Kanabinoidy a duševní poruchy

Overview

Pokroky v pochopení mechanismů účinků kanabinoidů byly učiněny především po objevení kanabinoidních receptorů a nalezení jejich endogenních ligandů. Nové poznatky jsou získávány jak pomocí známých rostlinných kanabinoidů (fytokanabinoidů), tak i kanabinoidů endogenních a syntetických. V této práci jsou shrnuty základní informaci o účincích a mechanismech působení kanabinoidů a o úloze endokanabinoidního systému ve vzniku či léčbě závislostí, schizofrenie a poruch nálady. V závěru jsou uvedeny možnosti terapeutického využití kanabinoidů.

Klíčová slova:
kanabis, endokanabinoidy, závislosti, schizofrenie, deprese.

Úvod

Zájem o kanabinoidy vzešel ze známých psychotropních účinků látek obsažených v konopí setém (Cannabis sativa L) a dalších druzích konopí. Podrobný historický přehled o konopí a konopných přípravcích v lékařství lze najít v práci Russo [99]. První zmínky o lékařském využití konopí pocházejí z Číny (28. stol. př.n.l.) a Indie (2000-1400 př.n.l.), později také ze starého Řecka, Říma a arabského lékařství. Písemné informace jsou však až z 2. stol. n.l. Ve středověké Evropě se konopí pěstovalo pro svá výživná semena, ale je zmiňováno i v lékařských knihách. V Evropě a Americe bylo koncem 19. století konopí široce využíváno k léčbě bolesti, černého kašle, astmatu a jako uspávací či zklidňující prostředek. Od poloviny 90. let 20. století se obnovil zájem o terapeutické využití kanabinoidů, nicméně konopí je ve většině zemí stále zařazeno mezi zakázané drogy bez lékařského využití.

Aktivní složky konopí a molekulární mechanismy jejich působení byly odhaleny až ve století dvacátém (tab. 1). Antibiotické a analgetické účinky konopí potvrdila již koncem 50. let řada studií provedených v tehdejším Československu (Kabelík, Krejčí, Horák, Šantavý). Čeští vědci se významně podíleli na vědeckém výzkumu konopí i v pozdějších letech; úplný přehled těchto prací publikoval Hanuš [42]. Bylo zjištěno, že za psychotropní vlastnosti konopí jsou odpovědné především tetrahydrokanabinoly [34, 75], které aktivují kanabinoidní receptory v mozku [20]. Endogenní metabolity s afinitou k těmto receptorům byly identifikovány až v roce 1992 [21]. Úloha endokanabinoidního systému je intenzivně studována a podobně jako pro jiné neurotransmitérové systémy jsou pro tento výzkum využívány radiochemické a zobrazovací metody využívající syntetické agonisty a antagonisty kanabinoidních receptorů.

Základní pojmy

Kanabinoidy jsou skupinou látek, která byla původně nalezena v konopí, ale kam patří všechny látky, které jsou specificky rozpoznány kanabinoidním systémem. Existují tři základní typy kanabinoidů:

• rostlinné kanabinoidy (fytokanabinoidy),
• endogenní kanabinoidy (endokanabinoidy),
• syntetické kanabinoidy.
• Pojmem konopí (kanabis) nebo konopné drogy jsou v literatuře označovány různé formy psychoaktivních fytokanabinoidů:
• bhang - směs květů, listů a stonků konopí (též označována jako marihuana, dagga, kif, grass, tráva atd.);
• ganja - neopylené horní květy samičích rostlin (sinsemilla) po usušení a slisování;
• charas - koncentrovaná pryskyřice z konopí získaná z květů konopí mnutím a proséváním (více znám jako hašiš).

Tetrahydrokanabinolem (THC) se obvykle rozumí izomer (–)-trans-Δ⁹-tetrahydrokanabinol (Δ⁹-THC, dronabinol, C₂₁H₃₀O₂, MW 314,47). Chemická struktura Δ⁹-THC je na obrázku 1. Obsah Δ⁹-THC je kolem 1-3 % v sušených listech a stoncích konopí, 3-20 % v květenství a 5-20 % v hašiši. Hašišový olej je alkoholový extrakt z konopné pryskyřice, který obsahuje 20-60 % Δ⁹-THC.

