Progresivní roztroušená skleróza ve světle nejnovějších poznatků

Overview

Roztroušená skleróza je závažné chronické neurologické onemocnění, v jehož patogenezi hraje již od začátku úlohu jak zánětlivý proces, tak zánětem spouštěná neurodegenerace. Jejich poměr je podkladem pro klinický fenotyp. Nejnovější klasifikace tuto skutečnost zohledňuje a rozděluje RS na relabující a progresivní (primárně/sekundárně), přičemž oba fenotypy mohou být aktivní nebo neaktivní. Ačkoli u progresivních forem dominuje neurodegenerace, je u všech fenotypů přítomna i zánětlivá složka, kterou lze léčebně ovlivnit. Důležité je proto progresi včas identifikovat a nasadit adekvátní terapii. Prioritou však nadále zůstává ovlivnění RS v časných fázích s cílem oddálení nástupu progrese a komplexní přístup s důrazem na zdravý životní styl a ovlivnění rizikových faktorů.

Klíčová slova:

diagnostika – roztroušená skleróza – rizikové faktory – sekundární progrese – primární progrese – progresivní roztroušená skleróza – chorobu modifikující léky – imunomodulační léčba – imunopatogeneze

Úvod

Roztroušená skleróza je závažné chronické neurologické onemocnění, v jehož patogenezi hrají hlavní úlohu dvě složky – zánětlivá a neurodegenerativní. Jak zánětlivý proces, tak zánětem spouštěná neurodegenerace, jsou přítomny již od začátku nemoci a jejich poměr je podkladem pro klinický fenotyp [1]. Nejnovější klasifikace RS dle Lublina tuto skutečnost zohledňuje. Rozděluje RS na relabující a progresivní, přičemž oba fenotypy mohou být aktivní nebo neaktivní [2]. Progresivním formám RS je v posledních letech věnována zejména s příchodem nových terapeutických možností značná pozornost. Jaké skutečnosti odkryly nejnovější poznatky nejen na poli imunopatogeneze a jak změnily paradigma v léčbě, monitoraci a obecně i vnímání progresivních forem? Existuje vysvětlení pro variabilitu klinického obrazu u odlišných fenotypů?

Rizikové faktory rozvoje RS

Ačkoli nebyla multifaktoriální etiologie RS zatím zcela uspokojivě rozklíčována, o to méně s ohledem na jednotlivé fenotypy [3], řada faktorů podílejících se na jejím rozvoji je již známá. Na etiologii se podílejí geny susceptibility v kombinaci s enviromentálními faktory, zejména virem Epsteina a Barrové (EBV), slunečním zářením (UVB), kuřáckým návykem a hypovitaminózou D. Mezi další faktory, které jsou podezřelé ze souvislosti s RS, patří složení střevního mikrobio­mu, vyšší příjem alkoholu, obezita v dětském věku či různá infekční agens [3,4]. V neposlední řadě je třeba zmínit i vyšší riziko rozvoje RS u žen a vyšší riziko progrese u mužů. Viníkem jsou pravděpodobně jednak odlišnosti v genové expresi, jednak vliv pohlavních hormonů [5].

Enviromentální a epigenetické faktory

Význam enviromentálních faktorů podtrhují četné migrační studie. U dospělých migrantů ze zemí s nižším rizikem rozvoje RS k nárůstu rizik po přesídlení do vysoce rizikových zemí nedochází, u děti migrantů narozených v rizikových zemích je ale nárůst již patrný [6]. Je pravděpodobné, že rizikovým faktorům (ať už enviromentálním nebo epigenetickým) rozvoje RS jsme vystaveni již intrauterinně. Naznačuje to efekt měsíce narození a vyšší shoda stran výskytu RS u dvojvaječných dvojčat ve srovnání se sourozenci [7].

