#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Progresivní roztroušená skleróza ve světle nejnovějších poznatků


Authors: D. Šťastná 1;  I. Menkyová 1,2;  D. Horáková 1
Authors‘ workplace: Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 1;  II. neurologická klinika LF UK a UNB, Bratislava, Slovensko 2
Published in: Cesk Slov Neurol N 2023; 86(1): 10-17
Category: Review Article
doi: https://doi.org/10.48095/cccsnn202310

Overview

Roztroušená skleróza je závažné chronické neurologické onemocnění, v jehož patogenezi hraje již od začátku úlohu jak zánětlivý proces, tak zánětem spouštěná neurodegenerace. Jejich poměr je podkladem pro klinický fenotyp. Nejnovější klasifikace tuto skutečnost zohledňuje a rozděluje RS na relabující a progresivní (primárně/sekundárně), přičemž oba fenotypy mohou být aktivní nebo neaktivní. Ačkoli u progresivních forem dominuje neurodegenerace, je u všech fenotypů přítomna i zánětlivá složka, kterou lze léčebně ovlivnit. Důležité je proto progresi včas identifikovat a nasadit adekvátní terapii. Prioritou však nadále zůstává ovlivnění RS v časných fázích s cílem oddálení nástupu progrese a komplexní přístup s důrazem na zdravý životní styl a ovlivnění rizikových faktorů.

Klíčová slova:

diagnostika – roztroušená skleróza – rizikové faktory – sekundární progrese – primární progrese – progresivní roztroušená skleróza – chorobu modifikující léky – imunomodulační léčba – imunopatogeneze

Úvod

Roztroušená skleróza je závažné chronické neurologické onemocnění, v jehož patogenezi hrají hlavní úlohu dvě složky – zánětlivá a neurodegenerativní. Jak zánětlivý proces, tak zánětem spouštěná neurodegenerace, jsou přítomny již od začátku nemoci a jejich poměr je podkladem pro klinický fenotyp [1]. Nejnovější klasifikace RS dle Lublina tuto skutečnost zohledňuje. Rozděluje RS na relabující a progresivní, přičemž oba fenotypy mohou být aktivní nebo neaktivní [2]. Progresivním formám RS je v posledních letech věnována zejména s příchodem nových terapeutických možností značná pozornost. Jaké skutečnosti odkryly nejnovější poznatky nejen na poli imunopatogeneze a jak změnily paradigma v léčbě, monitoraci a obecně i vnímání progresivních forem? Existuje vysvětlení pro variabilitu klinického obrazu u odlišných fenotypů?

Rizikové faktory rozvoje RS

Ačkoli nebyla multifaktoriální etiologie RS zatím zcela uspokojivě rozklíčována, o to méně s ohledem na jednotlivé fenotypy [3], řada faktorů podílejících se na jejím rozvoji je již známá. Na etiologii se podílejí geny susceptibility v kombinaci s enviromentálními faktory, zejména virem Epsteina a Barrové (EBV), slunečním zářením (UVB), kuřáckým návykem a hypovitaminózou D. Mezi další faktory, které jsou podezřelé ze souvislosti s RS, patří složení střevního mikrobio­mu, vyšší příjem alkoholu, obezita v dětském věku či různá infekční agens [3,4]. V neposlední řadě je třeba zmínit i vyšší riziko rozvoje RS u žen a vyšší riziko progrese u mužů. Viníkem jsou pravděpodobně jednak odlišnosti v genové expresi, jednak vliv pohlavních hormonů [5].

Enviromentální a epigenetické faktory

Význam enviromentálních faktorů podtrhují četné migrační studie. U dospělých migrantů ze zemí s nižším rizikem rozvoje RS k nárůstu rizik po přesídlení do vysoce rizikových zemí nedochází, u děti migrantů narozených v rizikových zemích je ale nárůst již patrný [6]. Je pravděpodobné, že rizikovým faktorům (ať už enviromentálním nebo epigenetickým) rozvoje RS jsme vystaveni již intrauterinně. Naznačuje to efekt měsíce narození a vyšší shoda stran výskytu RS u dvojvaječných dvojčat ve srovnání se sourozenci [7].

Jedním z nejvýznamnějších enviromentálních faktorů rozvoje RS je kontakt s virem EBV. Infekční mononukleóza v anamnéze riziko RS až zdvojnásobuje [8,9]. Z rozsáhlé studie využívající data 10 milionů amerických armádních rekrutů pak vyplývá 32× vyšší riziko rozvoje RS u osob se serologicky prokázaným kontaktem s EBV. Možná se tak otevírají dveře k prevenci RS [10]. Na druhou stranu, EBV je v naší populaci vysoce prevalentní (až 99 %), což svědčí o tom, že ke vzniku RS je nutná přítomnost dalších rizikových faktorů [11].

Patří mezi ně bezesporu i kouření (zřejmě jako epigenetický faktor). Ně­kte­ré studie uvádějí zvýšení rizika RS u kuřáků až o 50 % [12]. Kuřácký návyk zvyšuje nejen pravděpodobnost vzniku RS, ale má vliv i na progresi neurologického deficitu, který může být až o 40 % rychlejší než u nekuřáků. Mechanizmus tohoto jevu je nejčastěji vysvětlován zvýšenou propustností malých cév vyúsťující ve snadnější prostupnost lymfocytů do CNS a negativním působením NO na oligodendroglii [13–15].

