#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Současný pohled na imunopatogenezi myasthenia gravis


Authors: M. Jakubíková 1;  J. Piťha 1,2
Authors‘ workplace: Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 1;  MS Centrum Teplice, Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, a. s. – Nemocnice Teplice o. z. 2
Published in: Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(6): 649-654
Category: Review Article

Overview

Myasthenia gravis (MG) je autoimunitní onemocnění, v jehož důsledku dochází k poruše nervosvalového přenosu. Dřívější představy o dominující roli patologických autoprotilátek namířených proti cílovým antigenům (nikotinovému acetylcholinovému receptoru, svalově specifické tyrozinkináze a nízkodenzitnímu lipoproteinovému receptoru) byly korigovány nálezem imunitní dysregulace na úrovni T lymfocytů –  mezi Th1 a Th2 a/ nebo mezi T regulačními lymfocyty a Th17 buňkami, proliferací CD8+ lymfocytů, chemokinů, cytokinů a dalších molekul. K dysfunkci imunitního systému může dojít na různých úrovních imunitní odpovědi: pomocné CD4+ T lymfocyty, cytotoxické CD8+ T lymfocyty, regulační CD4+CD25+ T lymfocyty, Th17 lymfocyty, B lymfocyty i plazmatické buňky. Dominující roli v imunopatologických dějích má u mladších pacientů thymus, u nemocných starších se uplatňují extrathymické mechanizmy. Odlišné imunopatologické mechanizmy působí u myasthenie asociované s thymomem.

Klíčová slova:
myasthenia gravis – thymus – autoprotilátky – T lymfocyty – B lymfocyty – cytokiny

Úvod

Myasthenia gravis (MG) je onemocnění nervosvalového přenosu charakterizované kolísavou slabostí a unavitelností příčně pruhovaných svalů. MG je autoimunitní onemocnění, kde několik typů autoprotilátek pod vlivem buněčných imunitních mechanizmů interferuje se strukturami nervosvalového spojení, které mohou vést k poruše jeho funkce [1].

Imunopatogeneze MG

Imunopatogeneze onemocnění je komplexní. Autoimunitní nemoci mají ně­kte­ré společné vlastnosti, z čehož vyplývá, že k jejich rozvoji vedou společné patogenní mechanizmy. Predisponující jsou faktory genetické, epigenetické, hormonální, nedostatek vitaminu D a možné spouštěcí faktory (infekce, chronický stres), které interagují s imunitním systémem. MG je autoprotilátkami zprostředkovaná nemoc, kde kromě patologie thymu hraje, dle poznatků z poslední doby, podstatnou roli i dysregulace pomocných a regulačních T lymfocytů [1].

Thymus a MG

Thymus je lymfoepiteliální orgán, jehož hlavní úlohou je maturace T lymfocytů (tzv. thymopoeza), tj. selekce buněk, které vytvoří repertoár zralých T buněk, a zároveň delece lymfocytů, jež reagují s auto­antigeny [2]. Zásadní je rozlišovat mezi nethymomatózní (bez přítomnosti nádoru thymu –  thymomu) a thymomatózní (paraneoplastickou) formou MG. U nethymomatózní formy MG se jedná z histopatologického hlediska buď o folikulární hyperplazii, nebo atrofii thymu.

