Léčba hospitalizovaných nemocných s depresí – stačí nám antidepresiva?

V současné době většinu hospitalizovaných s depresí tvoří těžší a farmakorezistentní deprese. Cílem naší práce bylo zjistit diagnostické spektrum a léčbu hospitalizovaných pacientů s rekurentní depresivní poruchou. Analyzovali jsme retrospektivně chorobopisy hospitalizovaných nemocných od ledna 2005 do prosince 2006 s touto diagnózou. Během sledovaného dvouletého období bylo hospitalizováno 115 nemocných (87 žen a 28 mužů) celkem 150krát. Celkem 79,2 % hospitalizací bylo pro středně těžkou a těžkou depresi, 11 % pro psychotickou depresi. Monoterapie antidepresivy (AD) byla realizována u 52/150 (34,6 %) hospitalizací, monoterapie antipsychotiky u 17/150 (11,3 %). Z AD byl nejvíce užíván mirtazapin a escitalopram, z antipsychotik olanzapin a quetiapin. Kombinace AD byla aplikována u 18/150 (12 %) hospitalizací. Nejčastější kombinací byla kombinace SSRI s mirtazapinem a venlafaxinu s mirtazapinem. Nejužívanější léčebnou strategii představovala augmentace AD atypickými antipsychotiky - u 54/150 (36 %) hospitalizací. Nejčastěji augmentovanými AD byly specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a AD byla nejčastěji augmentována olanzapinem a sulpiridem, resp. amisulpridem. Navíc k uvedeným strategiím byla použita augmentace stabilizátory nálady během 36/150 (24 %) a elektrokonvulzivní léčbou 27/150 (18 %) hospitalizací. Průměrné denní dávky olanzapinu a quetiapinu byly při augmentaci nižší než při monoterapií.

Klíčová slova:
rekurentní depresivní porucha, monoterapie, antidepresiva, atypická antipsychotika, augmentace, kombinace.

ÚVOD

V současné době, kdy se částečně přesunula diagnostika a léčba depresí do primární linie, se psychiatři setkávají převážně s problematickými depresemi, jak z hlediska diagnostiky, tak terapie. Většinu hospitalizovaných s depresí tvoří těžší a farmakorezistentní deprese.

Dle MKN 10 výzkumných kritérií je závažná deprese definována přítomností minimálně 6 příznaků, včetně 3 základních. Avšak v rutinní klinické praxi je závažnost spíše hodnocena dle intenzity symptomů, nutnosti hospitalizace, somatického syndromu (endogenní deprese dle předchozí klasifikace) a tendencí k suicidálnímu jednání. Závažné deprese se vyskytují u většiny, ne-li u všech hospitalizovaných nemocných s depresí a přibližně u 1/3 ambulantních léčených. Údaje o výskytu závažných (středně těžkých a těžkých dle MKN 10) depresivních epizod nebyl v ČR publikován. Závažné deprese méně reagují na placebo, monoterapii specifickými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Nedaří se dosáhnout ve větší míře remise a je nutné sáhnout k polyterapii [1, 10, 11]. Jsou různé podtypy závažné deprese (rekurentní, „double depression“, melancholie, psychotická, bipolární deprese), častá je v rámci rekurentní deprese. Psychotická deprese, která tvoří 15-19 % depresivních epizod, je vždy považována za závažnou. Většina nebo téměř všechny závažné deprese jsou farmakorezistentní, což odvisí od použité definice farmakorezistence. Nejčastěji v klinické praxi bývá farmakorezistentní deprese definována jako neúspěch dvou (event. jedné) adekvátních léčebných kúr AD. Rezistenci na léčbu lze považovat za určité kontinuum, které začíná nedostatečnou reakcí na první antidepresivum (AD). Pro studie zabývající se touto problematikou je nezbytná exaktnější definice, např. určení stupně rezistence [1]. Dostupné algoritmy léčby těchto stavů doporučují změnu AD, augmentaci nebo kombinaci AD. Je však obecně známo, že realita všedního dne se poněkud liší od doporučovaných postupů.

CÍL STUDIE

Cílem naší práce bylo zmapovat základní klinické charakteristiky a léčbu hospitalizovaných nemocných s rekurentní depresí. Tyto orientační údaje mohou do určité míry odrážet posun ve spektru hospitalizovaných nemocných a používaných léčebných postupech, včetně akceptování stávajících algoritmů.