Dalším již déle známým faktem je pozorování nelineárního vzestupu prevalence RS se zeměpisnou šířkou, respektive se vzdáleností od rovníku. Tento gradient silně koreluje s mírou expozice UVB stimulujícímu kožní produkci vitamínu D [6,16]. Nižší míra expozice UVB v mírném pásmu a nízké hladiny vitamínu D jsou také rizikovými faktory progrese a tíže nemoci [17,18].

Velkým tématem je v posledních letech vztah RS a střevní mikroflóry. U pacientů s RS byla prokázána ve srovnání se zdravými kontrolami nižší diverzita mikrobio­mu. Chybějí zejména druhy produkující butyrát a propionát (např. ně­kte­ré druhy klostridií) podporující remyelinizaci CNS, a hlavně pak vývoj T-regulačních lymfocytů. V lamina propria mucosae, Peyerových plátech a mesenterických lymfatických uzlinách se tak snižuje množství protizánětlivých T-regulačních lymfocytů, a naopak se zvyšuje množství prozánětlivých T-lymfocytů. Změněný mikrobio­m a následná deplece produkce klíčových mastných kyselin ve střevě jsou proto pravděpodobně přinejmenším částečně spojeny se snížením prahu pro rozvoj a exacerbaci RS. Podíl na asociaci změn složení střevního mikrobio­mu a RS mají pravděpodobně i další faktory – molekulární mimikry (prokázané zatím na myším modelu), větší vazba střevního IgA na ně­kte­ré typy bakterií či vliv oxidativního stresu.

Důležitá je i otázka souvislosti střevního mikrobio­mu s progresí nemoci. V roce 2020 byla publikována práce analyzující střevní mikrobio­m pacientů s RS pomocí metagenomického sekvenování. Byly při ní pozorovány zajímavé rozdíly mezi relaps-remitentní RS (RRRS) a sekundárně progresivní RS (SPRS), což je v souladu s hypotézou, že přechod do SPRS může být částečně způsoben změnami střevního mikrobio­mu. Výzkum střevního mikrobio­mu u pacientů se SPRS je však teprve na začátku [19–21].

Dědičnost RS

Podle výsledků studií monozygotních dvojčat jsou genetické faktory zodpovědné za 30 % rizika vzniku nemoci [22]. Tomu odpovídá i fakt, že přibližně každý osmý pacient s RS má v rodinné anamnéze dalšího nemocného [23]. Celogenomové asociační studie identifikovaly více než 150 jednonukleotidových polymorfizmů spojených s náchylností k RS. Většina z nich je lokalizovaná na 6. chromozomu spolu s geny pro funkce imunitního systému a poměr šancí (odds ratio; OR) asociovaný s většinou z nich je malý (1,1–1,2) [6,24]. U nosičů haplotypu HLA-DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 bylo prokázáno trojnásobně zvýšené riziko rozvoje onemocnění, u homozygotů dokonce šestinásobné [25–28].

Asociační studie se v posledních letech zabývaly i genetickými rozdíly mezi relabující a progresivní RS. Ukázalo se, že kromě již známých alel asociovaných s RS jsou u pacientů s primárně progresivní RS (PPRS) častěji zastoupené navíc ještě genetické varianty asociované obecně s dalšími neurodegenerativními chorobami [29].

Imunopatogeneze: RS jako kontinuum?

Poznatků o imunopatogenezi RS stále přibývá a pohled na tuto problematiku se v posledních letech dramaticky mění. RS se začíná vyvíjet již v preklinické fázi. Zvýšení sérové koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) klinickou manifestaci RS předchází v průměru 6 let [30]. Dle v současnosti nejvíce uznávaného dogmatu („outside-in“) je RS považována za onemocnění primárně začínající periferní aktivací autoimunitního procesu, který se následně přesouvá do CNS. Důležitá je přitom vzájemná interakce mezi infiltrujícími (T i B lymfocyty) a rezidentními buňkami CNS (zejména mikrogliemi a astrocyty). Za klíčové faktory zodpovědné za tkáňové postižení jsou považovány B lymfocyty, které formují již od počátku na mozkových plenách a v okolí zánětlivých lézí ektopické lymfoidní folikuly a poškozují CNS prostřednictvím prezentace antigenu a ovlivnění dalších složek imunitního systému, sekrece solubilních neurotoxických faktorů, prozánětlivých cytokinů a produkce autoprotilátek [4].

Pronikání buněk imunitního systému (T a B lymfocytů) do CNS je dominantním procesem zejména v prvních letech nemoci, kdy je hematoencefalická bariéra (HEB) ještě otevřená. Na MR se tato aktivita projevuje vznikem nových hyperintenzních lézí, které několik týdnů vychytávají gadolinium (jako projev porušené HEB). V pozdějších letech především u progresivní RS se HEB zavírá, to však neznamená, že zánět vymizel. Patologické studie prokázaly přítomnost zánětu a demyelinizace i v terminálních fázích RS. Rozsáhlá práce analyzující post mortem 182 pacientů (s průměrným trváním nemoci 29 let) zjistila přítomnost aktivní nebo chronické aktivní („doutnající“ [ (slowly evolving/expanding lesions; SEL) ]) léze u 78 % z nich. Míra výskytu aktivních nebo chronických aktivních lézí byla srovnatelná u pacientů primárně i sekundárně progresivních [31]. Zánět doutnající za uzavřenou HEB je typicky lokalizovaný na okrajích již existujících ložisek a je zprostředkovaný zejména aktivovanou mikroglií. Na MR nacházíme SEL a postupující atrofii [32,33].