Konopí obsahuje alespoň 489 chemických složek; 70 z nich jsou fytokanabinoidy, které lze dělit do řady podskupin [26]. Nejprve byla provedena izolace a určení chemické struktury kanabinolu (slabě psychoaktivní složka kanabis). Hlavními složkami konopí jsou Δ⁹-THC a kanabidiol (CBD). Δ⁹-THC má vysokou afinitu ke kanabinoidním receptorům typu 1 (CB₁) i typu 2 (CB₂), je jejich parciálním agonistou a má psychotropní účinky. CBD má velmi nízkou afinitu ke kanabinoidním receptorům [74] a obvykle se uvádí, že nemá psychotropní účinky; spolu s dalšími kanabinoidy, ale vykazuje řadu jiných klinických účinků (viz kap. Terapeutické účinky kanabinoidů).

Účinky a mechanismy působení kanabinoidů

Fytokanabinoidy

Užívání konopí vede k řadě psychických i tělesných efektů. Mezi tělesné účinky THC patří např. snížení tělesné teploty, tachykardie, zvýšená potřeba kyslíku, vasodilatace, ortostatická nebo posturální hypotenze, hypertenze (u nezkušených uživatelů), inhibice agregace trombocytů, zarudlé oči, snížený tok slz, snížení nitroočního tlaku, bronchodilatace, hyposalivace a sucho v ústech, změny v imunitním a hormonálním systému a další [39]. Zvýšení klidové tepové frekvence během první půlhodiny kouření marihuany může být nebezpečné pro osoby s kardiovaskulárním onemocněním. Hlavní psychické účinky THC lze rozdělit na:

1. afektivní (euforie, veselá nálada);
2. senzorické (zvýšené vnímání vnějších podnětů i vlastního těla);
3. somatické (pocit plovoucího těla, padání);
4. kognitivní (narušené vnímání času a prostoru, poruchy paměti, problémy s koncentrací).

Zatímco akutní účinky konopných drog jsou velmi dobře známy, vliv jejich chronického užívání na kognitivní funkce, neurochemické procesy, funkci endokrinního a imunitního systému není dostatečně dokumentován. Akutní účinky psychotropních kanabinoidů závisí nejen na dávce, způsobu užití a fyziologické konstelaci uživatele, ale i na předchozí zkušenosti s drogou, fyzickém a sociálním prostředí, individuální citlivosti na působení THC a na aktuálním fyzickém a psychickém stavu [117]. Narušení krátkodobé paměti, psychomotorických funkcí a tendence k prodloužení reakční doby jsou podobné jako po intoxikaci alkoholem; vnímání toku času je po konopných drogách opačné než po alkoholu. Toxicita Δ⁹-THC je nízká [41] a akutní účinky jsou vesměs vratné.

Z chronických účinků THC se jako nejvýraznější jeví narušení kognitivních funkcí u osob, které začaly užívat konopné drogy v adolescenci [91]. Další zdravotní rizika chronického kouření marihuany jsou podobná jako při kouření tabáku, s tím, že z hlediska nežádoucích účinků na plicní funkce odpovídá jedna marihuanová cigareta 2,5 až 5 tabákovým cigaretám [1]. Fyziologická, klinická a epidemiologická data o případné souvislosti kouření marihuany a vzniku chronické obstruktivní plicní nemoci nebo rakoviny plic jsou dosud omezená a rozporná [2, 45, 114]. Za pravděpodobné chronické účinky kanabinoidů jsou na základě neurofyziologických studií považovány chronická bronchitida, syndrom závislosti na kanabinoidech, narušení pozornosti, narušení krátkodobé paměti, narušení schopnosti organizovat a integrovat komplexní informace [29, 31, 43].

Těžcí uživatelé konopí vykazují určité kognitivní deficity po mnoho dnů po přerušení příjmu drogy [7, 105], ale většina kognitivních funkcí se vrací k normálu po několika týdnech abstinence [38, 90, 97]. Adolescenti jsou přitom ovlivnění více než dospělí a neurokognitivní abnormality v oblasti učení, paměti a pracovní paměti u nich mohou přetrvávat více než 6 týdnů po vysazení příjmu kanabinoidů [102]. Poslední studie potvrzují, že dlouhodobé užívání konopných drog je spojeno s narušením paměťových funkcí (kódování, ukládání, zpracování, vyvolávání) [106].

