometriálních karcinomů (dle molekulární klasifikace těchto nádorů se jedná o p53 aberantní nádory) by mohl AMH prostřednictvím elevace p21 mít efekt v adjuvantní léčbě této prognosticky nejméně příznivé skupiny karcinomu endometria [5].

Jiné nádory a AMH

Antimülleriánský hormon inhibuje růst buněk cervikálního karcinomu cestou (pathway) proteinů p107 a p130 [14]. Snižuje hladinu testosteronu. Lze tedy předpokládat, že u karcinomu prostaty může mít duální efekt na růst nádoru prostřednictvím zástavy buněčného cyklu a prostřednictvím snižování hladiny testosteronu.

Byl také zkoumán vliv AMH na karcinom prsu [15,16] a na okulární formu melanomu [16].

Karcinom ovaria a AMH

V ČR je ročně diagnostikováno téměř 1 000 nových případů karcinomu ovarií (vejcovodů a primárního peritoneální karcinomu). Více než 55 % nádorů je diagnostikováno ve III. a IV. stadiu onemocnění [17], přičemž 5leté přežití se udává mezi 30 a 40 % [18].

Hlavní příčinou špatné prognózy tohoto nádoru je nemožnost časné detekce a nedostatečně efektivní léčba pozdních stadií. Pochopení patogeneze ovariálního karcinomu a detekce biomarkerů ovariálního karcinomu může potenciálně zlepšit přežití pacientek s touto diagnózou [19].

Bylo prokázáno in vitro a in vivo na myších modelech ovariálního karcinomu, že AMH inhibuje proliferaci (až o 75 %) [20], invazi a tvorbu metastáz a také rezistenci na chemoterapeutika prostřednictvím vazby na svůj specifický receptor (AMHRII) po dobu 11 týdnů léčby (orientačně ekvivalent 7 let léčby u lidí) bez projevů toxicity [2,19].

V několika experimentech bylo prokázáno, že podávání rekombinantního AMH signifikantně inhibovalo růst buněčných linií ovariálního karcinomu [21]. In vitro byl také prokázán aditivní účinek podání rekombinantního AMH s cisplatinou a paclitaxelem. S doxorubicinem, rapamycinem a decitabinem byl efekt synergický (tedy větší než pouhý součet efektů obou látek) [2,22].

Antimülleriánský hormon inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu buněk ovariálního karcinomu prostřednictvím zástavy buněčného cyklu v G1/S fázi [19] a následně indukuje apoptózu up-regulací p16 (inhibitor CDK) a p21 po vazbě na AMHRII receptor [5,23]. Tento způsob působení byl prokázán v buněčných liniích ovariálního karcinomu a buněčných liniích normálního epitelu ovarií. Dalším mechanizmem účinku AMH je pokles sekrece (down-regulace) růstového faktoru kmenových buněk (SCF – stem cell factor) na úrovni transkripce a translace [19].

Prostřednictvím vazby na svůj receptor (c-kit) autokrinně a parakrinně podporuje SCF proliferaci, invazi, antiapoptózu a rezistenci na chemoterapeutika. Imatinib mesylát (Glivec) je kompetitivní inhibitor c-kit receptoru a je v klinické praxi používaný k léčbě leukemie (ALL – akutní lymfoblastická leukemie, CML – chronická myeloidní leukemie) a gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST).

Mechanizmus působení AMH je tedy komplexní, přes zvýšení exprese p16, p21, p107 a p130, ale také up- a down-regulací mnoha genů [24], a tedy funguje mechanizmem odlišným od v klinické praxi používaných chemoterapeutik. Nabízí se proto do budoucna možnosti využití rekombinantního AMH v adjuvantní léčbě společně s konvenčními chemoterapeutiky a v udržovací léčbě ovariálního karcinomu.

Aditivní účinek AMH při adjuvantní léčbě ovariálního karcinomu taxany by např. umožnil snížení dávky taxanů, a tím snížení jejich toxicity. Navíc byl prokázán ochranný efekt AMH na motorické neurony.

Přímo v analýzách lidských tkání bylo prokázáno, že > 50 % pacientek s pokročilým karcinomem ovaria exprimuje receptor pro AMH (AMHRII) v buňkách karcinomu ovaria a v buňkách ascitu [25].

V roce 2021 proběhla studie na myších s buněčnou linií ovariálního karcinomu, kde byl popsán mechanizmus působení protilátky proti receptoru AMHRII murlentamabu. Murlentamab (GM 102) zvyšuje účinnost na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity a na protilátkách závislé buněčné fagocytózy efektorových buněk, ale některé předběžné výsledky naznačují i globálnější aktivaci imunitního systému. Murlentamab významně posouvá celé mikroprostředí směrem k prozánětlivému a protinádorovému stavu, čímž spouští protinádorovou aktivitu [26].