Cílem zánětu jsou primárně myelinové obaly nervových vláken, při jejichž rozpadu dochází k rozvoji akutních neurologických symptomů. Podkladem trvalého poškození i progrese nezávislé na relapsech je ale ztráta nervových vláken. Je přítomna vedle zánětlivé složky již od počátku nemoci (u všech forem RS) a postupně začíná dominovat. Připisuje se (1) zánětu a akumulaci lézí s následnou retro- i anterográdní neuronální degenerací, (2) mitochondriálnímu poškození a oxidativnímu stresu, (3) akumulaci železa v myelinových obalech a oligodendrocytech, (4) ektopickým lymfoidním folikulům a (5) věkem podmíněné neurodegeneraci a ztrátě funkčních rezerv (obr. 1) [33,34].

Image 1. Faktory ovlivňující progresi RS v čase. Upraveno podle [34].
DMD – chorobu modifikující léky
Fig. 1. Pathways influencing development of MS progression in time. Adapted from [34].
DMD – disease-modifying drugs
Faktory ovlivňující progresi RS v čase. Upraveno podle [34].<br>
DMD – chorobu modifikující léky<br>
Fig. 1. Pathways influencing development of MS progression in time. Adapted from [34].<br>
DMD – disease-modifying drugs

Dia­gnostika a klinické fenotypy

Od historie do současnosti

RS se tradičně od roku 1996 dělila na čtyři základní fenotypy:

1. nejčastější RRRS (80–85 % v prvních letech nemoci);

2. SPRS, do které při přirozeném průběhu vyústí po 10 letech 50 % a po 25 letech 90 % RRRS;

3. PPRS s pozvolným nárůstem disability již od začátku nemoci (10–15 %);

4. progredující-relabující formu (3 %) [34,35].

Rozvíjející se poznatky o imunopatogenezi RS však čím dál tím více vedou k chápání RS jako kontinua s individuálně variabilním zastoupením zánětlivého procesu a neurodegenerace již od počátku nemoci. Dělení RS na základní fenotypy je tak do značné míry arteficiální a je využíváno zejména z praktických důvodů (indikační a úhradová kritéria, studie apod.). Nejnovější klasifikace z roku 2013 vývoj chápání RS částečně zohledňuje. Rozděluje fenotypy RS na relabující a progresivní a oba pak na aktivní nebo neaktivní (dle MR či přítomnosti relapsů) (obr. 2) [2].

Image 2. Fenotypy RS na základě kritérií z roku 2013. Upraveno podle [2].
1 – aktivita je definována klinickým relapsem a/nebo MR aktivitou (gadolinium enhancující T1 nebo nová/zvětšená T2 léze; MR alespoň jednou ročně); 2 – progrese je hodnocena pomocí klinického vyšetření alespoň jednou za rok; CIS – klinicky izolovaný syndrom; PPRS – primárně progresivní RS; RRRS – relaps-remitentní RS; SPRS – sekundárně progresivní RS
Fig. 2. MS phenotypes based on 2013 criteria. Adapted from [2].
1 – activity is determined by clinical relapses and/or MRI activity (gadolinium-enhancing T1 lesions or new/enlarging T2 lesions; MRI at least anually); 2 – progression is assesed by clinical evaluation, at least annually; CIS – clinically isolated syndrome; PPRS – primary progressive multiple sclerosis; RRRS – relapsing-remitting multiple sclerosis; SPRS – secondary progressive multiple sclerosis
Fenotypy RS na základě kritérií z roku 2013. Upraveno podle [2].<br>
1 – aktivita je definována klinickým relapsem a/nebo MR aktivitou (gadolinium enhancující T1 nebo nová/zvětšená T2 léze; MR alespoň jednou
ročně); 2 – progrese je hodnocena pomocí klinického vyšetření alespoň jednou za rok; CIS – klinicky izolovaný syndrom; PPRS – primárně
progresivní RS; RRRS – relaps-remitentní RS; SPRS – sekundárně progresivní RS<br>
Fig. 2. MS phenotypes based on 2013 criteria. Adapted from [2].<br>
1 – activity is determined by clinical relapses and/or MRI activity (gadolinium-enhancing T1 lesions or new/enlarging T2 lesions; MRI at least
anually); 2 – progression is assesed by clinical evaluation, at least annually; CIS – clinically isolated syndrome; PPRS – primary progressive
multiple sclerosis; RRRS – relapsing-remitting multiple sclerosis; SPRS – secondary progressive multiple sclerosis