Nethymomatózní autoimunitní forma MG

U mladších pacientů s protilátkami proti acetylcholinovému receptoru (AChR) dochází v thymu k indukci exprese AChR, která následuje po jeho uvolnění z thymických myoidních buněk. Myoidní buňky jsou u MG zdrojem antigenních epitopů, které jsou v kontextu s molekulami MHC II. třídy rozpoznávány T buněčnými receptory autoreaktivních CD4+ T lymfocytů jako cizorodé. V součinnosti se zánětlivými cytokiny dochází k aktivaci dalších autoreaktivních T lymfocytů, ale i B lymfocytů, které se vymknou kontrole T regulujících lymfocytů. To způsobí jak v thymu, tak i na periferii stimulaci specifických B lymfocytů, které produkují protilátky proti AChR. Dochází k novotvorbě drobných arteriol, jež napomáhají zvýšené atrakci lymfocytů do lymfoidních orgánů. Morfologickým důsledkem je tvorba germinativních center na rozhraní dřeně a kůry brzlíku s tzv. folikulární hyperplazií [2]. V nich jsou nahromaděny autoreaktivní T a B lymfocyty, hlavně fenotypy CD4+/ CD8–  a CD4– / CD8+. Dřeňové epiteliální struktury obsahují nezralé formy svalových buněk (myoidní buňky), na kterých jsou lokalizovány AChR [3]. Předpokládá se, že autoagresivní reakce proti AChR může být iniciována přímo v thymu a že germinální centra jsou evidentně místo, kde dochází k protilátkové odpovědi B lymfocytů proti AChR [4]. Celá řada studií prokázala v hyperplastickém thymu navíc další důležité procesy, které odrážejí intenzivní aktivaci imunitního systému. V hyperplastickém thymu jsou na rozdíl od kontrolních thymů přítomny buňky produkující zánětlivé cytokiny jako IL‑12, IFN-gama, IL‑1 a IL‑6 [5]. Tento nález folikulární hyperplazie je patrný zejména u nemocných mladšího věku (do 45– 50 let) s tzv. séropozitivní formou AChR + MG. Až u 50 % séronegativních pa­cientů, kteří nemají autoprotilátky proti AChR, se v thymu nalézají změny popisované jako „thymitis like“ infiltráty, což jsou podobné změny jako u folikulární hyperplazie thymu séropozitivních pa­cientů s MG, jen počet germinativních center je výrazně nižší [6]. U starších pa­cientů je zřetelná atrofie (involuce) thymu, v imunopatogenezi se účastní extrathymické mechanizmy.

Thymomatózní paraneoplastická forma MG

Asi 10– 15 % pacientů má MG asociovanou s thymomem (MGAT) [7], 1/ 3 z nich tvoří maligní thymomy s invazivním růstem. Imunopatogeneze MGAT je heterogenní, uplatňují se jak centrální imunitní mechanizmy (thymus, thymom), tak periferní extrathymické mechanizmy. Paraneoplastická MGAT začíná v thymomu vývojem abnormálních netolerogenních T lymfocytů vůči AChR, které se následně exportují do periferních imunitních orgánů (lymfatické uzliny, slezina, kostní dřen a často i normální thymus mimo thymomu). Tady dochází k aktivaci T lymfocytů, k interakcím s B lymfocyty a nakonec k produkci autoprotilátek proti AChR [8]. To také vysvětluje fakt, proč po odstranění thymomu i s reziduální tkání thymu nedochází k poklesu titru protilátek proti AChR [9]. Všechny thymomy u pa­cientů s MG také vyplavují zralé naivní T lymfocyty do periferie a zejména autoreaktivním CD4+ T lymfocytům se přičítá významná role v patogenezi MGAT [10]. Proto při léčbě MGAT má kromě thymektomie rozhodující význam imunosupresivní léčba. Autoimunitní regulátor (AIRE) je transkripční faktor, který je produkován subpopulací medulárních epiteliálních buněk thymu a je nevyhnutný pro expresi tkáňově specifických antigenů, takže se považuje za klíčový faktor v centrální toleranci thymu. U většiny MGAT byly nalezeny hrubé defekty v expresi AIRE [11], nicméně byly také pozorovány u thymomů, které nebyly spojeny s MG, což naznačuje, že samotný nedostatek AIRE nevede k rozvoji MG.