BRCA status a AMH

Prospektivní studie [27] na 639 ženách ve věku 25–45 let v Austrálii a na Novém Zélandu ukázala, že hodnoty AMH byly o 25 % nižší u nositelek mutace genu BRCA1 ve srovnání s kontrolami. Nebyl pozorován žádný rozdíl v hodnotách AMH mezi nositelkami mutace genu BRCA2 a kontrolami bez mutace.

Další studie z roku 2014 na 143 ženách prokázala 4krát vyšší pravděpodobnost nízké hladiny AMH (< 1 ng/ml) u nositelek mutace genu BRCA1 ve srovnání s kontrolami. Mezi nositelkami genu BRCA2 a kontrolami nebyl zjištěn žádný rozdíl v hladinách AMH [28].

V další studii z roku 2016 na 124 ženách s mutací genu BRCA1 bylo prokázáno, že po 35. roce života mají 10krát vyšší riziko nízké hladiny AMH než před 35. rokem života [29].

Naproti tomu jiná studie z roku 2014 na 41 nositelkách mutace genu BRCA1/2 snížené sérové hladiny AMH nepotvrdila [30].

Další studie z roku 2017 na 195 nositelkách mutace genu BRCA1/2 z roku 2017 zase prokázala, že hodnoty AMH byly o 28–41 % nižší než u kontrol. Nositelky mutací genu BRCA2 měly také 3–5krát vyšší riziko, že budou mít nízkou hladinu AMH ve srovnání s kontrolami. Ale u nositelek mutace genu BRCA1 studie nižší hladinu AMH neprokázaly [31].

Longitudinální studie z USA publikovaná roku 2020 na 108 ženách s karcinomem prsu, které podstoupily chemoterapii (v režimu doxorubicin s cyklofosfamidem a následně paklitaxel) a byly rozděleny do tří skupin na BRCA pozitivní, BRCA negativní a low-risk skupinu (netestované, ale stran rodinné zátěže nízkorizikové), prokázala, že ženy s mutacemi genu BRCA (bez rozlišení BRCA1 a BRCA2) mají 3krát vyšší riziko chemoterapií indikovaného ovariálního selhání. Výsledek generuje hypotézu, že poškození mechanizmu opravy DNA u nositelek mutace genu BRCA je mechanizmem, který je společný pro infertilitu, kancerogenezi a stárnutí [32].

Poslední publikovaná studie z roku 2021 prokázala signifikantně nižší sérové hladiny AMH u nositelek mutace genu BRCA1 [33].

Klinické studie a AMH

V červnu 2020 skončila multicentrická studie fáze I (zaměření na bezpečnost, farmakokinetiku a protinádorovou aktivitu) u lokálně pokročilých nebo metastatických gynekologických nádorů (gonadostromální nádory, karcinomy ovaria a karcinomy děložního hrdla), které exprimují receptor AMHRII (NCT02978755). V rámci studie byla podávána monoklonální protilátka proti AMHRII murlentanab (GM 102). Studie měla tři ramena: první rameno s progresivně se zvyšující dávkou protilátky, druhé rameno s kombinací protilátky a konvenční chemoterapie (karboplatina a paclitaxel) a třetí rameno se stabilní dávkou protilátky. Výsledky studie dosud nebyly publikovány.

V únoru 2021 skončila i multicentrická studie fáze II (hodnotící protinádorovou aktivitu a bezpečnostní profil) u lokálně pokročilého nebo primárně metastatického kolorektálního karcinomu (NCT03799731). Vycházela z dat, že 73 % primárních kolorektálních karcinomů exprimuje receptor AMHRII. Měla tři ramena: jedno rameno se stabilní dávkou protilátky proti receptoru AMHRII (GM 102), druhé rameno s kombinací GM 102 a konvenční chemoterapií (trifluridin/tipiracil) a třetí rameno se sytící dávkou GM 102 a následně s udržovací dávkou společně s konvenční chemoterapií (trifluridin/tipiracil). Výsledky dosud publikovány nebyly.

Závěr

Antimülleriánský hormon je tělu vlastní molekula, která je v současné době velice pečlivě zkoumána v různých oblastech, od reprodukční medicíny až po onkologii. Díky svým unikátním vlastnostem a dobrému bezpečnostnímu profilu je nejen cenným diagnostickým markerem, ale vyvolává i naděje pro léčbu gynekologických nádorů, které exprimují receptor AMHRII.