Stejně jako klasifikace fenotypů se s postupem času měnila i dia­gnostická kritéria, a to zejména s ohledem na vývoj MR mozku a míchy a vyšetření mozkomíšního moku. V současnosti uznávaná McDonaldova kritéria jsou z roku 2017 a pro dia­gnózu definitivní RS vyžadují stejně jako jejich předchůdce průkaz diseminace lézí v prostoru (dissemination in space; DIS) a v čase (dissemination in time; DIT) a vyloučení jiných dia­gnóz (radiologických i klinických „RS mimics“), zejména onemocnění ze spektra neuromyelitis optica a jiných zánětlivých onemocnění CNS. Dia­gnózu primárně progresivní RS lze na základě těchto kritérií stanovit jen retrospektivně. Je pro ni třeba jednoletá historie postupné progrese nezávislé na relapsech a splnění dvou z následujících kritérií:

1. alespoň jedna léze na T2 vážené MR v alespoň jedné oblasti typické pro RS (periventrikulárně, kortikálně, juxtakortikálně nebo infratentoriálně);

2. alespoň dvě míšní léze na T2 vážené MR;

3. pozitivita oligoklonálních pásů v likvoru [36,37].

Magická hranice SPRS neexistuje

Primárně progresivní RS je definována progresivním průběhem od počátku nemoci a SPRS svojí návazností na relaps-remitentní fázi [38]. Magická hranice „přechodu do SPRS“ však neexistuje. I přesto je zejména s ohledem k odlišným terapeutickým přístupům v jednotlivých fázích nemoci snaha přechod do tohoto stadia identifikovat.

Klíčovou roli v dia­gnostice SPRS hrají anamnestické informace. Důležité je pečlivě vyhodnocovat změny v provádění aktivit běžného života a vývoj fyzických i kognitivních kapacit. Významnou roli má samozřejmě i klinické vyšetření. Při posuzování disability se již dlouhá léta používá Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale; EDSS) založená na standardním neurologickém vyšetření sedmi funkčních podsystémů (zrakový, kmenový, pyramidový, mozečkový, senzitivní, mentální, sfinktery) a zhodnocení aktuální mobility a soběstačnosti [39]. Vzhledem k tomu, že škála EDSS má řadu nedostatků, je vhodné ji doplnit dalšími kvantitativními dia­gnostickými metodami. Ke screeningovému vyšetření kognice, kterou EDSS hodnotí jen okrajově, je nejvhodnější použít Symbol Digit Modalities Test (SDMT) hodnotící nejčastěji postiženou doménu u RS – rychlost zpracování informací [40]. Škála EDSS je také často doplňována vyšetřením Timed 25 Foot Walk Test (T25FW) hodnotícím rychlost chůze [41]. Zlatým standardem hodnocení jemné motoriky je tzv. 9 Hole-Peg Test (9HPT). Během něj je měřeno přesouvání 9 kolíčků z misky do připravených jamek a následné navrácení do misky [42]. Vodítkem k identifikaci SPRS může být i věk pacienta [39].

Žádné validované bio­markery či zobrazovací vyšetření, které by pacienty v progresivní fázi jasně identifikovaly, bohužel v současnosti nejsou k dispozici. Co se MR týče, předmětem výzkumu je především využití hodnocení celkové atrofie, atrofie šedé hmoty a sledování vývoje lézí na T1 vážených obrazech. Slibně vyhlížejí i detailnější volumetrické techniky – např. měření objemu talamu, hippokampu nebo míšní atrofie [43–46]. Pro sledování tiché progrese na MR se pak začíná uplatňovat detekce tzv. pomalu progredujících („doutnajících“) ložisek SEL. Tato ložiska jsou v obraze MR nejčastěji definována jako léze s hyposignálním ohraničením v susceptibilitně váženém zobrazení (susceptibility-weight­ed imaging; SWI) [47].

Dalším zobrazovacím vyšetřením s potenciálem podpořit dia­gnózu SPRS je optická koherentní tomografie (OCT), neinvazivní nástroj umožňující relativně rychlé měření tloušťky vrstvy nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer; RNFL), vnitřní plexiformní gangliové vrstvy (ganglion inner plexiform layer; GCIP) a makulární objem. Tyto hodnoty korelují s mírou atrofie šedé hmoty i celého mozku, a mohou tak sloužit jako měřítko axonální ztráty [48]. Velkému výzkumnému zájmu se těší i sérové bio­markery, zejména hladina NfL. Sérové hladiny NfL korelují s hladinami v mozkomíšním moku, jejich stanovení v séru je však mnohem méně invazivní [49]. Tento bio­marker s větší pravděpodobností nalezne své uplatnění v hodnocení aktivity onemocnění (bez ohledu na fenotyp), se kterou koreluje spíše než s jeho progresí [50,51]. V hodnocení progrese by tak svoje uplatnění mohl nalézt další sérový bio­marker – gliální fibrilární kyselý protein (sGFAP). Ten dle prvních výsledků koreluje s objemem, respektive atrofií bílé i šedé hmoty a progresivním fenotypem [52,53].

