Polosyntetické deriváty celulosy jako základ hydrofilních gelových systémů

MC obsahuje asi 27–32 % hydroxylových skupin, které jsou ve formě methyletheru. Je prakticky nerozpustná v horké vodě, acetonu, v bezvodém ethanolu a toluenu. Rozpouští se ve studené vodě za vzniku koloidního roztoku. Zahříváním roztoku MC dochází k vytvoření gelové struktury jako výsledek fázové separace. Bod gelace pro MC leží mezi 50–90 °C a lze ho snížit přidáním sacharosy nebo elektrolytů, čímž dojde k redukci hydratace polymerních řetězců Disperze s obsahem MC do 2 % mají charakter slizů, s obsahem okolo 6 % mají charakter gelů ^15).

MC je v různých koncentracích široce používanou pomocnou látkou v perorálních i topických přípravcích. MC patří mezi povrchově aktivní látky, které zvyšují viskozitu disperzního prostředí. Tato vlastnost se využívá při stabilizaci emulzí a suspenzí, na úpravu viskozity očních kapek ^7). MC s nízkým a středním viskozitním stupněm plní funkci pojiva tablet (přidává se ve formě roztoku nebo prášku), vyšší viskozitní stupeň se pak využívá v topických přípravcích – gelech a krémech – a také jako rozvolňovadlo tablet. Methylcelulosové gely se používají k ošetření popálené tkáně, protože snižují ztráty tekutin a jsou snadno odstranitelné ^4). Hydrogely na bázi MC se používají jako nosiče pro systémový přívod léčiv pomocí sonoforézy. Systém se použil pro transport insulinu a vasopresinu – látek polypeptidové povahy v podmínkách in vitro. Z výsledků vyplývá, že použitá metoda přispěla ke zvýšené prostupnosti těchto látek přes kůži ^16). Ve fázi výzkumu je také hydrogel na bázi MC s obsahem prostaglandinu E2, který se používá k indukci porodu u žen v termínu ^17). MC se využívá při formulaci aktivních mikrosfér připravených koacervačními technikami. Stěna mikročástic se pak následně stabilizuje zesíťováním glutaraldehydem ^18). Polymer se používá jako pomocná látka řídící uvolňování léčivé látky v hydrofilních matricových tabletách. Po hydrataci v disolučním médiu vytváří řídící gelovou vrstvu. Roztoky MC se používají pro obalování tablet, kde maskují nepříjemnou chuť léčivé látky a izolují jádra před dražováním ^19).

HPC se snadno rozpouští ve vodě pod 38 °C, kde vytváří průhledný, koloidní roztok. Dobře se rozpouští v celé řadě organických rozpouštědel, jako je například methanol, ethanol, propylenglykol, dimethylsulfoxid, dioxan a další. V horké vodě se nerozpouští. Vodné roztoky HPC jsou stabilní při pH 6,0–8,0 ^21). K tvorbě gelu dochází srážením při teplotě 40–45 °C ^22). Srážení je reverzibilní a polymer se může znovu rozpustit pod teplotou 40 °C. Přítomnost solí a organických látek v roztoku může snižovat teplotu, při které dochází ke srážení ²¹⁾.

HPC se používá jako pomocná látka při formulaci topických a perorálních lékových forem ^22). U perorálních léků se používá jako pojivo pro vlhkou granulaci i přímé lisování (v koncentraci 2–6 %), filmotvorná látka a jako nosný polymer pro matricové systémy s prodlouženým uvolňováním léčivé látky (v koncentraci 15–35 %). Rychlost uvolňování závisí na viskozitě vytvořeného gelu. Dalším příkladem mohou být matricové tablety s řízenou rozpadavostí, kde se HPC používá jako rozvolňovadlo. Tento systém je vhodný zejména pro léčiva se špatnou rozpustností ve vodě ²³⁾. HPC vykazuje bioadhezivní vlastnosti, kterých se využívá při formulaci bukálních nebo sublinguálních tablet. Příkladem mohou být bukální tablety s obsahem HPC, Carbopolu^® 943 a nikotinu pro substituční terapii ^{24, 25).} Pro lokální terapii aftů v dutině ústní jsou na trhu dostupné bioadhezivní tablety Aftach^®, které obsahují kromě HPC také kyselinu polyakrylovou a účinnou látku triamcinolon ^16). Bioadhezivních vlastností HPC se využívá také při formulaci vaginálních tablet s antimykotickým účinkem ^26). HPC našla uplatnění také jako stabilizátor emulzních systémů při přípravě mikročástic koacervační metodou ^27). Dále se používá na zvyšování viskozity topických a očních léků a jako pomocná látka v transdermálních systémech ^29). Na trhu je dostupný biodegradovatelný oční inzert na bázi hydroxypropylcelulosy – Lacrisert^®, který má lubrikační a ochranné účinky. Je indikován u syndromů suchého oka a zánětů rohovky ^28).