Endokanabinoidy

Endogenní kanabinoidy jsou lipofilní signální molekuly, které splňují kritéria pro zařazení mezi neurotransmitéry a které jsou uvolňovány z membránových fosfolipidů aktivovanými lipasami v odezvě na depolarizaci membrány a zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia [31]. Nejrozšířenějším endokanabinoidem je zřejmě 2-arachidonoylglycerol (2-AG) [76, 109], nejprozkoumanějším endokanabinoidem je anandamid (N arachidonoylethanolamid, AEA) [21] (obr. 1), ale byla identifikována řada dalších molekul, které mohou být endokanabinoidy. AEA, 2-AG a řada dalších endogenních kanabinoidů je odvozena od kyseliny arachidonové, která je jednou z významných nenasycených mastných kyselin vázaných v membránových fosfolipidech [30]. Úloha esenciálních nenasycených mastných kyselin je přitom již dlouho diskutována v některých biochemických hypotézách afektivních poruch, schizofrenie a neurodegenerativních onemocněních [13, 48, 51, 59]. Ke vzniku příznaků schizofrenie potom může podle membránové hypotézy docházet např. v důsledku zvýšené rychlosti eliminace kyseliny arachidonové a dokosahexaenové z neuronů [51]. Membránové hypotézy afektivních poruch zase předpokládají, že zvýšený poměr mezi příjmem n-6 a n-3 esenciálních mastných kyselin může vést ke zvýšené náchylnosti ke vzniku deprese [48].

AEA je parciální agonista kanabinoidních receptorů, 2-AG je plný agonista, ale vykazuje nižší afinitu k CB₁ i CB₂ receptorům oproti AEA [74]. Endokanabinoidy jsou nitrobuněčně metabolizovány (AEA hydrolázou amidu mastných kyselin, 2-AG monoacylglycerollipázou), přičemž mechanismus jejich zpětného přenosu (uptake) do buněk není dostatečně znám [31, 50]. AEA se váže na stejné vazebné místo kanabinoidních receptorů jako THC (kompetitivní vazba) a vykazuje řadu farmakologických a psychických účinků jako THC; vzhledem k rychlé inaktivaci endokanabinoidů v mozku jsou ale jejich účinky na chování obtížně měřitelné [104].

Syntetické kanabinoidy

Pro studium distribuce a farmakologických vlastností kanabinoidních receptorů v mozku byla syntetizována řada vysoce účinných a selektivních agonistů, antagonistů nebo inverzních agonistů. Zpočátku se jednalo o molekuly odvozené od THC a eikosanoidů, ale nové účinné syntetické ligandy kanabinoidních receptorů (1,5-diarylpyrazoly, chinoliny, arylsulfonamidy a další) již nejsou odvozeny od rostlinných nebo endogenních kanabinoidů [52, 84]. Pozornost je věnována ligandům jak CB₁ receptorů v mozku, tak CB₂ receptorů v buňkách imunitního systému.

Nejlépe prozkoumaným syntetickým analogem klasických fytokanabinoidů je HU-210 (11-hydroxy-Δ⁸-THC-dimethylheptyl), který má vysokou afinitu k CB₁ i CB₂ receptorům a je jejich velmi účinným agonistou. Známým zástupcem neklasických kanabinoidů (nemají dihydropyranový kruh tetrahydrokanabinolů) je CP 55,940 (obr. 1), který se váže k CB₁ i CB₂ receptorům s podobnou afinitou a vykazuje v podmínkách in vivo vyšší aktivitu oproti Δ⁹-THC [52]. Tritiem značený CP 55,940 je často využíván pro vazebné studie kanabinoidních receptorů [20]. Vysokou afinitu k oběma typům kanabinoidních receptorů a vysokou aktivitu ve srovnání s Δ⁹-THC má také známý zástupce aminoalkyindolů WIN 55,212-2, který se vzhledem ke své struktuře váže k CB₁ receptorům odlišně od jiných agonistů [86]. Prvním účinným a selektivním antagonistou CB₁ receptorů byl SR141716A (rimonabant) [94], který je v současnosti testován v léčbě psychotických poruch a obezity. Syntetické kanabinoidy jsou užitečné především pro určení vztahů mezi strukturou a aktivitou molekul a usnadňují výzkum neurobiologických účinků kanabinoidů a endokanabinoidního systému.