V neposlední řadě je třeba pro zhodnocení přechodu do SPRS tento fenotyp definovat. Klinicky nejvíce užívaná definice SPRS označuje jako trvalou progresi nemoci s příležitostnými relapsy nebo bez nich, s částečnou remisí, plató fází, která následuje po období jasně definované relabující remitující fáze. Mezi relapsy musí být patrná trvalá progrese disability. Tato definice je však zatížena značnou mírou subjektivity. I proto vznikla v roce 2016 definice vycházející z mezinárodní databáze sdružující více než 76 000 pacientů (MSBase). Definuje SPRS u pacienta: (1) s EDSS min. 4, (2) progresí disability o 1 stupeň EDSS u pacientů s EDSS max. 5,5 nebo o 0,5 stupně EDSS u pacientů s EDSS min. 6, (3) s minimálním postižením pyramidového funkčního systému stupně 2 a (4) s potvrzenou progresí za 3 měsíce (vč. konfirmace postižení pyramidového funkčního systému) [54]. I tato definice by však měla být pouze pomocná. Pro stanovení dia­gnózy je zásadní klinické vyšetření a sdělení pacienta.

Léčba progresivních forem

V minulosti se soustředil vývoj nových léků zejména na RRRS. Vzhledem k tomu, že v současnosti dostupné chorobu modifikující léky (disease modifying drugs; DMD) cílí dominantně na zánětlivou složku procesu, dosahují obecně u této formy největšího efektu. Tím však zároveň oddalují nástup sekundární progrese. Při přirozeném průběhu RRRS u 50 % pacientů vyústila do SPRS po 10 letech, v éře DMD se tato doba významně prodloužila. Čím dříve je léčba nasazena, obzvláště pak léčba vysoce účinnými DMD, tím větší je účinek na oddálení SPRS [34,55–58].

Neuroprotektivní terapie je zatím spíše nedosažitelným ideálem, i vzhledem k relativně recentnímu průkazu přítomnosti zánětu i u progresivních forem však zájem o možnosti terapeutického ovlivnění progresivních forem stoupá. Zásadním zlomem byla studie ORATORIO, která prokázala účinnost ocrelizumabu u mladších primárně-progresivních pacientů s potencionálně aktivnějším onemocněním [59]. Následovala studie EXPAND s přípravkem siponimod. Prokázala vliv protizánětlivé léčby u pacientů se SPRS (snížení rizika konfirmované progrese disability o 21 % po třech měsících a 26% snížení rizika po šesti měsících). V rámci analýzy podskupiny s aktivní SPRS (přibližně polovina hodnocené populace) léčba siponimodem vedla ke 31% snížení rizika progrese disability po 3 měsících a k 37% snížení rizika po 6 měsících [60]. Efektivita protizánětlivé léčby na progresivní RS vyplývá i z dat z reálné klinické praxe. Na základě dat z registrů zpomalila konzistentní protizánětlivá léčba pacientů s aktivní PPRS tempo progrese až o 30 % [61], u pacientů s aktivní SPRS až o 70 % [62].

K ocrelizumabu a siponimodu by se v budoucnu měla přidat další léčiva. Výzkum v této oblasti je v současnosti velmi dynamický (obr. 3). Nejslibnější výsledky ovlivněním progresivní RS jsou zatím spojeny s inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK inhibitory) působícími na mikroglii i B lymfocyty – tedy mající potenciál ovlivňovat zánět i centrálně. Nalézt neuroprotektivní terapii se však bohužel stále nedaří. Nejpříznivějších výsledků bylo dosaženo u ibudilastu, klinická studie SPRINT-MS ve fázi II prokázala snížení atrofie šedé hmoty ve srovnání s placebem o 35 % a snížení celkové mozkové atrofie o 20 % [34,63].

Image 3. Léky na progresivní RS ve fázi klinického testování. Upraveno podle [34].
ACTH – adrenokortikotropní hormon; KBT – kognitivně behaviorální terapie; PPRS – primárně progresivní RS; SPRS – sekundárně progresivní RS
Fig. 3. Progressive MS treatments in clinical development. Adapted from [34].
ACTH – adrenocorticotropic hormone; KBT – cognitive behavioral therapy; PPRS – primary progressive multiple sclerosis; SPRS – secondary progressive multiple sclerosis
Léky na progresivní RS ve fázi klinického testování. Upraveno podle [34].<br>
ACTH – adrenokortikotropní hormon; KBT – kognitivně behaviorální terapie; PPRS – primárně progresivní RS; SPRS – sekundárně
progresivní RS<br>
Fig. 3. Progressive MS treatments in clinical development. Adapted from [34].<br>
ACTH – adrenocorticotropic hormone; KBT – cognitive behavioral therapy; PPRS – primary progressive multiple sclerosis; SPRS – secondary
progressive multiple sclerosis

Nejen u progresivních forem je však důležitá též symptomatická terapie (antispastická léčba, léčba bolesti a další). Zde je čerstvou novinkou úhrada fampridinu z veřejného zdravotního pojištění. Konkrétně je úhrada podmíněna: (1) EDSS 4–7, (2) zlepšením rychlosti chůze v testu T25FW během prvních 4 týdnů léčby a zároveň (3) zlepšením o 8 a více bodů v dotazníku Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12). Ověření účinnosti terapie se následně provádí každých 6 měsíců. Fampridin vazbou na demyelinizací patologicky odkryté draslíkové kanály snižuje jejich aktivaci a zlepšuje tak vedení akčního potenciálu [64].

Stále však platí, že zcela zásadní v léčbě progresivní RS je vedle včasného zahájení farmakoterapie komplexní přístup zaměřený na zdravý životní styl se zanecháním kouření a snížením rizika komorbidit, na podpůrnou psychoterapii a fyzioterapii (obr. 4).