Řetězce HPMC ve studené vodě velmi rychle hydratují a rozpouštějí se za vzniku koloidního roztoku. Je prakticky nerozpustná v horké vodě, v acetonu, v bezvodém ethanolu a toluenu. Roztoky jsou stálé při pH 3–11, odolné vůči působení enzymů, citlivé na mikrobiální kontaminaci. Se zvyšující se teplotou se snižuje viskozita roztoku.

HPMC vytváří stabilní gely, které snižují rychlost uvolňování léčivých látek ve srovnání s ostatními celulosovými deriváty, jako jsou HPC, HEC, MC apod. ¹⁹⁾. Pro tvorbu gelu je vhodná koncentrace ⁴⁾ 2–10 %^. V závislosti na typu a koncentraci polymeru leží bod gelace v intervalu 50–90 °C ^20). Přidáním ethanolu nebo glykolů bod gelace vzrůstá.Snížením substituce hydroxypropyl- skupinou lze dosáhnout snížení bodu gelace na teplotu kolem 40 °C, což je teplota blízká teplotě lidského těla. HPMC vykazuje převrácenou termoreverzibilitu, k přechodu sol-gel dochází zahříváním. Přechodu sol-gel HPMC lze využít při formulaci gelových systémů in situ. Příkladem jsou tzv. tekuté čípky. Rektálně se pacientovi podá koloidní sol, který při teplotě lidského těla zgelovatí. Aplikace takového systému je pro pacienta příjemnější, snižuje se dráždění rekta a uvolňování léčiva probíhá řízeně. Rektální aplikace gelů se jeví perspektivní pro přívod léčiv proteinové povahy, např. insulinu ^30). Roztoky a gely HPMC jsou vysoce transparentní, proto jsou vhodné k použití v očním lékařství. HPMC bývá součástí filmotvorných přípravků nahrazujících nedostatečnou sekreci slz, které se používají k léčbě syndromu suchého oka. V koncentraci 0,45–1,0 % se využívá na zvýšení viskozity očních a ušních kapek ²⁵⁾. Gely na bázi HPMC tvoří základ celé řady topických adhezivních léčivých přípravků s obsahem např. lokálních anestetik, antibiotik, nesteroidních antiflogistik, které mohou být kombinovány s urychlovači absorpce ^{31, 32)}.

Hypromelosa nachází uplatnění v perorálních, kožních, očních, ale i vaginálních lécích. Velmi často se využívá jako mukoadhezivní polymer při formulaci lékových forem s cílem prodloužit kontaktní čas se sliznicí, a tím zvýšit biologickou dostupnost léčivé látky ³¹⁾. Příkladem je vaginální inzert s obsahem HPMC pro řízené uvolňování antimykotika klotrimazolu nebo mukoadhezivní orální tablety na bázi HPMC s obsahem antimykotika nystatinu navržené k léčbě kandidóz dutiny ústní ^17, 34). Novinkou v klinické praxi jsou pak vaginální tampony připravené z polosyntetických glyceridů a HPMC určené k přívodu bifosfonátů pro léčbu osteoporózy u žen v menopauze ¹⁷⁾. U perorálních léků se uplatňuje jako pojivo (při suché i vlhké granulaci) 2–5 %, filmotvorná látka 2–20 %. HPMC patří mezi nejčastěji používané polymerní látky pro tvorbu gelových matric ³⁵⁾. Ve fázi výzkumu je možnost nahrazení stěny měkkých tobolek doposud vytvářených na bázi želatiny materiálem tvořeným kombinací hypromelosy a carragenu ³⁶⁾.