METODA

Analyzovali jsme retrospektivně chorobopisy konsekutivně hospitalizovaných nemocných na Psychiatrické klinice v Brně od ledna 2005 do prosince 2006 s diagnózou rekurentní deprese (F33 dle MKN 10). Za relevantní byla považována diagnóza při propuštění. Výběr základních klinických charakteristik vycházel z možností standardně vedeného chorobopisu. Pro statistickou analýzu byla použita deskriptivní statistika, t-test a χ² test.

VÝSLEDKY

Během sledovaného dvouročního období bylo hospitalizováno na Psychiatrické klinice v Brně celkem 115 nemocných (87 žen a 28 mužů) s diagnózou rekurentní depresivní porucha celkem 150x. Charakteristika souboru je uvedena v tabulce 1.

Celkem 79, 2 % hospitalizací bylo pro středně těžkou nebo těžkou depresi, 11,3 % pro psychotickou depresi, 5,3 % pro mírnou depresi a 4 % hospitalizací byly realizovány v remisi (jednalo se o opakované hospitalizace u jedné nemocné pro aplikaci udržovací elektrokonvulzivní léčby).

Průměrná doba hospitalizace byla 36,1 dní, s kratší dobou u mužů (NS). Průměrný věk byl 53 roků, téměř stejný u mužů a žen. Somatická komorbidita byla vysoká, vyskytovala se u 69,6 % nemocných a výskyt byl signifikantně vyšší u žen než u mužů (p<0,01). Hypertenze byla nejčastěji pozorovanou somatickou komorbiditou u obou pohlaví. Diabetes byl nalezen u 7 % léčených, častěji se vyskytoval u žen. Hypotyreoidismus byl pozorován pouze u žen (p<0,01) a abuzus návykových látek (hlavně alkoholu) byl častější u mužů (NS). Většina nemocných byla hospitalizována s touto diagnózou poprvé nebo podruhé, a to 45,3 % hospitalizací (tab. 2).

Opakované hospitalizace

24/115 (20, 8 %) nemocných bylo hospitalizováno během sledovaného období opakovaně: 19/24 (78,2 %) 2x, 3/24 (12,5 %) 3x, 1/24 (4,2 %) 4x, 1/24 (4,2 %) 8x. Ženy byly častěji opakovaně hospitalizovány (21/87, 24,1%) než muži (3/28, 10,7 %).

LÉČBA

Monoterapie

Monoterapie AD byla aplikována v průběhu 52/150 (34,6 %) hospitalizací. Nejčastěji byla použita duální AD (27/52, tj. 51, 9 %) a z těchto mirtazapin (během 22 hospitalizací), následovala SSRI (21/52, tj. 40,3 %) s nejčastěji podávaným escitalopramem (při 11 hospitalizacích). Amitriptylin byl podáván v průběhu jedné a trazodon dvou hospitalizací. Monoterapie stabilizátory nálady byla použita v průběhu dvou hospitalizací (tab. 3).

Monoterapie antipsychotiky byla prováděna pouze atypickými antipsychotiky (AAP) během 17/150 (11,3 %) hospitalizací. Nejčastěji užitým AAP byl olanzapin (8/17, 47 %) a quetiapin (5/17, 29,4 %) (tab. 4).

Kombinace AD

Byla použita u 18/150 (12 %) hospitalizací. Nejčastěji byla užita kombinace SSRI s mirtazapinem - 11/18 (61,1 %) a kombinace venlafaxinu s mirtazapinem - 4/18 (22,2 %) hospitalizací (tab. 5).

Augmentace

Augmentace AAP byla nejčastější užitou léčebnou strategií - při 54/150 (36 %) hospitalizací. Nejčastěji augmentovanými AD byly SSRI (36/54, 66,6 %). AD byla nejčastěji augmentována olanzapinem (20/54, 37 %) a sulpiridem nebo amisulpridem (17/54, 31,5 %) (tab. 6).

Průměrná denní dávka olanzapinu a quetiapinu při propuštění byla signifikantně nižší při augmentaci ve srovnání s monoterapií (p=0,03, respektive p=0,04). Průměrná denní dávka amisulpridu a sulpiridu při propuštění byla téměř stejná u obou strategií, tj. monoterapii a augmentaci (tab. 7).