Image 4. Cíle a prostředky komplexní péče o pacienta s progresivní RS. Upraveno podle [34].
DMD – chorobu modifikující léky
Fig. 4. Goals and means of comprehensive care for patients with progressive MS. Adapted from [34].
DMD – disease-modifying drugs
Cíle a prostředky komplexní péče o pacienta s progresivní RS. Upraveno podle [34].<br>
DMD – chorobu modifikující léky<br>
Fig. 4. Goals and means of comprehensive care for patients with progressive MS. Adapted from [34].<br>
DMD – disease-modifying drugs

Závěr

Vyslovení dia­gnózy progresivní RS bylo řadu let zejména vzhledem k omezeným možnostem farmakoterapie tabu. S příchodem nových terapeutických možností a průkazem přítomnosti zánětlivé složky u všech fenotypů RS však přichází změna. Včasná dia­gnostika progresivní RS umožní nasadit adekvátní DMD a maximalizovat tak efekt terapie. Prioritou však nadále zůstává ovlivnění RS v časných fázích s cílem oddálení nástupu progrese a komplexní přístup s důrazem na zdravý životní styl.

Grantová podpora

Práce byla podpořena grantem MZ ČR-RVO-VFN64165 a výzkumným programem Univerzity Karlovy Cooperatio, neurovědy.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem práce žádný konflikt zájmů.

MUDr. Dominika Šťastná
Neurologická klinika a Centrum
klinických neurověd
1. LF UK a VFN v Praze
Kateřinská 30
120 00 Praha 2
e-mail: dominika.stastna@vfn.cz

Přijato k recenzi: 9. 9. 2022
Přijato do tisku: 29. 11. 2022


Sources

1. Šťastná D, Horáková D. Ovlivnění dlouhodobé progrese roztroušené sklerózy – svítá na lepší časy? Neurol Praxi 2021; 22 (1): 40–44. doi: 10.36290/NEU.2020.104.

2. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014; 83 (3): 278. doi: 10.1212/WNL.0000000000000 560.

3. McKay KA, Kwan V, Duggan T et al. Risk factors associated with the onset of relapsing-remitting and primary progressive multiple sclerosis: a systematic review. Biomed Res Int 2015; 2015: 817238. doi: 10.1155/2015/ 817238.

4. Cree BAC, Oksenberg JR, Hauser SL. Multiple sclerosis: two decades of progress. Lancet Neurol 2022; 21 (3): 211–214. doi: 10.1016/S1474-4422 (22) 00040-0.

5. Voskuhl RR. The effect of sex on multiple sclerosis risk and disease progression. Mult Scler 2020; 26 (5): 554–560. doi: 10.1177/1352458519892491.

6. Dobson R, Giovannoni G. Multiple sclerosis – a review. Eur J Neurol 2019; 26 (1): 27–40. doi: 10.1111/ENE.13 819.

7. Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC et al. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol 2010; 9 (7): 727–739. doi: 10.1016/S1474-4422 (10) 70094-6.

8. Handel AE, Williamson AJ, Disanto G et al. An updated meta-analysis of risk of multiple sclerosis following infectious mononucleosis. PLoS One 2010; 5 (9): 1–5. doi: 10.1371/JOURNAL.PONE.0012496.

9. Loosen SH, Doege C, Meuth SG et al. Infectious mononucleosis is associated with an increased incidence of multiple sclerosis: results from a cohort study of 32,116 outpatients in Germany. Front Immunol 2022; 13: 937583. doi: 10.3389/FIMMU.2022.937583/XML/ NLM.

10. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022; 375 (6578): 296–301. doi: 10.1126/SCIENCE.ABJ8222.

11. Alfredsson L, Olsson T. Lifestyle and environmental factors in multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med 2019; 9 (4): a028944. doi: 10.1101/CSHPERSPECT.A028944.

12. Palacios N, Alonso A, Brønnum-Hansen H et al. Smoking and increased risk of multiple sclerosis: parallel trends in the sex ratio reinforce the evidence. Ann Epidemiol 2011; 21 (7): 536–542. doi: 10.1016/J.ANNEPIDEM.2011.03. 001.

13. Rosso M, Chitnis T. Association between cigarette smoking and multiple sclerosis: a review. JAMA Neurol 2020; 77 (2): 245–253. doi: 10.1001/JAMANEUROL.2019. 4271.

14. Arneth B. Multiple sclerosis and smoking. Am J Med 2020; 133 (7): 783–788. doi: 10.1016/J.AMJMED.2020. 03.008.

15. Hernán MA, Jick SS, Logroscino G et al. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain 2005; 128 (Pt 6): 1461–1465. doi: 10.1093/BRAIN/AWH 471.

16. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and multiple sclerosis: a comprehensive review. Neurol Ther 2018; 7 (1): 59–85. doi: 10.1007/S40120-017-00 86-4.

17. Vitkova M, Diouf I, Malpas C et al. Association of latitude and exposure to ultraviolet B radiation with severity of multiple sclerosis: an international registry study. Neurology 2022; 98 (24): E2401–E2412. doi: 10.1212/WNL. 0000000000200545.