Je rozpustná ve studené i teplé vodě za vzniku koloidních roztoků, prakticky nerozpustná v acetonu. Rozpouští se ve směsi vody s nižšími alkoholy a glycerolem ⁴⁾. Po vysušení tvoří čiré filmy, které jsou po přidání změkčovadel (glycerol, propylenglykol) pružné ²⁹⁾. S rostoucí molekulovou hmotností vzrůstá při stejné koncentraci polymeru viskozita roztoku. Vodné roztoky jsou stabilní v širokém rozmezí pH 2–10 a také v širokém rozmezí teplot 10–130 °C, maximální stabilita a viskozita je při pH 7 ³⁷⁾. Při nižším pH než 2 dochází k vysrážení a při pH > 10 se viskozita roztoku prudce snižuje ^{19, 21)}. Změna viskozity může nastat jako důsledek depolymerizace vyvolané růstem mikroorganismů, důležitá je proto přísada protimikrobních látek. Díky své aniontové povaze je NaCMC inkompatibilní s kationtovými látkami a s vícemocnými ionty tvoří nerozpustné soli ¹⁵⁾.

Vznik gelů je závislý na koncentraci NaCMC ³⁷⁾. Vhodná koncentrace pro vytvoření gelů je 10–25 %. Pevnost gelu se může zvýšit přidáním vícemocných kationtů, jako například Al³⁺ nebo Fe²⁺, výsledkem je vznik iontových můstků mezi kationty a záporně nabitými karboxylovými skupinami. Tyto gely nejsou trvale stabilní ⁴⁾.

Karmelosa sodná sůl se používá ke stabilizaci emulzí, suspenzí a jako látka zvyšující viskozitu perorálních, parenterálních a topických přípravků. Dále se používá jako pojivo nebo v zesíťované formě jako rozvolňovadlo (kroskarmelosa sodná sůl) perorálních lékových forem. Další využití nachází jako základ gelových matric, ve kterých se používá buď samostatně, nebo v kombinaci s hypromelosou ¹⁹⁾. Sliz sodné soli karmelosy se používá na úpravu viskozity očních kapek ¹⁵⁾. Gely NaCMC v koncentraci 10–15 % se používají jako základy pro dermální aplikaci léčivých látek. Pro svou stálost v kyselém prostředí se může NaCMC použít pro formulaci vaginálních gelů. Předmětem intenzivního zkoumání jsou NaCMC gely jako nosiče léčiv typu polypeptidů. Příkladem je podávání inzulínu ve formě náplastí určené k aplikaci na střevní sliznici s využitím mukoadhezivních polymerů – sodné soli karmelosy, pektinu a karbomeru. Náplast tvořená matricí s rovnoměrně rozptýlenou léčivou látkou je obalená ze tří stran nerozpustnou ethylcelulosou. Léčivo je do biosystému přiváděno neobalenou stranou matrice, kterou současně přilne ke sliznici GIT ³⁸⁾. Gely na bázi NaCMC se použily jako vehikulum pro rekombinantní růstový faktor pro léčbu špatně se hojících diabetických vředů ⁴⁾. Výzkum se také zaměřuje na bioadhezivní nosní inzerty ³⁹⁾.

Pro zachování stability se přidávají protimikrobní konzervační látky ³⁾. Díky své neiontové povaze je kompatibilní s ostatními ve vodě rozpustnými polymery, povrchově aktivními látkami a solemi ⁴³⁾.