Autoprotilátky

Patologické autoprotilátky jsou v cca 80 % případů namířeny proti nikotinovému AChR na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky (AChR + MG) nebo v 5– 10 % proti svalově specifické tyrozinkináze (MuSK, MuSK + MG). V roce 2011 byly u japonských myasteniků objeveny nové autoprotilátky proti receptoru, který je spojen s nízkodenzitním lipoproteinem (Low‑ density lipoprotein 4; Lrp4), následně byly referovány i v Německu a USA [12]. Existují i tzv. séronegativní formy onemocnění, kde běžně dostupnými metodami neprokážeme v séru žádné známé protilátky asociované s MG. U této formy se velmi pravděpodobně jedná o velmi nízké titry výše uvedených cirkulujících autoprotilátek (tzv. nízkoafinitní protilátky), které nejsou detekovatelné dostupnými metodami.

V důsledku aktivace autoreaktivních B lymfocytů dochází k produkci protilátek proti AChR, které se zpočátku vážou na dva sousední receptory a následně blokují a destruují AChR tzv. membrány atakujícím komplexem. Aktivuje se komplement, oxid dusíku a zánětlivé cytokiny. Dochází k internalizaci AChR, vyhlazení junkčních záhybů, redukci AChR a následné blokádě nervosvalového přenosu. Pokud není zničení AChR kompenzováno jeho zvýšenou syntézou, důsledkem je snížení funkčních AChR na post­synaptické membráně, což vede k manifestaci myastenických příznaků [13]. Autoprotilátky proti AChR jsou polyklonální a hlavně z podskupin IgG1 a IgG3 (komplement aktivující). Z klinického hlediska titry protilátek jsou mezi pacienty značně variabilní a jejich hodnoty nekorelují s klinickou závažností MG. U pacientů léčených imunosupresivy mohou být protilátky proti AChR falešně negativní nebo se jejich hladina může snížit. Po plazmaferéze rovněž dochází k snížení hladiny protilátek spolu s klinickým zlepšením [14]. Protilátky proti AChR jsou často nalezeny i u pa­cientů s dlouhodobou klinickou remisí [15].

Pacienti s thymomem mají ve většině případů pozitivní protilátky proti AChR [16]. Naopak falešně pozitivní protilátky proti AChR můžeme nalézt u pacientů s thymomem bez MG, přičemž jejich nález nijak nepredikuje vznik MG [17]. Je popisován výskyt protilátek proti AChR i u jiných autoimunitních chorob.

Imunopatologický vliv autoprotilátek je zřejmý u 80– 85 % nemocných. Tato forma choroby se označuje jako séropozitivní AChR + MG. U 40 % tzv. séronegativních pacientů byly nalezeny protilátky proti MuSK, což je povrchový transmembránový receptorický protein, který je součástí membrány svalového vlákna a má podstatnou roli pro zabudování AChR do postsynaptické membrány nervosvalové ploténky, tzv. clustering (shlukování) AChR [18]. Hoch et al v roce 2001 zjistili, že část pacientů se séronegativní formou MG má autoprotilátky proti MuSK, hlavně třídy IgG4 [19]. Autoprotilátky jsou namířeny proti extracelulární části MuSK a způsobují inhibici aktivace MuSK indukované agrinem, tzn. poruchu agregace, clusteringu AChR a následně postsynaptické selhání neuromuskulární transmise. U pa­cientů s protilátkami proti MuSK je thymus většinou atrofický. Nejnovějším objevem na poli výzkumu autoprotilátek u MG jsou již zmiňované anti‑Lrp4 protilátky, které patří hlavně do podtříd IgG1 a IgG2. Lrp4 je člen rodiny strukturně příbuzných transmembránových proteinů, které vykonávají různé funkce ve vývoji nervosvalového spojení, vč. signální transdukce a receptorem zprostředkované endocytózy. Lrp4 je specificky exprimován v dobře diferencovaných myotubulech a je soustředěn na nervosvalové ploténce [20]. Extracelulární doména molekuly Lrp4, která slouží jako funkční receptor, je v interakci s agrinem a tato vazba aktivuje MuSK, což vede k tvorbě většiny agregátů obsahujících AChR v junkční oblasti plazmatické membrány [21]. Lrp4 a MuSK mohou tvořit komplex i v nepřítomnosti ligandu agrinu, nicméně agrin prostřednictvím vazby na Lrp4 zvyšuje interakci mezi Lrp4 a MuSK [22,23]. Velká mezinárodní studie [24] odhalila, že podíl těchto autoprotilátek u tzv. dvojitě séronegativních pacientů (anti‑AChR negat., anti‑MuSK negat.) tvoří až 19 % z celkového počtu. U většiny pacientů s nálezem thymomu se nacházejí protilátky antistriatální (ScMAb), které způsobují postižení svalových vláken s mikroskopickým nálezem lymforhagií. Tyto protilátky reagují s epitopy na svalových bílkovinách titinu, ryanodinového receptoru, kortaktinu a dalších, a dle některých autorů můžou korelovat se závažností MG [25]. Klasifikace MG zahrnuje jednak povahu protilátek, věk nástupu onemocnění a zapojení thymu (tab. 1). MG je prototyp autoimunitního onemocnění s přítomností receptorově specifických protilátek.