Jedním z nejvýznamnějších enviromentálních faktorů rozvoje RS je kontakt s virem EBV. Infekční mononukleóza v anamnéze riziko RS až zdvojnásobuje [8,9]. Z rozsáhlé studie využívající data 10 milionů amerických armádních rekrutů pak vyplývá 32× vyšší riziko rozvoje RS u osob se serologicky prokázaným kontaktem s EBV. Možná se tak otevírají dveře k prevenci RS [10]. Na druhou stranu, EBV je v naší populaci vysoce prevalentní (až 99 %), což svědčí o tom, že ke vzniku RS je nutná přítomnost dalších rizikových faktorů [11].

Patří mezi ně bezesporu i kouření (zřejmě jako epigenetický faktor). Ně­kte­ré studie uvádějí zvýšení rizika RS u kuřáků až o 50 % [12]. Kuřácký návyk zvyšuje nejen pravděpodobnost vzniku RS, ale má vliv i na progresi neurologického deficitu, který může být až o 40 % rychlejší než u nekuřáků. Mechanizmus tohoto jevu je nejčastěji vysvětlován zvýšenou propustností malých cév vyúsťující ve snadnější prostupnost lymfocytů do CNS a negativním působením NO na oligodendroglii [13–15].

Dalším již déle známým faktem je pozorování nelineárního vzestupu prevalence RS se zeměpisnou šířkou, respektive se vzdáleností od rovníku. Tento gradient silně koreluje s mírou expozice UVB stimulujícímu kožní produkci vitamínu D [6,16]. Nižší míra expozice UVB v mírném pásmu a nízké hladiny vitamínu D jsou také rizikovými faktory progrese a tíže nemoci [17,18].

Velkým tématem je v posledních letech vztah RS a střevní mikroflóry. U pacientů s RS byla prokázána ve srovnání se zdravými kontrolami nižší diverzita mikrobio­mu. Chybějí zejména druhy produkující butyrát a propionát (např. ně­kte­ré druhy klostridií) podporující remyelinizaci CNS, a hlavně pak vývoj T-regulačních lymfocytů. V lamina propria mucosae, Peyerových plátech a mesenterických lymfatických uzlinách se tak snižuje množství protizánětlivých T-regulačních lymfocytů, a naopak se zvyšuje množství prozánětlivých T-lymfocytů. Změněný mikrobio­m a následná deplece produkce klíčových mastných kyselin ve střevě jsou proto pravděpodobně přinejmenším částečně spojeny se snížením prahu pro rozvoj a exacerbaci RS. Podíl na asociaci změn složení střevního mikrobio­mu a RS mají pravděpodobně i další faktory – molekulární mimikry (prokázané zatím na myším modelu), větší vazba střevního IgA na ně­kte­ré typy bakterií či vliv oxidativního stresu.

Důležitá je i otázka souvislosti střevního mikrobio­mu s progresí nemoci. V roce 2020 byla publikována práce analyzující střevní mikrobio­m pacientů s RS pomocí metagenomického sekvenování. Byly při ní pozorovány zajímavé rozdíly mezi relaps-remitentní RS (RRRS) a sekundárně progresivní RS (SPRS), což je v souladu s hypotézou, že přechod do SPRS může být částečně způsoben změnami střevního mikrobio­mu. Výzkum střevního mikrobio­mu u pacientů se SPRS je však teprve na začátku [19–21].

Dědičnost RS

Podle výsledků studií monozygotních dvojčat jsou genetické faktory zodpovědné za 30 % rizika vzniku nemoci [22]. Tomu odpovídá i fakt, že přibližně každý osmý pacient s RS má v rodinné anamnéze dalšího nemocného [23]. Celogenomové asociační studie identifikovaly více než 150 jednonukleotidových polymorfizmů spojených s náchylností k RS. Většina z nich je lokalizovaná na 6. chromozomu spolu s geny pro funkce imunitního systému a poměr šancí (odds ratio; OR) asociovaný s většinou z nich je malý (1,1–1,2) [6,24]. U nosičů haplotypu HLA-DRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 bylo prokázáno trojnásobně zvýšené riziko rozvoje onemocnění, u homozygotů dokonce šestinásobné [25–28].