Mechanismy působení

Lze považovat za prokázané, že CB₁ receptory v mozku jsou odpovědné za psychotropní účinky kanabinoidů, včetně efektu odměny, tolerance a fyzické závislosti [113]. Oba typy kanabinoidních receptorů jsou spřaženy s G proteiny negativně k adenylátcykláze a napěťově řízeným kalciovým kanálům, pozitivně k mitogenem aktivované proteinkináze a k uvolňování draslíku (obr. 2). CB₁ receptory patří mezi nejpočetnější metabotropní receptory v mozku [74]. Inhibice kalciových kanálů kanabinoidy může vysvětlit následné snížené uvolňování různých neurotransmitérů z presynaptických zakončení. Toto retrográdní ovlivnění neurotransmise je zřejmě hlavním mechanismem účinků kanabinoidů v mozku [31] a má významnou úlohu v modulaci synaptické plasticity. Hlavními funkcemi kanabinoidních receptorů jsou potlačení uvolňování GABA, potlačení uvolňování a uptake glutamátu [8, 100] a vliv na uvolňování dalších neurotransmitérů [89]. Krátkodobé změny synaptické plasticity indukované endokanabinoidy tedy zahrnují:

• potlačení inhibice indukované depolarizací, jako důsledek sníženého uvolňování GABA;
• potlačení excitace indukované depolarizací, jako důsledek sníženého uvolňování glutamátu.

Hlavní fyziologickou úlohou CB₁ receptorů je zřejmě krátkodobá presynaptická deprese, je však studována také úloha endokanabinoidního systému v určité formě dlouhodobé synaptické deprese vedoucí k déletrvajícímu snížení uvolňování neurotransmitérů [54, 64].

Fyziologické funkce kanabinoidního systému jsou velmi komplexní a zahrnují pohybovou koordinaci, paměť, chuť k jídlu, modulaci bolesti, neuroprotektivní účinky, udržování homeostázy apod. [83]. V těchto procesech jsou zřejmě zahrnuty další podtypy kanabinoidních receptorů (non-CB₁, non-CB₂) [67] a vanilloidový/kapsaicinový receptor (TRPV1) [107].

Kanabinoidy a závislosti

Po chronickém užívání konopných drog se vyvíjí tolerance; ta však nezahrnuje všechny efekty a nenastává se stejnou rychlostí a intenzitou [123]. Pouze opakované vysoké dávky THC způsobují toleranci ke kardiovaskulárním a psychickým účinkům kanabinoidů. Vznik tolerance k agonistům receptorů spřažených s G proteiny je obecně spojen s down-regulací receptorů nebo jejich a desenzibilizací odpojením od efektorových G proteinů. Rychlost desenzibilizace CB₁ receptorů je přitom nezávislá na účinnosti agonisty [65]. Syndrom z odnětí drogy (abstinenční příznaky) byl prokázán u experimentálních zvířat, ale byl pozorován i u některých chronických kuřáků marihuany [9, 10].

Tolerance, ani syndrom z odnětí nejsou nezbytnou nebo postačující podmínkou pro diagnózu drogové závislosti. Tyto procesy odrážejí přirozené adaptivní procesy v našem těle, které jsou odezvou na změny chemického prostředí, bez ohledu na to, zda existuje závislost na danou látku. Závislost na drogách lze definovat jako stav, v němž užívání látek, které může vést jak k produkci příjemných požitků, tak k redukci nepříjemných pocitů, je charakterizováno těmito dvěma nezbytnými a postačujícími podmínkami: 1. opakovaná neschopnost kontrolovat užívání jedné nebo více drog, 2. pokračování v užívání drog bez ohledu na významné škodlivé důsledky [36]. Po dlouhou dobu se předpokládalo, že konopné drogy nejsou návykové. Tento názor však byl změněn v důsledku pokroků v pochopení farmakologie a neurochemie užívání kanabinoidů a závislosti na nich [113].