Zvyšuje viskozitu očních kapek a topických přípravků, používá se také jako pojivo, stabilizující a suspendující pomocná látka, ochranný koloid a filmotvorná látka při výrobě tablet ⁴²⁾. V koncentraci 10 až 15 % vytváří roztíratelné gely, které vykazují bioadhezivní vlastnosti. S rostoucí koncentrací HEC vzrůstá adhezivita i pevnost gelu ^{25, 44)}. HEC je součástí očních kapek, které se používají při léčbě syndromu „suchého oka“ způsobeného nedostatkem tvorby slzného filmu. Gely HEC v kombinaci se syntetickým polymerem Carbopolem^® se zkoumaly jako potenciální nosiče lipozomů pro vaginální aplikaci léčiv 45). Do klinické praxe se zavádí nová skupina léčiv – mikrobicidy, které zabíjejí nebo blokují HIV virus či další sexuálně přenosné patogeny. Jako základy pro přívod mikrobicidů se používá řada polymerních gelů mezi nimi např. i hydroxyethylcelulosové gely ^46). HEC se využívá také při formulaci hydrofilních gelových matric s prodlouženým uvolňováním léčivé látky ^{44, 47)}.Ve fázi výzkumu jsou matricové tablety na bázi HEC pro perorální podání heparinu. Pro zvýšení vstřebatelnosti se použil proteolytický enzym papain. Přiin vivotestech se prokázalo zvýšení biodostupnosti takto podaného heparinu o 6,5 %, přesto ve srovnání se subkutánním podáním zůstala biologická dostupnost heparinu nízká ^48).

Oxycelulosa

Strukturní vzorec je na obrázku 7. Oxidovaná celulosa je produkt oxidace a degradace přírodní či regenerované celulosy, např. viskosy. Celulosu lze oxidovat různými oxidačními činidly např. oxidem dusičitým, pomocí volných nitroxylových radikálů (tzv. TEMPO oxidací), kyselinou jodistou a další ^49–51).

Oxidovaná celulosa je biokompatibilní, bioresorbovatelný a biodegradovatelný materiál. V kyselé formě má bakteriostatické až baktericidní účinky. Jedná se o bělavý prášek, jemného charakteristického zápachu a nakyslé chuti. Obsahuje proměnlivé množství karboxylových skupin (16–24 %), přičemž na jednu glukosovou jednotku připadá v průměru 0,6–0,93 volných karboxylových skupin ⁵²⁾.

Kyselá forma oxycelulosy je nerozpustná ve vodě, kyselinách a organických rozpouštědlech, naopak dobře rozpustná je ve vodných roztocích organických bází, koncentrovaných alkáliích a hydroxidu amonném, ve kterých dochází k tvorbě solí. Oxycelulosa je kompatibilní s celou řadou farmaceutických pomocných látek, jako jsou např. celulosové deriváty, bentonit, povidon, poloxamery, polyakryláty, alginany a další ⁵³⁾.

Možnosti aplikace oxycelulosy závisí na mnoha faktorech, např. stupni polymerizace, obsahu karboxylových skupin, struktuře celulosy použité pro oxidaci a další chemické a fyzikální modifikaci. Částečnou oxidací celulosy se způsobí změny ve struktuře a krystalinitě výsledné molekuly, které ovlivňuje její chemické a fyzikální vlastnosti ⁵⁴⁾.

Deriváty oxidované celulosy jsou schopny ve vodném prostředí hydratovat a vytvářet gely, které při koncentraci 7,5–20 % polymerní látky vykazují thixotropní chování ^{55, 56)}. Kritická koncentrace gelovatění, neboli nejnižší hodnota, při které vzniká gel, je 4 %. V této koncentraci poskytují, tzv. slabé gely, které se chovají elasticky pouze při malých mechanických napětích ⁵⁷⁾.