Asociační studie se v posledních letech zabývaly i genetickými rozdíly mezi relabující a progresivní RS. Ukázalo se, že kromě již známých alel asociovaných s RS jsou u pacientů s primárně progresivní RS (PPRS) častěji zastoupené navíc ještě genetické varianty asociované obecně s dalšími neurodegenerativními chorobami [29].

Imunopatogeneze: RS jako kontinuum?

Poznatků o imunopatogenezi RS stále přibývá a pohled na tuto problematiku se v posledních letech dramaticky mění. RS se začíná vyvíjet již v preklinické fázi. Zvýšení sérové koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) klinickou manifestaci RS předchází v průměru 6 let [30]. Dle v současnosti nejvíce uznávaného dogmatu („outside-in“) je RS považována za onemocnění primárně začínající periferní aktivací autoimunitního procesu, který se následně přesouvá do CNS. Důležitá je přitom vzájemná interakce mezi infiltrujícími (T i B lymfocyty) a rezidentními buňkami CNS (zejména mikrogliemi a astrocyty). Za klíčové faktory zodpovědné za tkáňové postižení jsou považovány B lymfocyty, které formují již od počátku na mozkových plenách a v okolí zánětlivých lézí ektopické lymfoidní folikuly a poškozují CNS prostřednictvím prezentace antigenu a ovlivnění dalších složek imunitního systému, sekrece solubilních neurotoxických faktorů, prozánětlivých cytokinů a produkce autoprotilátek [4].

Pronikání buněk imunitního systému (T a B lymfocytů) do CNS je dominantním procesem zejména v prvních letech nemoci, kdy je hematoencefalická bariéra (HEB) ještě otevřená. Na MR se tato aktivita projevuje vznikem nových hyperintenzních lézí, které několik týdnů vychytávají gadolinium (jako projev porušené HEB). V pozdějších letech především u progresivní RS se HEB zavírá, to však neznamená, že zánět vymizel. Patologické studie prokázaly přítomnost zánětu a demyelinizace i v terminálních fázích RS. Rozsáhlá práce analyzující post mortem 182 pacientů (s průměrným trváním nemoci 29 let) zjistila přítomnost aktivní nebo chronické aktivní („doutnající“ [ (slowly evolving/expanding lesions; SEL) ]) léze u 78 % z nich. Míra výskytu aktivních nebo chronických aktivních lézí byla srovnatelná u pacientů primárně i sekundárně progresivních [31]. Zánět doutnající za uzavřenou HEB je typicky lokalizovaný na okrajích již existujících ložisek a je zprostředkovaný zejména aktivovanou mikroglií. Na MR nacházíme SEL a postupující atrofii [32,33].

Cílem zánětu jsou primárně myelinové obaly nervových vláken, při jejichž rozpadu dochází k rozvoji akutních neurologických symptomů. Podkladem trvalého poškození i progrese nezávislé na relapsech je ale ztráta nervových vláken. Je přítomna vedle zánětlivé složky již od počátku nemoci (u všech forem RS) a postupně začíná dominovat. Připisuje se (1) zánětu a akumulaci lézí s následnou retro- i anterográdní neuronální degenerací, (2) mitochondriálnímu poškození a oxidativnímu stresu, (3) akumulaci železa v myelinových obalech a oligodendrocytech, (4) ektopickým lymfoidním folikulům a (5) věkem podmíněné neurodegeneraci a ztrátě funkčních rezerv (obr. 1) [33,34].

Dia­gnostika a klinické fenotypy

Od historie do současnosti

RS se tradičně od roku 1996 dělila na čtyři základní fenotypy:

1. nejčastější RRRS (80–85 % v prvních letech nemoci);

2. SPRS, do které při přirozeném průběhu vyústí po 10 letech 50 % a po 25 letech 90 % RRRS;

3. PPRS s pozvolným nárůstem disability již od začátku nemoci (10–15 %);

4. progredující-relabující formu (3 %) [34,35].