Proces vzniku závislosti zahrnuje poškození funkčních systémů pro motivaci-odměnu, regulaci pocitů a inhibici kontroly chování [36]. Vliv návykových látek na modulaci mozkového systému odměny je založen na dlouhodobé synaptické plasticitě, přičemž systém odměny je charakterizován interakcemi různých mozkových oblastí, především ventral tegmental area (VTA), nucleus accumbens, prefrontální kůry, basolaterální amygdaly a hipokampu. Předpokládá se, že v procesech závislosti má kromě dopaminergního systému úlohu i endogenní opioidní systém, stresové mechanismy [62] a mnoho dalších neurotransmitérů, neuromodulátorů a jejich receptorů souvisejících s konsolidací paměťových stop [36, 53]. Zdá se, že endokanabinoidní systém je důležitou složkou v mozkovém systému odměny i v emoční odezvě na stres [92, 101, 118]. CB₁ receptory a jejich endogenní ligandy zesilují funkce mezolimbického dopaminergního systému v jeho regulaci příjmu potravy [22]. Chronický stres zase down-reguluje expresi CB₁ receptorů a snižuje obsah 2-AG v hipokampu [49]. Primární funkcí endokanabinoidního systému se zdá být regulace nebo kontrola chronického stresu. Narušení endokanabinoidního systému může zvýšit hladinu chronického stresu, který zase může zvýšit pravděpodobnost vývoje závislosti [36]. Endokanabinoidní systém se může účastnit primárních efektů odměny kanabinoidů, nikotinu, alkoholu a opioidů přes uvolnění endokanabinoidů ve VTA nebo zahrnutí endokanabinoidního systému v motivaci vyhledávat drogu [72].

Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopí relativně malá [61, 82] a je dána více psychologickými faktory než fyziologickými. Alespoň některá diagnostická vodítka pro syndrom závislosti jsou však poměrně často splněna, především u těžkých uživatelů konopí. Různé studie uvádějí, že procento čistých uživatelů marihuany, které lze klasifikovat jako závislé, se pohybuje mezi 2 a 10 % [126, 44]. Vzhledem k rozšířenému užívání konopných drog je však celoživotní prevalence závislosti na kanabinoidech třetí nejrozšířenější diagnózou závislosti na návykových látkách, hned po tabáku a alkoholu. Riziko vzniku závislosti na kanabinoidy se zvyšuje se s množstvím a frekvencí užívání marihuany, zvláště u osob, které měly pozitivní reakci na užití kanabinoidů ve věku pod 16 let [28, 125].

Je diskutována hypotéza, podle níž je užívání konopných drog spojeno se zvýšeným rizikem vzniku závislosti na jiných drogách. Neurobiologické základy této hypotézy nebyly ověřeny a ve skutečnosti se může jednat o sociální jev [14, 44, 58]. Akutní podání THC vede ke zvýšené excitaci dopaminergních neuronů ve VTA a také zvyšuje mimobuněčné koncentrace dopaminu v nucleus accumbens. Pro vznik efektu odměny a vývoj tělesné závislosti na kanabinoidech jsou pravděpodobně podstatné interakce mezi kanabinoidním, opioidním a dopaminovým systémem [112, 113]. Pro léčbu závislosti na kanabinoidech je účinná řada psychoterapií, existuje však málo studií o účinnosti farmakoterapie [80].

Kanabinoidy a psychotické poruchy

Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmitérových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění [11, 24, 66, 73, 83, 122, 124]. Úloha kanabinoidního systému v patogenezi schizofrenie je založena na pozorování, že užívání konopných drog může přivodit psychotické stavy s halucinacemi a bludy podobné symptomům schizofrenie nebo zhoršit symptomy schizofrenie. Rovněž kognitivní deficit vyvolaný užíváním kanabinoidů je podobný jako při schizofrenii [105].

Na základě řady longitudinálních studií bylo testováno 5 hypotéz o vztahu mezi užíváním konopných drog a schizofrenií [103]: 1. samoléčba (schizofrenie způsobuje užívání kanabis kvůli zvládnutí negativních symptomů schizofrenie, nebo kvůli snaze o potlačení vedlejších účinků léčby antipsychotiky); 2. účinky jiných drog (užívání kanabis je provázeno užíváním dalších drog, které jsou odpovědné za vznik schizofrenie); 3. vliv faktorů vyvracejících, tj. jak užívání kanabis, tak schizofrenie, jsou způsobeny jedním nebo více společnými etiologickými faktory (pozn.: ‚faktory vyvracející‘ jsou označovány též anglickými termíny ‚confounding factor‘, ‚lurking variable‘ nebo ‚confounder‘, z českých termínů je to např. ‚třetí faktor‘, ‚nepřímá asociace‘ nebo ‚zavádějící faktor‘); 4. silnější vliv u predisponovaných osob (užívání kanabis způsobuje vznik schizofrenie jen u osob náchylných k tomuto onemocnění); 5. etiologická hypotéza (užívání kanabis specificky přispívá k riziku vzniku schizofrenie). Zamítnuty byly hypotézy 1. a 2., hypotéza 3. zůstává otevřená a výsledky studií podpořily hypotézy 4. a 5.