Augmentace stabilizátory nálady byla použita u 36/150 (24 %) hospitalizací: lithiem při 15/36 (41,6 %), lamotriginem při 9/36 (25 %), valproátem u 9/36 (25 %) a karbamazepinem u 3/36 (8,3 %) hospitalizací. Augmentace lithiem byla nejvíce použita při augmentaci a současném podávání AD a AAP (v průběhu 8 hospitalizací), augmentace lamotriginem byla nejčastěji použita při monoterapii AD (u 6 hospitalizací). Augmentace farmakoterapie elektrokonvulzivní léčbou byla užita při 27/150 (18 %) hospitalizací.

Bez psychofarmak

U 7/150 (4,6 %) krátkých hospitalizací byla pouze podávána elektrokonvulzivní terapie v rámci udržovací léčby.

DISKUSE

Lze předpokládat, že u většiny našich nemocných se jednalo o závažnou depresi vzhledem k tomu, že vyžadovali hospitalizaci. Nepochybně je možné většinu hospitalizovaných nemocných považovat do určité míry za farmakorezistentní, protože v průběhu ambulantní farmakoterapie neuspěli, i když neúspěch ambulantní léčby není důkazem farmakorezistence. Náš soubor byl také charakterizován vysokou komorbiditou (70%), zvláště u žen. Ženy mají vyšší riziko onemocnění štítné žlázy a korekce preklinického hypotyroidismu tyreoidálními hormony může u depresivních žen k účinnosti přispívat [2]. V našem souboru již byla medikace tyreoidálními hormony zavedena a ženy s ní přicházely k hospitalizaci (21/87 žen, tj. 24,1 %).

Většina nemocných (45,3 %) byla hospitalizována s diagnózou rekurentní depresivní porucha poprvé nebo podruhé. Je známo, že závažnost depresivních epizod stoupá v průběhu choroby [15]. Můžeme spekulovat, že nemocní byli úspěšně léčeni v průběhu prvních epizod ambulantně a s následnými epizodami se deprese stávala závažnější a terapeuticky hůře zvládatelná.

U našeho souboru hospitalizovaných nemocných byla v rámci monoterapie nejčastěji užita duální AD s mirtazapinem na prvním místě. I když jsme v rámci této retrospektivní analýzy nehodnotili předchozí ambulantní léčbu, lze předpokládat, že většina již byla SSRI léčena, a proto léčba duálními AD se širším mechanismem účinku se jeví opodstatněná. Metaanalýza srovnávající záměnu AD v rámci skupiny oproti změně za jinou skupinu ukázala u depresivních nemocných rezistentních na SSRI významně vyšší výskyt remisí při změně na AD jiné skupiny než na jiné SSRI [21]. Dalším často užitým AD byl escitalopram. Escitalopram je alosterický inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a účinností se blíží spíše duálním AD [20]. Z metaanalýz srovnávajících účinnost inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a SSRI vyplynulo, že venlafaxin je o něco účinnější než skupina SSRI (rozdíly v dosažení remisí 5-1%) a rozdíl oproti escitalopramu prokázán nebyl [22].

Při monoterapii antipsychotiky byla užita výhradně AAP, nejčastěji olanzapin, dále quetiapin a amisulprid v nižších dávkách. V publikovaných kontrolovaných studiích byla augmentace fluoxetinu olanzapinem účinnější než monoterapie olanzapinem [25, 26]. Byly již provedeny placebem kontrolované studie s úspěšným podáváním quetiapinu XR u velké deprese, zatím však nebyly publikovány in extenzo a byly pouze prezentovány ve formě posterů nebo sdělení [3]. Antidepresivní efekt nižších dávek amisulpridu je již znám dlouho a je v praxi často využíván [6].

Lepší snášenlivost novějších AD vedla k častějšímu užívání kombinací AD. Nejčastější byla kombinace SSRI nebo venlafaxinu s mirtazapinem. Účinnost této kombinace byla potvrzena malými, dvojitě slepými kontrolovanými studiemi [5, 14]. Kombinace AD s různými mechanismy účinku je považována za racionální polyfarmacii, avšak zatím je nedostatek větších, placebem kontrolovaných studií.