Rozvíjející se poznatky o imunopatogenezi RS však čím dál tím více vedou k chápání RS jako kontinua s individuálně variabilním zastoupením zánětlivého procesu a neurodegenerace již od počátku nemoci. Dělení RS na základní fenotypy je tak do značné míry arteficiální a je využíváno zejména z praktických důvodů (indikační a úhradová kritéria, studie apod.). Nejnovější klasifikace z roku 2013 vývoj chápání RS částečně zohledňuje. Rozděluje fenotypy RS na relabující a progresivní a oba pak na aktivní nebo neaktivní (dle MR či přítomnosti relapsů) (obr. 2) [2].

Stejně jako klasifikace fenotypů se s postupem času měnila i dia­gnostická kritéria, a to zejména s ohledem na vývoj MR mozku a míchy a vyšetření mozkomíšního moku. V současnosti uznávaná McDonaldova kritéria jsou z roku 2017 a pro dia­gnózu definitivní RS vyžadují stejně jako jejich předchůdce průkaz diseminace lézí v prostoru (dissemination in space; DIS) a v čase (dissemination in time; DIT) a vyloučení jiných dia­gnóz (radiologických i klinických „RS mimics“), zejména onemocnění ze spektra neuromyelitis optica a jiných zánětlivých onemocnění CNS. Dia­gnózu primárně progresivní RS lze na základě těchto kritérií stanovit jen retrospektivně. Je pro ni třeba jednoletá historie postupné progrese nezávislé na relapsech a splnění dvou z následujících kritérií:

1. alespoň jedna léze na T2 vážené MR v alespoň jedné oblasti typické pro RS (periventrikulárně, kortikálně, juxtakortikálně nebo infratentoriálně);

2. alespoň dvě míšní léze na T2 vážené MR;

3. pozitivita oligoklonálních pásů v likvoru [36,37].

Magická hranice SPRS neexistuje

Primárně progresivní RS je definována progresivním průběhem od počátku nemoci a SPRS svojí návazností na relaps-remitentní fázi [38]. Magická hranice „přechodu do SPRS“ však neexistuje. I přesto je zejména s ohledem k odlišným terapeutickým přístupům v jednotlivých fázích nemoci snaha přechod do tohoto stadia identifikovat.

Klíčovou roli v dia­gnostice SPRS hrají anamnestické informace. Důležité je pečlivě vyhodnocovat změny v provádění aktivit běžného života a vývoj fyzických i kognitivních kapacit. Významnou roli má samozřejmě i klinické vyšetření. Při posuzování disability se již dlouhá léta používá Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale; EDSS) založená na standardním neurologickém vyšetření sedmi funkčních podsystémů (zrakový, kmenový, pyramidový, mozečkový, senzitivní, mentální, sfinktery) a zhodnocení aktuální mobility a soběstačnosti [39]. Vzhledem k tomu, že škála EDSS má řadu nedostatků, je vhodné ji doplnit dalšími kvantitativními dia­gnostickými metodami. Ke screeningovému vyšetření kognice, kterou EDSS hodnotí jen okrajově, je nejvhodnější použít Symbol Digit Modalities Test (SDMT) hodnotící nejčastěji postiženou doménu u RS – rychlost zpracování informací [40]. Škála EDSS je také často doplňována vyšetřením Timed 25 Foot Walk Test (T25FW) hodnotícím rychlost chůze [41]. Zlatým standardem hodnocení jemné motoriky je tzv. 9 Hole-Peg Test (9HPT). Během něj je měřeno přesouvání 9 kolíčků z misky do připravených jamek a následné navrácení do misky [42]. Vodítkem k identifikaci SPRS může být i věk pacienta [39].