Za prokázané lze považovat zjištění, že konopné drogy mohou u náchylných osob indukovat latentní schizofrenní psychózu, nebo mohou zhoršit průběh onemocnění u schizofrenních pacientů [15, 57]. Δ⁹-THC přechodně zhoršuje nejen pozitivní a negativní symptomy schizofrenie, kognitivní deficit a změny vnímání, ale i vedlejší účinky léčby schizofrenie (zvýšení plazmatického prolaktinu a kortizolu) [23]. Longitudinální studie potvrdily, že užívání konopných drog je nezávislý rizikový faktor pro vznik psychózy i u dosud nepsychotických osob [46, 121]. Hlavními rizikovými faktory jsou náchylnost daná geneticky, frekvence užívání konopí a počátek užívání drogy v rané adolescenci [3, 17, 28, 61, 105, 108, 128].

Souhrnně lze říci, že užívání konopí zvyšuje riziko vzniku psychotických stavů nezávisle na různých faktorech vyvracejících (confounding) a vlivu přechodné intoxikace [78]. Symptomy deprese a psychózy však nepredikují užívání kanabis [18]. Někteří autoři předpokládají, že existuje dostatek důkazů pro tvrzení, že užívání konopných drog může zvyšovat riziko vzniku psychotických onemocnění v pozdějším věku. Avšak nebylo pozorováno výrazné zvýšení výskytu schizofrenie po významném zvýšení vystavení populace konopným drogám [79]. Zatím není také dostatek důkazů pro určení příčinné podstaty vztahu mezi užíváním konopných drog a vznikem psychotických stavů, i když nelze vyloučit, že takový příčinný vztah existuje [6, 68-70, 79].

Mezi kanabinoidním a dopaminovým systémem existují interakce, které lze vztáhnout k procesům spojeným se závislostmi na drogách (viz výše) nebo se schizofrenií [63]. Byla navržena kanabinoidní hypotéza schizofrenie, podle níž zvýšená aktivace endokanabinoidního systému, která je uskutečněna přes CB₁ receptory na GABAergních interneuronech ve VTA, basolateralní amygdale a mediální prefrontální kůře, může vést k hyperdopaminergnímu a hypoglutamátergnímu stavu, který může podmiňovat některé symptomy schizofrenie [27, 63, 83, 116]. Kanabinoidní hypotéza schizofrenie byla podpořena např. zjištěním významné asociace mezi hebefrenní schizofrenií a polymorfismy genu pro CB₁ receptor [115], nebo větším úbytkem objemu mozku u schizofrenních pacientů užívajících kanabis [33, 93].

Kanabinoidy, poruchy nálady a úzkostné poruchy

Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady nebo úzkostným poruchám, jsou méně silné, než pro psychózu [78, 119]. Není dosud jasné, do jaké míry se intoxikace kanabinoidy podílí na vzniku deprese, bipolární poruchy nebo úzkostných poruch [16, 19, 60, 85]. Chybí studie monitorující drug-naïve osoby před příjmem drogy, po akutním a dlouhodobém užívání a následném vysazení.

V tříleté longitudinální studii bylo zjištěno, že užívání konopí predikuje mírně zvýšeně riziko vzniku první těžké deprese a silněji zvýšené riziko pro bipolární poruchu; nebyla zjištěna asociace mezi užíváním kanabis a vznikem úzkostných poruch [119]. Rovněž bylo zjištěno, že užívání kanabis zvyšuje riziko pro následné manické symptomy, a to nezávisle na prevalenci a incidenci psychotických symptomů [47]. Byla přitom provedena korekce na případné faktory vyvracející (confounding), jako věk, pohlaví, vzdělání, zaměstnanost, partnerský stav, psychiatrická historie, trauma v dětství, užívání alkoholu a drog, dřívější výskyt úzkostných poruch nebo poruch nálady atd. Výsledky nicméně neumožnily jasný průkaz kauzality užívání konopí a vzniku poruch nálady.