Selektivní exprese receptoru AMHRII ve tkáních mülleriánského traktu, ale také u jiných solidních tumorů nabízí možnost selektivního působení rekombinantního AMH nebo protilátky proti jeho receptoru na specifické tkáně, event. jeho použití jako nosiče pro toxická farmaka u nádorů exprimujících receptor AMHRII.

ORCID autorů

O. Dubová 0009-0006-7185-550X

M. Zikán 0000-0001-5266-8895

Doručeno/Submitted: 30. 9. 2023

Přijato/Accepted: 13. 2. 2023

MUDr. Olga Dubová

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a FN Bulovka Budínova 67/2

181 00 Praha 8

olga.dubova@bulovka.cz

Sources

1. Shrikhande L, Shrikhande B, Shrikhande A. AMH and its clinical implications. J Obstet Gynaecol India 2020; 70 (5): 337–341. doi: 10.1007/s13224-020-01362-0.

2. Kim JH, MacLaughlin DT, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone: a novel treatment for gynecologic tumors. Obstet Gynecol Sci 2014; 57 (5): 343–357. doi: 10.5468/ogs.2014.57.5.343.

3. Oh SR, Choe SY, Cho YJ. Clinical application of serum anti-Müllerian hormone in women. Clin Exp Reprod Med 2019; 46 (2): 50–59. doi: 10.5653/cerm.2019.46.2.50.

4. Dewailly D, Andersen CY, Balen A et al. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women. Hum Reprod Update 2014; 20 (3): 370–385. doi: 10.1093/humupd/dmt 062.

5. Gowkielewicz M, Lipka A, Piotrowska A et al. Anti-Müllerian hormone expression in endometrial cancer tissue. Int J Mol Sci 2019; 20 (6): 1325. doi: 10.3390/ijms20061325.

6. Borahay MA, Lu F, Ozpolat B et al. Mullerian inhibiting substance suppresses proliferation and induces apoptosis and autophagy in endometriosis cells in vitro. ISRN Obstet Gynecol 2013; 2013: 361489. doi: 10.1155/2013/361489.

7. Namkung J, Song JY, Jo HH et al. Mullerian inhibiting substance induces apoptosis of human endometrial stromal cells in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (9): 3224–3230. doi: 10.1210/jc.2012-1538.

8. Goodman LR, Goldberg JM, Flyckt RL et al. Effect of surgery on ovarian reserve in women with endometriomas, endometriosis and controls. Am J Obstet Gynecol 2016; 215 (5): 589.e1–589.e6. doi: 10.1016/j.ajog.2016.05.029.

9. Rumpíková T, Štelcl M, Vencálek O et al. Faktory ovlivňující sérovou hladinu anti-Müllerian hormonu. Ceska Gynekol 2018; 83 (5): 324–328.

10. Anderson RA, Rosendahl M, Kelsey TW et al. Pretreatment anti-Müllerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 2013; 49 (16): 3404–3411. doi: 10.1016/j.ejca.2013.07.014.

11. Cobo A, García-Velasco JA, Coello A et al. Oocyte vitrification as an efficient option for elective fertility preservation. Fertil Steril 2016; 105 (3): 755.e8–764.e8. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2015.11.027.

12. Roness H, Spector I, Leichtmann-Bardoogo Y et al. Pharmacological administration of recombinant human AMH rescues ovarian reserve and preserves fertility in a mouse model of chemotherapy, without interfering with anti-tumoural effects. J Assist Reprod Genet 2019; 36 (9): 1793–1803. doi: 10.1007/s10815-019-01507-9.

13. Renaud EJ, MacLaughlin DT, Oliva E et al. Endometrial cancer is a receptor-mediated target for Müllerian inhibiting substance. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102 (1): 111–116. doi: 10.1073/pnas.0407772101.

14. Barbie TU, Barbie DA, MacLaughlin DT et al. Mullerian inhibiting substance inhibits cervical cancer cell growth via a pathway involving p130 and p107. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100 (26): 15601–15606. doi: 10.1073/pnas. 2636900100.

15. Hoshiya Y, Gupta V, Segev DL et al. Mullerian inhibiting substance induces NFkB signaling in breast and prostate cancer cells. Mol Cell Endocrinol 2003; 211 (1–2): 43–49. doi: 10.1016/ j.mce.2003.09.010.