Nejvíce užívanou strategií byla augmentace AD AAP. Z komplexního receptorového vazebného profilu AAP, jejich účinku na neurotransmitéry, regionální aktivity a neuroplastických vlastností lze usuzovat na jejich vlastní antidepresivní aktivitu. Tato léčebná strategie má také nejvíce důkazů účinnosti. Metaanalýza dvojitě slepých, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií (10 studií, n=1500), publikovaných od r. 1980, ukázala dosažení remise u 47,4 % při augmentaci, vs. 22,3 % při kombinaci s placebem [23]. Od té doby vyšly další kontrolované studie poukazující na úspěšnou augmentaci quetiapinem [8], risperidonem [16, 18] a nedávno také aripiprazolem [4, 17, 19] při léčbě akutní depresivní epizody. Výhody AAP zahrnují vlastní antidepresivní aktivitu a mohou zvládat úzkost a agitovanost. Nevýhodou je snášenlivost a cena, avšak v našem souboru při augmentaci byly průměrné dávky olanzapinu a quetiapinu nižší než průměrné dávky při monoterapii. Dávky sulpiridu a amisulpridu byly podobné u obou strategií. Toto není překvapující, protože antidepresivní efekt byl prokázán při podávání nízkých dávek jak sulpiridu tak amisulpridu [6, 7]. Zatím není zcela jasné, zda užití nízkých dávek AAP je spojeno i s nižším výskytem metabolických nežádoucích účinků. Některá data naznačují, že přírůstek hmotnosti souvisí s dávkou, přinejmenším při podávání olanzapinu a quetiapinu, konzistentní data chybí. U části sledovaných nemocných jsme měli k dispozici i údaje o hmotnosti při přijetí a při propuštění, ze kterých vyplynulo, že k přírůstku hmotnosti docházelo nejčastěji na augmentaci AAP již v rámci akutní léčby.

Při augmentaci stabilizátory nálady byla v našem souboru nejčastěji použita augmentace lithiem. Augmentace lithiem je doporučována ve většině algoritmů léčby jako hlavní léčebná strategie u nemocných, kteří nereagují na monoterapii AD. Ve dvou nedávno publikovaných metaanalýzách byla augmentace lithiem signifikantně účinnější než augmentace placebem (40% vs. 17%), avšak většina studií byla malá [9]. V literatuře jsou údaje, které podporují také augmentaci lamotriginem [13]. V menší otevřené studii byla přídatná léčba lamotriginem k AD stejně účinná jako augmentace lithiem. Je zapotřebí větší, placebem kontrolované studie [24]. Účinnost elektrokonvulzivní terapie je obecně známa. Také použití více augmentačních přístupů pouze potvrzuje, že se jednalo o závažné, farmakorezistentní deprese.

Interpretace uvedených dat je limitována metodikou studie. Jednalo se o retrospektivní analýzu chorobopisného materiálu. Hospitalizace, diagnostika a léčba nemocných probíhala v naturalistických podmínkách akutních lůžkových oddělení psychiatrické kliniky. Řada dalších klinických charakteristik, které jsou relevantní pro volbu léčby, nebyla standardně uváděna a nebylo možné je využít.

ZÁVĚRY A SHRNUTÍ

Naše výsledky jsou v souhlase s představou, že pro depresivní poruchu jsou hospitalizováni zvláště nemocní s větším počtem prodělaných epizod a vysokou komorbiditou. Augmentace AD AAP představuje stále častěji užívanou strategii v léčbě závažné deprese a deprese nereagující na ambulantní léčbu, což je ve shodě s aktuálními algoritmy léčby. Výhody AAP jsou v tom, že některá z nich mají vlastní vnitřní antidepresivní efekt a mohou zvládat anxietu a agitovanost. Nevýhodou zvláště při dlouhodobém podávání mohou být nežádoucí vedlejší účinky a cena, i když průměrné dávky olanzapinu a quetiapinu byly nižší než v monoterapii AP. Kombinace AD jsou další častou léčbou. Kombinace AD s různými mechanismy je možné považovat za racionální polyfarmacii, ale chybí větší, placebem kontrolované údaje. Tento přístup umožnila dostupnost nových AD.

Prof. MUDr. Eva Češková, CSc.

Psychiatrická klinika LF MU aFN

Jihlavská 20

625 00 Brno