Existuje značný překryv mezi nitrobuněčnými změnami při depresi a ovlivňovanými signálními drahami CB₁ receptorů [73, 83, 124]. Stres a deprese vedou k atrofii a ztrátě neuronů v hipokampu a dlouhodobé podávání antidepresiv up-reguluje mozkový neurotrofní faktor BDNF a hipokampální neurogenezi. Současný výzkum je zaměřen na poznání propojení transkripčního faktoru CREB a růstových faktorů s neurotrofními a neuroprotektivními účinky dlouhodobého podávání antidepresiv [25, 71]. Předpokládá se, že up-regulace BDNF může podmiňovat neuroadaptivní odezvu ke kanabinoidům. Chronické užívání návykových látek, včetně opiátů, kokainu a nikotinu, snižuje neurogenezi v dospělém mozku, ale chronické podávání syntetického kanabinoidu HU-210 podporovalo neurogenezi u dospělých krys a vykazovalo účinky podobné anxiolytikům a antidepresivům [56]. Farmakologická modulace endokanabinoidního systému se by mohla být novou terapeutickou strategií pro léčbu poruch nálady vztažených ke stresu, jako je úzkost a deprese [73].

Terapeutické účinky kanabinoidů

Δ⁹-THC, jeho metabolit THC-COOH, nepsychotropní CBD, různé analogy kanabinoidů a nově objevované modulátory endogenního kanabinoidního systému vykazují často terapeutické účinky. Obsáhlý přehled o současném stavu znalostí o endokanabinoidním systému, jakožto novém cíli farmakoterapie, podávají Pacher a spol. [83]. Za prokázané lze považovat příznivé účinky kanabinoidů na nevolnost a zvracení, anorexii a kachexii. Relativně dobře potvrzené jsou i účinky na spasticitu (způsobenou roztroušenou sklerózou nebo poraněním míchy), neurogenní bolest, poruchy pohybu (Tourettův syndrom, dystonii, Parkinsonovu chorobu, třes, tardivní dyskinézu), astma a glaukom. Méně potvrzené jsou účinky na alergie, záněty, infekce, epilepsii, závislost a abstinenční syndrom (při závislosti na benzodiazepinech, opiátech nebo alkoholu). Z psychiatrických symptomů je to vliv na reaktivní depresi, poruchy spánku, úzkostné poruchy a bipolární poruchy. Ve stadiu výzkumu jsou i neuroprotektivní účinky THC a jeho působení na autoimunitní nemoci, rakovinu a poruchy krevního tlaku [4, 32, 35, 37, 40, 61, 83, 88]. Mechanismy tohoto působení kanabinoidů nejsou přesně známy, ale je zřejmé, že kromě účinků na CB₁ a CB₂ receptory vykazují kanabinoidy i řadu dalších farmakologických účinků, které mohou být navíc závislé na jejich koncentraci [87, 110].

Mezi látky působící na kanabinoidní systém, které jsou testovány pro jejich možné terapeutické účinky, patří nepsychotropní kanabinoidy (např. CBD), nepsychotropní metabolity Δ⁹-THC, endokanabinoidy a jejich analogy, látky ovlivňující transport a metabolismus endokanabinoidů a antagonisté kanabinoidních receptorů [83]. O možnostech lékařského využití kanabinoidů je dlouhodobě vedena diskuse, neboť se dosud nedaří zcela eliminovat nežádoucí psychotropní účinky související s aktivací kanabinoidních receptorů. Převažuje názor, že nežádoucí účinky kanabinoidů nejsou v indikovaných případech a při kontrolovaném podávání škodlivější, než je tomu u řady běžně užívaných léčiv, např. při léčbě bolesti a spazmu. S nadějí na zlepšení svého stavu kouří marihuanu ilegálně mnoho pacientů s AIDS, roztroušenou sklerózou, rakovinou nebo glaukomem.