Table 1. Klinicko-patologická charakteristika autoprotilátek u MG.
Klinicko-patologická charakteristika autoprotilátek u MG.
Ab – protilátky, AChR – acetylcholinový receptor, EOMG – early onset, FH – folikulární hyperplazie, GMG – generalizovaná MG, IAChE – inhibitory acetylcholinesterázy, IS – imunosupresiva, LOMG – late onset, Lrp4 – nízkodenzitní lipoprotein 4, MuSK – svalově specifi cká tyrozin kináza, OMG – okulární MG, TE – thymektomie. Upraveno podle [1].

Účast jednotlivých subpopulací lymfocytů na imunopatogenezi MG

T lymfocyty – buněčná odpověď specifické imunity

AChR‑ reaktivní CD4+ T buněčné klony, které se nacházejí v thymu a periferní krvi, hrají důležitou roli v patogenezi MG tím, že pomáhají B lymfocytům produkovat anti‑AChR protilátky [26,27]. AChR‑ specifické CD4+ T buňky jsou přítomny v krvi pacientů s MG, ale jsou obzvláště bohaté na brzlíku, což podporuje myšlenku, že k autosenzibilizaci T buněk dochází v thymu [28]. Studie, které využívají model buněčného přenosu u experimentální autoimunitní MG (EAMG) ukazují stěžejní roli AChR specifických CD4+ T buněk na rozvoj EAMG. Thymektomie a specifická terapie monoklonálními protilátkami proti CD4+ T lymfocytům zlepšuje klinické příznaky u tohoto modelu, což dokazuje, že CD4+ T buňky mohou být zapojeny v iniciaci humorální autoimunitní odpovědi u MG [29]. Po transplantaci fragmentů thymu nebo směsi lymfocytů od pa­cientů s MG produkují SCID myši protilátky proti lidským AChR a manifestuje se u nich myastenická slabost. Tyto nálezy prokazují, že autoreaktivní CD4+ T buňky jsou nezbytně nutné pro produkci patogenních protilátek proti AChR [30].

Z hlediska periferních mechanizmů autotolerance je velmi důležitou skupinou CD4+ T lymfocytů subpopulace regulačních buněk, které jsou charakterizovány molekulami CD4, CD25 a Foxp3 (transkripční faktor). CD4+CD25+ (T-regulační lymfocyty) mají nejdůležitější roli v udržování autotolerance a potlačení rozvoje autoimunity [31]. Snížení buněčné aktivity Treg je popisováno u pacientů s různými autoimunitními onemocněními [32]. Tak např. funkční aktivita cirkulujících CD4+CD25+ T buněk byla u pacientů s RS nižší ve srovnání se zdravými kontrolami [33]. Jejich mechanizmus účinku ochrany organizmu před T lymfocyty zprostředkovanými autoimunitními nemocemi je buď přímý inhibiční účinek na B lymfocyty nebo nepřímo přes inhibici diferenciace T pomocných lymfocytů [34,35].