16. Parry RL, Chin TW, Epstein J et al. Recombinant human mullerian inhibiting substance inhibits human ocular melanoma cell lines in vitro and in vivo. Cancer Res 1992; 52 (5): 1182–1186.

17. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. 2022 [online]. Verze 7.0 [2007], ISSN 1802-8861. Dostupné z: http: //www.svod.cz.

18. Howlader N, Krapcho M, Miller D et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2018. 2018 [online]. Dostupné z: https: //seer.cancer.gov/csr/1975_2018.

19. Zhang T, Deng L, Xiong Q et al. Anti-Müllerian hormone inhibits proliferation and induces apoptosis in epithelial ovarian cancer cells by regulating the cell cycle and decreasing the secretion of stem cell factor. Oncol Lett 2018; 16 (3): 3260–3266. doi: 10.3892/ol.2018.8 985.

20. Stephen AE, Pearsall LA, Christian BP et al. Highly purified mullerian inhibiting substance inhibits human ovarian cancer in vivo. Clin Cancer Res 2002; 8 (8): 2640–2646.

21. Pieretti-Vanmarcke R, Donahoe PK, Szotek P et al. Recombinant human Mullerian inhibiting substance inhibits long-term growth of MIS type II receptor-directed transgenic mouse ovarian cancers in vivo. Clin Cancer Res 2006; 12 (5): 1593–1598. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2108.

22. Pieretti-Vanmarcke R, Donahoe PK, Pearsall LA et al. Mullerian inhibiting substance enhances subclinical doses of chemotherapeutic agents to inhibit human and mouse ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103 (46): 17426–17431. doi: 10.1073/pnas.0607959103.

23. Ha TU, Segev DL, Barbie D et al. Mullerian inhibiting substance inhibits ovarian cell growth through an Rb-independent mechanism. J Biol Chem 2000; 275 (47): 37101–37109. doi: 10.1074/jbc.M005701200.

24. Nam SW, Jo YS, Eun JW et al. Identification of large-scale characteristic genes of Müllerian inhibiting substance in human ovarian cancer cells. Int J Mol Med 2009; 23 (5): 589–596. doi: 10.3892/ijmm_00000168.

25. Masiakos PT, MacLaughlin DT, Maheswaran S et al. Human ovarian cancer, cell lines, and primary ascites cells express the human Mullerian inhibiting substance (MIS) type II receptor, bind, and are responsive to MIS. Clin Cancer Res 1999; 5 (11): 3488–3499.

26. Prat M, Salon M, Allain T et al. Murlentamab, a low fucosylated Anti-Müllerian Hormone type II Receptor (AMHRII) antibody, exhibits anti-tumor activity through tumor-associated macrophage reprogrammation and T cell activation. Cancers (Basel) 2021; 13 (8). doi: 10.3390/cancers13081845.

27. Phillips KA, Collins IM, Milne RL et al. Anti-Müllerian hormone serum concentrations of women with germline BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Reprod 2016; 31 (5): 1126–1132. doi: 10.1093/humrep/dew044.

28. Wang ET, Pisarska MD, Bresee C et al. BRCA1 germline mutations may be associated with reduced ovarian reserve. Fertil Steril 2014; 102 (6): 1723–1728. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2014.08.014.

29. Giordano S, Garrett-Mayer E, Mittal N et al. Association of BRCA1 mutations with impaired ovarian reserve: connection between infertility and breast/ovarian cancer risk. J Adolesc Young Adult Oncol 2016; 5 (4): 337–343. doi: 10.1089/jayao.2016.0009.

30. Michaelson-Cohen R, Mor P, Srebnik N et al. BRCA mutation carriers do not have compromised ovarian reserve. Int J Gynecol Cancer 2014; 24 (2): 233–237. doi: 10.1097/IGC.000 0000000000058.

31. Johnson L, Sammel MD, Domchek S et al. Antimullerian hormone levels are lower in BRCA2 mutation carriers. Fertil Steril 2017; 107 (5): 1256.e6–1265.e6. doi: 10.1016/j.fertn- stert.2017.03.018.

32. Oktay KH, Bedoschi G, Goldfarb SB et al. Increased chemotherapy-induced ovarian reserve loss in women with germline BRCA mutations due to oocyte deoxyribonucleic acid double strand break repair deficiency. Fertil Steril 2020; 113 (6): 1251.e1–1260.e1. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2020.01.033.

33. Turan V, Lambertini M, Lee DY et al. Association of germline BRCA pathogenic variants with diminished ovarian reserve: a meta-analysis of individual patient-level data. J Clin Oncol 2021; 39 (18): 2016–2024. doi: 10.1200/JCO.20.02880.