18. Wesnes K, Myhr KM, Riise T et al. Low vitamin D, but not tobacco use or high BMI, is associated with long-term disability progression in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2021; 50: 102801. doi: 10.1016/J.MSARD.2021.102801.

19. Preiningerova JL, Zakostelska ZJ, Srinivasan A et al. Multiple sclerosis and microbio­me. Biomolecules 2022; 12 (3): 433. doi: 10.3390/BIOM12030433.

20. Takewaki D, Yamamura T. Gut microbio­me research in multiple sclerosis. Neurosci Res 2021; 168: 28–31. doi: 10.1016/J.NEURES.2021.05.001.

21. Krejsek J. Roztroušená skleróza mozkomíšní, úloha střevní mikrobio­ty v poškozujícím zánětu. Cesk Slov Neurol N 2019; 82 (2): 141–147. doi: 10.14735/amcsnn2019 141.

22. Dyment DA, Sadovnick AD, Ebers GC. Genetics of multiple sclerosis. Hum Mol Genet 1997; 6 (10): 1693–1698. doi: 10.1093/HMG/6.10.1693.

23. Harirchian MH, Fatehi F, Sarraf P et al. Worldwide prevalence of familial multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2018; 20: 43–47. doi: 10.1016/J.MSARD.2017.12.015.

24. Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet 2013; 45 (11): 1353–1362. doi: 10.1038/NG.2770.

25. Jersild C, Svejgaard A, Fog T. HL-A antigens and multiple sclerosis. Lancet 1972; 1 (7762): 1240–1241. doi: 10.1016/S0140-6736 (72) 90962-2.

26. Schmidt H, Williamson D, Ashley-Koch A. HLA-DR15 haplotype and multiple sclerosis: a HuGE review. Am J Epidemiol 2007; 165 (10): 1097–1109. doi: 10.1093/ AJE/KWK118.

27. Prat E, Tomaru U, Sabater L et al. HLA-DRB5*0101 and -DRB1*1501 expression in the multiple sclerosis-associated HLA-DR15 haplotype. J Neuroimmunol 2005; 167 (1–2): 108–119. doi: 10.1016/J.JNEUROIM.2005.04. 027.

28. Lincoln MR, Montpetit A, Cader MZ et al. A predominant role for the HLA class II region in the association of the MHC region with multiple sclerosis. Nat Genet 2005; 37 (10): 1108–1112. doi: 10.1038/NG1647.

29. Jia X, Madireddy L, Caillier S et al. Genome sequencing uncovers phenocopies in primary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 2018; 84 (1): 51–63. doi: 10.1002/ANA.25263.

30. Bjornevik K, Munger KL, Cortese M et al. Serum neurofilament light chain levels in patients with presymptomatic multiple sclerosis. JAMA Neurol 2020; 77 (1): 58–64. doi: 10.1001/JAMANEUROL.2019.3238.

31. Luchetti S, Fransen NL, van Eden CG et al. Progressive multiple sclerosis patients show substantial lesion activity that correlates with clinical disease severity and sex: a retrospective autopsy cohort analysis. Acta Neuropathol 2018; 135 (4): 511–528. doi: 10.1007/S00401-018-1818-Y/FIGURES/9.

32. Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J et al. Smouldering multiple sclerosis: the “real MS”. Ther Adv Neurol Disord 2022; 15: 17562864211066751. doi: 10.1177/17562 864211066751.

33. Macaron G, Ontaneda D. Dia­gnosis and management of progressive multiple sclerosis. Biomedicines 2019; 7 (3): 56. doi: 10.3390/BIOMEDICINES7030 056.

34. Thompson AJ, Carroll W, Ciccarelli O et al. Charting a global research strategy for progressive MS-An international progressive MS Alliance proposal. Mult Scler 2022; 28 (1): 16–28. doi: 10.1177/13524585211059766.

35. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996; 46 (4): 907–911. doi: 10.1212/WNL.46.4.907.

36. Wildner P, Stasiołek M, Matysiak M. Differential dia­g­nosis of multiple sclerosis and other inflammatory CNS diseases. Mult Scler Relat Disord 2020; 37: 101452. doi: 10.1016/J.MSARD.2019.101452.

37. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J et al. Multiple sclerosis. Lancet 2018; 391 (10130): 1622–1636. doi: 10.1016/S0140-6736 (18) 30481-1.

38. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Dia­g­nosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17 (2): 162–173. doi: 10.1016/S1474-4422 (17) 30470-2.

39. Ramanujam R, Zhu F, Fink K et al. Accurate classification of secondary progression in multiple sclerosis using a decision tree. Mult Scler 2021; 27 (8): 1240–1249. doi: 10.1177/1352458520975323.

40. Benedict RHB, Deluca J, Phillips G et al. Validity of the symbol digit modalities test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23 (5): 721–733. doi: 10.1177/1352458517690 821.

41. Kalinowski A, Cutter G, Bozinov N et al. The timed 25-foot walk in a large cohort of multiple sclerosis patients. Mult Scler 2022; 28 (2): 289–299. doi: 10.1177/135 245 85211017013.

42. Feys P, Lamers I, Francis G et al. The nine-hole peg test as a manual dexterity performance measure for multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23 (5): 711–720. doi: 10.1177/1352458517690824.