Kyselá forma OC není schopna po přidání disperzního prostředí samovolně vytvářet gely. Stabilní gelové systémy lze však připravit použitím vysokootáčkových mixerů (20 000 ot./min). OC stejně jako MCC (mikrokrystalická celulosa) obsahuje ve své struktuře mikrokrystalické oblasti. Pro vznik stabilní disperze je nezbytné rovnoměrné rozptýlení mikrokrystalů v celém objemu, čehož lze dosáhnout použít vysokého střihového napětí generovaného rotor-statorovými homogenizátory. Takto připravené disperze je nutné stabilizovat přídavkem 8–10 % karmelosy sodné soli, která zajistí trvalé oddělení jednotlivých mikrokrystalů. Gely tvořené sodnou solí OC nevyžadují pro přípravu vynaložení tak velké mechanické energie jako v případě kyselé formy. K jejich přípravě lze proto použít nízkoobrátkových mixerů. Tato skutečnost je dána přítomností 4–10 % ve vodě rozpustných složek (v závislosti na stupni oxidace), které se po kontaktu s disperzním prostředím rozpouští, oddalují jednotlivé mikrokrystaly, a plní tak bariérovou funkci karmelosy sodné soli. Připravené gely jsou stabilní a v průběhu dlouhodobého skladování (2 roky) při teplotě 5 °C nedochází k rozvrstvování. Jejich vysoušením se tvoří tenký matný film, který lze snadno převést na prášek. Je třeba zdůraznit, že konzistence gelů sodné soli oxycelulosy závisí nejen na koncentraci polymeru, ale také na podmínkách přípravy, zejména pak na intenzitě homogenizace a době jejího trvání ^{58, 59)}. Gely na bázi oxycelulosy je možné využít jako enterosorbenty v gastoenterologii a při detoxikační terapii. Po podání do GIT je oxycelulosa schopná působit jako katex a vyvazovat toxické látky kationtové povahy. V klinických testech se ukázalo, že tyto hydrogely jsou netoxické a vykazují mukoprotektivní a antiulcerózní účinky ⁶⁰⁾.

Disperze oxycelulosy vytvářejí na pokožce vysoce adhezivní filmy, do kterých je možno inkorporovat široké spektrum těkavých i netěkavých léčivých látek kyselého, bazického i neutrálního charakteru, krystalické i amorfní povahy ^{56, 60, 61)}.Práškovaný materiál se může použít v procesu přímého lisování, kde by se mohl uplatnit jako pojivo nebo rozvolňovadlo pevných lékových forem, např. tablet a pelet. Oxycelulosa může najít uplatnění i jako nosič léčivé látky zajišťující časově či místně modifikované uvolňování. Do současnosti se v tomto směru zkoušelo několik chemoterapeutik jako např. methotrexát, hydroxythiamin a cisplatina, u nichž se prokázalo zvýšení účinnosti oproti volně podané léčivé látce^62,63). Oproti uhličitanu lithnému tradičně používanému v psychiatrii přináší podání lithia ve formě soli s touto polymerní látkou snížení nežádoucích účinků ⁵⁹⁾. OC je dále možné využít jako hemostatikum v různých chirurgických odvětvích ⁶⁴⁾.

Oxidovaná celulosa patří při fyziologickém pH mezi nejrychleji degradovatelné polymery. Degradace probíhá jak samovolnými chemickými, tak enzymatickými katalyzovanými procesy. Při rozkladu v podmínkách in vivo i in vitro dochází k hydrataci oxycelulosy, bobtnání, vytvoření gelu, který se postupně rozpouští, až nakonec během 21 dní zcela vymizí z místa aplikace ^65–67).

ZÁVĚR

Hydrofilní gelové systémy jsou považovány za moderní aplikační formy, které zajišťují zvýšenou biologickou dostupnost, účinnost a bezpečnost léčivého přípravku. Své uplatnění nacházejí v systémech s prodlouženým a řízeným uvolňováním léčivé látky. V současnosti se preferují polymery bioresorbovatelné, biodegradovatelné a biokompatibilní. Mnohé tyto vlastnosti splňují právě celulosové deriváty.

Tato práce je součástí projektu ev. Č. 2A – 1TP1/073 realizovaného za finanční podpory z prostředků státního rozpočtu prostřednictvím MPO a grantu IGA VFU Brno 21/007/FaF.

Došlo: 8. ledna 2007

Přijato: 29. ledna 2008

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Martina Bajerová

Ústav technologie léků FaF VFU

Palackého 1–3, 612 42 Brno

e-mail: martina.bajerova@seznam.cz