Žádné validované bio­markery či zobrazovací vyšetření, které by pacienty v progresivní fázi jasně identifikovaly, bohužel v současnosti nejsou k dispozici. Co se MR týče, předmětem výzkumu je především využití hodnocení celkové atrofie, atrofie šedé hmoty a sledování vývoje lézí na T1 vážených obrazech. Slibně vyhlížejí i detailnější volumetrické techniky – např. měření objemu talamu, hippokampu nebo míšní atrofie [43–46]. Pro sledování tiché progrese na MR se pak začíná uplatňovat detekce tzv. pomalu progredujících („doutnajících“) ložisek SEL. Tato ložiska jsou v obraze MR nejčastěji definována jako léze s hyposignálním ohraničením v susceptibilitně váženém zobrazení (susceptibility-weight­ed imaging; SWI) [47].

Dalším zobrazovacím vyšetřením s potenciálem podpořit dia­gnózu SPRS je optická koherentní tomografie (OCT), neinvazivní nástroj umožňující relativně rychlé měření tloušťky vrstvy nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer; RNFL), vnitřní plexiformní gangliové vrstvy (ganglion inner plexiform layer; GCIP) a makulární objem. Tyto hodnoty korelují s mírou atrofie šedé hmoty i celého mozku, a mohou tak sloužit jako měřítko axonální ztráty [48]. Velkému výzkumnému zájmu se těší i sérové bio­markery, zejména hladina NfL. Sérové hladiny NfL korelují s hladinami v mozkomíšním moku, jejich stanovení v séru je však mnohem méně invazivní [49]. Tento bio­marker s větší pravděpodobností nalezne své uplatnění v hodnocení aktivity onemocnění (bez ohledu na fenotyp), se kterou koreluje spíše než s jeho progresí [50,51]. V hodnocení progrese by tak svoje uplatnění mohl nalézt další sérový bio­marker – gliální fibrilární kyselý protein (sGFAP). Ten dle prvních výsledků koreluje s objemem, respektive atrofií bílé i šedé hmoty a progresivním fenotypem [52,53].

V neposlední řadě je třeba pro zhodnocení přechodu do SPRS tento fenotyp definovat. Klinicky nejvíce užívaná definice SPRS označuje jako trvalou progresi nemoci s příležitostnými relapsy nebo bez nich, s částečnou remisí, plató fází, která následuje po období jasně definované relabující remitující fáze. Mezi relapsy musí být patrná trvalá progrese disability. Tato definice je však zatížena značnou mírou subjektivity. I proto vznikla v roce 2016 definice vycházející z mezinárodní databáze sdružující více než 76 000 pacientů (MSBase). Definuje SPRS u pacienta: (1) s EDSS min. 4, (2) progresí disability o 1 stupeň EDSS u pacientů s EDSS max. 5,5 nebo o 0,5 stupně EDSS u pacientů s EDSS min. 6, (3) s minimálním postižením pyramidového funkčního systému stupně 2 a (4) s potvrzenou progresí za 3 měsíce (vč. konfirmace postižení pyramidového funkčního systému) [54]. I tato definice by však měla být pouze pomocná. Pro stanovení dia­gnózy je zásadní klinické vyšetření a sdělení pacienta.

Léčba progresivních forem

V minulosti se soustředil vývoj nových léků zejména na RRRS. Vzhledem k tomu, že v současnosti dostupné chorobu modifikující léky (disease modifying drugs; DMD) cílí dominantně na zánětlivou složku procesu, dosahují obecně u této formy největšího efektu. Tím však zároveň oddalují nástup sekundární progrese. Při přirozeném průběhu RRRS u 50 % pacientů vyústila do SPRS po 10 letech, v éře DMD se tato doba významně prodloužila. Čím dříve je léčba nasazena, obzvláště pak léčba vysoce účinnými DMD, tím větší je účinek na oddálení SPRS [34,55–58].