V některých zemích jsou pro lékařské využití schválena léčiva obsahující kanabinoidy; jedná se především o Marinol^®, Cesamet^® a Sativex^®. Marinol^® je dronabinol (Δ⁹-THC) rozpuštěný v sezamovém oleji [55]. Cesamet^® je syntetický analog THC, jedná se o keto-kanabinoid (generický název je nabilon). Sativex^® je extrakt fytokanabinoidů obsahující THC a CBD v poměru 1:1; je předepisován jako ústní spray, byl schválen v Kanadě v roce 2005 a v Evropě schvalovací proces probíhá [5]. Testování Sativexu podpořilo hypotézu, že kombinace THC a CBD zvyšuje klinickou účinnost a snižuje vedlejší účinky [98, 120]. Modulace endokanabinoidního systému Sativexem nebo dronabinolem se ukázala jako účinná v léčbě spazmu [12, 127] a centrální neuropatické bolesti u pacientů s roztroušenou sklerózou [5, 95, 96, 111] i v léčbě neuropatické bolesti periferního původu [81].

Pro léčbu obezity a kardiometabolických rizikových faktorů spojených s obezitou byl schválen rimonabant (Acomplia), což je antagonista CB₁ receptorů [77]. Předpokládá se, že rimonabant má i další možnosti terapeutického využití, které se teprve zkoumají.

Závěr

Úloha endokanabinoidního systému u člověka je intenzivně studována ve vztahu k různým poruchám mozkových funkcí. Jsou přitom sledovány nejen účinky známých fytokanabinoidů, ale i endokanabinoidů a syntetických kanabinoidů na kanabinoidní receptory v mozku (CB₁) i na periferii (CB₂). Bylo potvrzeno, že hlavní funkce endokanabinoidního systému v mozku spočívá ve zprostředkování retrográdního signálu z postsynaptických neuronů k presynaptickým, tj. uvolnění kanabinoidů z postsynaptické membrány a následná aktivace presynaptických CB₁ receptorů vede k inhibici uvolňování řady neurotransmitérů. Endokanabinoidní signální systém má významnou úlohu v modulaci synaptické plasticity, především přes potlačení uvolňování GABA a glutamátu a snížení reuptake glutamátu. Fyziologické funkce kanabinoidního systému jsou velmi komplexní a zahrnují pohybovou koordinaci, paměť, chuť k jídlu, modulaci bolesti, neuroprotektivní účinky, udržování homeostázy a podobně. V těchto procesech jsou zřejmě zahrnuty další podtypy kanabinoidních receptorů.

Podle dosavadních poznatků jsou akutní i chronické účinky užívání kanabinoidů vratné, i když u těžkých chronických uživatelů konopných drog v adolescentním věku mohou neurokognitivní abnormality v oblasti učení, paměti a pracovní paměti přetrvávat více než 6 týdnů po vysazení příjmu kanabinoidů. Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmitérových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii závislostí, schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění. Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopné drogy relativně malá. Užívání konopných drog může u náchylných osob přivodit psychotické stavy a kognitivní deficit podobné jako při schizofrenii; u schizofrenních pacientů může dojít ke zhoršení pozitivních symptomů schizofrenie. Příčinný vztah mezi užíváním konopných drog a vznikem schizofrenie však dosud nebyl prokázán. Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady, jsou méně silné než pro psychózu.

Lékařské využití kanabinoidů je v současné době intenzivně zkoumáno a diskutováno. Snaha o syntézu kanabinoidů s terapeutickými účinky, ale bez účinků psychotropních, nebyla dosud dostatečně úspěšná. Nicméně i řízené užívání fytokanabinoidů a jejich analogů může být účinnou léčbou v řadě onemocnění nebo při eliminaci vedlejších účinků farmakoterapie, např. u pacientů s AIDS, rakovinou, glaukomem nebo roztroušenou sklerózou. Zdá se, že zákaz lékařského využití kanabinoidů ve většině zemí dopadá více na tyto dospělé pacienty s těžkým onemocněním, než na nezákonné obchodování a užívání konopných drog adolescenty.

Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM0021620849 a společností Zentiva, a.s., Praha.

Doc. RNDr. Zdeněk Fišar, CSc.

Psychiatrická klinika l. LF UK a VFN

Ke Karlovu 11

120 00 Praha 2

e-mail: zfisar@lf1.cuni.cz