43. Oh J, Ontaneda D, Azevedo C et al. Imaging outcome measures of neuroprotection and repair in MS: a consensus statement from NAIMS. Neurology 2019; 92 (11): 519–533. doi: 10.1212/WNL.0000000000007099.

44. Ontaneda D, Fox RJ, Chataway J. Clinical trials in progressive multiple sclerosis: lessons learned and future perspectives. Lancet Neurol 2015; 14 (2): 208–223. doi: 10.1016/S1474-4422 (14) 70264-9.

45. Andělová M, Vodehnalová K, Krásenský J et al. Kli­nicko-radiologický paradox u roztroušené sklerózy – význam vyšetření míchy. Cesk Slov Neurol N 2021; 84 (6): 547–554. doi: 10.48095/CCCSNN2021547.

46. Andelova M, Vodehnalova K, Krasensky J et al. Brainstem lesions are associated with diffuse spinal cord involvement in early multiple sclerosis. BMC Neurol 2022; 22 (1): 270. doi: 10.1186/s12883-022-027 78-z.45.

47. Elliott C, Wolinsky JS, Hauser SL et al. Slowly expanding/evolving lesions as a magnetic resonance imaging marker of chronic active multiple sclerosis lesions. Mult Scler 2019; 25 (14): 1915–1925. doi: 10.1177/1352458518814117.

48. Saidha S, Al-Louzi O, Ratchford JN et al. Optical coherence tomography reflects brain atrophy in multiple sclerosis: a four-year study. Ann Neurol 2015; 78 (5): 801–813. doi: 10.1002/ANA.24487.

49. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P et al. Monitoring disease activity in multiple sclerosis using serum neurofilament light protein. Neurology 2017; 89 (22): 2230–2237. doi: 10.1212/WNL.0000000000004 683.

50. Martin SJ, McGlasson S, Hunt D et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain in multiple sclerosis and its subtypes: a meta-analysis of case-control studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90 (9): 1059–1067. doi: 10.1136/JNNP-2018-319190.

51. Uher T, Havrdova E, Benkert P. Measurement of neurofilaments improves stratification of future disease activity in early multiple sclerosis. Mult Scler 2021; 27 (13): 2001–2013. doi: 10.1177/13524585211047977.

52. Sun MJ, Liu N, Xie QF et al. A candidate bio­marker of glial fibrillary acidic protein in CSF and blood in differentiating multiple sclerosis and its subtypes: a systematic review and meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2021; 51: 102870. doi: 10.1016/J.MSARD.2021.102 870.

53. Ayrignac X, le Bars E, Duflos C et al. Serum GFAP in multiple sclerosis: correlation with disease type and MRI markers of disease severity. Sci Rep 2020; 10 (1): 10923. doi: 10.1038/s41598-020-67934-2.

54. Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V et al. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain 2016; 139 (Pt 9): 2395–2405. doi: 10.1093/BRAIN/AWW 173.

55. Andelova M, Vodehnalova K, Krasensky J et al. Brainstem lesions are associated with diffuse spinal cord involvement in early multiple sclerosis. BMC Neurol 2022; 22 (1): 270. doi: 10.1186/S12883-022-027 78-Z.

56. Fambiatos A, Jokubaitis V, Horakova D et al. Risk of secondary progressive multiple sclerosis: a longitudinal study. Mult Scler 2020; 26 (1): 79–90. doi: 10.1177/135 2458519868990.

57. Brown JWL, Coles A, Horakova D et al. Association of initial disease-modifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA 2019; 321 (2): 175–187. doi: 10.1001/JAMA.2018.20 588.

58. Tomas U, Krasensky J, Malpas Ch et al. Evolution of brain volume loss rates in early stages of multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8 (3): e979. doi: 10.1212/NXI.0000000000000979.

59. Tremlett H, Zhao Y, Rieckmann P et al. New perspectives in the natural history of multiple sclerosis. Neurology 2010; 74 (24): 2004–2015. doi: 10.1212/WNL.0B013E3181E3973F.

60. Riederer F. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. J Fur Neurol Neurochir Und Psychiatr 2017; 18 (1): 30–31. doi: 10.1056/nejmoa1606468.

61. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018; 391 (10127): 1263–1273. doi: 10.1016/S0140-6736 (18) 30475-6.

62. Hughes J, Jokubaitis V, Lugaresi A et al. Association of inflammation and disability accrual in patients with progressive-onset multiple sclerosis. JAMA Neurol 2018; 75 (11): 1407–1415. doi: 10.1001/JAMANEUROL.2018. 2109.

63. Kalincik T, Lizak N, Malpas CB et al. Association of sustained immunotherapy with disability outcomes in patients with active secondary progressive multiple sclerosis. JAMA Neurol 2020; 77 (11): 1398–1407. doi: 10.1001/JAMANEUROL.2020.2453.

64. Naismith RT, Bermel RA, Coffey CS et al. Effects of ibudilast on MRI measures in the phase 2 SPRINT-MS study. Neurology 2021; 96 (4): e491–e500. doi: 10.1212/WNL.0000000000011314.

Labels
Paediatric neurology Neurosurgery Neurology

Article was published in

Czech and Slovak Neurology and Neurosurgery

Issue 1

2023 Issue 1

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#