Neuroprotektivní terapie je zatím spíše nedosažitelným ideálem, i vzhledem k relativně recentnímu průkazu přítomnosti zánětu i u progresivních forem však zájem o možnosti terapeutického ovlivnění progresivních forem stoupá. Zásadním zlomem byla studie ORATORIO, která prokázala účinnost ocrelizumabu u mladších primárně-progresivních pacientů s potencionálně aktivnějším onemocněním [59]. Následovala studie EXPAND s přípravkem siponimod. Prokázala vliv protizánětlivé léčby u pacientů se SPRS (snížení rizika konfirmované progrese disability o 21 % po třech měsících a 26% snížení rizika po šesti měsících). V rámci analýzy podskupiny s aktivní SPRS (přibližně polovina hodnocené populace) léčba siponimodem vedla ke 31% snížení rizika progrese disability po 3 měsících a k 37% snížení rizika po 6 měsících [60]. Efektivita protizánětlivé léčby na progresivní RS vyplývá i z dat z reálné klinické praxe. Na základě dat z registrů zpomalila konzistentní protizánětlivá léčba pacientů s aktivní PPRS tempo progrese až o 30 % [61], u pacientů s aktivní SPRS až o 70 % [62].

K ocrelizumabu a siponimodu by se v budoucnu měla přidat další léčiva. Výzkum v této oblasti je v současnosti velmi dynamický (obr. 3). Nejslibnější výsledky ovlivněním progresivní RS jsou zatím spojeny s inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK inhibitory) působícími na mikroglii i B lymfocyty – tedy mající potenciál ovlivňovat zánět i centrálně. Nalézt neuroprotektivní terapii se však bohužel stále nedaří. Nejpříznivějších výsledků bylo dosaženo u ibudilastu, klinická studie SPRINT-MS ve fázi II prokázala snížení atrofie šedé hmoty ve srovnání s placebem o 35 % a snížení celkové mozkové atrofie o 20 % [34,63].

Nejen u progresivních forem je však důležitá též symptomatická terapie (antispastická léčba, léčba bolesti a další). Zde je čerstvou novinkou úhrada fampridinu z veřejného zdravotního pojištění. Konkrétně je úhrada podmíněna: (1) EDSS 4–7, (2) zlepšením rychlosti chůze v testu T25FW během prvních 4 týdnů léčby a zároveň (3) zlepšením o 8 a více bodů v dotazníku Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12). Ověření účinnosti terapie se následně provádí každých 6 měsíců. Fampridin vazbou na demyelinizací patologicky odkryté draslíkové kanály snižuje jejich aktivaci a zlepšuje tak vedení akčního potenciálu [64].

Stále však platí, že zcela zásadní v léčbě progresivní RS je vedle včasného zahájení farmakoterapie komplexní přístup zaměřený na zdravý životní styl se zanecháním kouření a snížením rizika komorbidit, na podpůrnou psychoterapii a fyzioterapii (obr. 4).

Závěr

Vyslovení dia­gnózy progresivní RS bylo řadu let zejména vzhledem k omezeným možnostem farmakoterapie tabu. S příchodem nových terapeutických možností a průkazem přítomnosti zánětlivé složky u všech fenotypů RS však přichází změna. Včasná dia­gnostika progresivní RS umožní nasadit adekvátní DMD a maximalizovat tak efekt terapie. Prioritou však nadále zůstává ovlivnění RS v časných fázích s cílem oddálení nástupu progrese a komplexní přístup s důrazem na zdravý životní styl.

Grantová podpora

Práce byla podpořena grantem MZ ČR-RVO-VFN64165 a výzkumným programem Univerzity Karlovy Cooperatio, neurovědy.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem práce žádný konflikt zájmů.

MUDr. Dominika Šťastná
Neurologická klinika a Centrum
klinických neurověd
1. LF UK a VFN v Praze
Kateřinská 30
120 00 Praha 2
e-mail: dominika.stastna@vfn.cz
Přijato k recenzi: 9. 9. 2022
Přijato do tisku: 29. 11. 2022