Vzhledem k faktu, že CD4+CD25+ regulační T buňky jsou thymického původu a hrají důležitou roli při rozvoji autoimunitních onemocnění, je zajímavé zkoumat jejich role v patogenezi MG. Aricha at al pozorovali, že se v periferní krvi u myastenických potkanů nachází významně nižší počet Treg v porovnání se zdravými kontrolami a že Treg buňky od zdravých dárců mohou suprimovat EAMG u hlodavců [36]. Rovněž Treg buňky od myastenických potkanů jsou méně účinné než Treg buňky od zdravých kontrol [37]. Pacienti s MG mají funkční deficit thymických Treg buněk [38]. Množství Treg buněk dle některých autorů dramaticky narůstá po thymektomii a koreluje se zlepšením klinických příznaků [39]. Také kortikoidy vedou k zlepšení funkční aktivity Treg buněk.

T lymfocyty, které exprimují na svém povrchu molekulu CD8 a antigen rozpoznávají v kontextu molekul MHC I. třídy, představují tzv. cytotoxické CD8+ T lymfocyty. Jejich role v imunopatogenezi MG není zcela jasná. Mají spíše regulující funkci. CD8+ T lymfocyty jsou zapojeny do zastavení destruktivního účinku zánětlivé odpovědi a udržení vlastní imunotolerance; CD8+ T buněčná deplece zvyšuje vnímavost myší k EAMG [40]. Lisak et al ukázali, že deplece CD8+ T buněk z krevních mononukleárních buněk u pacientů s MG vedla ke zvýšené produkci autoprotilátek, což znamená, že autologní CD8+ T buňky vykazují určitou regulační kontrolu nad anti‑AChR CD4+ T buňkami u MG [41].

B lymfocyty a plazmatické buňky – humorální odpověď specifické imunity

Zvýšený počet B buněk se nalézá v thymu u folikulární hyperplazie při SPMG s časným začátkem, a to hlavně u žen [42]. Poměrně typický nález, který svědčí pro účast humorálních mechanizmů v imunopatogenezi MG, je výskyt germinálních center v thymu. Zvýšené hladiny estrogenu nebo prolaktinu pravděpodobně umožňují autoreaktivním B buňkám vyhnout se mechanizmům tolerance, hromadit se a v dostatečném počtu způsobit autoimunitní onemocnění. Senzibilizované autoreaktivní B lymfocyty produkují protilátky zejména proti AChR. Wang et al zjistili, že u pokusných hlodavců s EAMG se buňky secernující autoprotilátky nacházejí v lymfatických uzlinách, slezině a thymu a přednostně jsou produkovány proti nativnímu AChR, a to hlavně alfa‑podjednotce [43]. Kromě toho, u pacientů s MG se objevily důkazy o klonální expanzi B lymfocytů ve srovnání s kontrolami [44]. Aktivační faktory B lymfocytů (APRIL (proliferaci indukující ligand B lymfocytů) a aktivační faktor B lymfocytů (B‑ cell Activating Factor; BAFF))jsou TNF‑like chemokiny, které podporují přežití a diferenciaci B buněk. Zvýšené sérové hladiny BAFF a APRIL můžeme najít u několika typů autoimunitních onemocnění –  systémový lupus erythematodes (SLE), diabetes mellitus 1. typu, roztroušená skleróza, ale i u MG [45]. Inhibitory BAFF nebo BAFF/ APRIL byly již úspěšně použity u myšího modelu několika autoimunitních nemocí [46].

Bylo prokázáno, že belimumab, monoklonální protilátka, která neutralizuje BAFF, je účinná v léčbě SLE a rovněž již byla za tímto účelem schválena [47]. Fáze II klinické studie ověřující bezpečnost a klinický efekt u MG v současné době probíhá.

Cytokiny IL‑17, IFN‑γ, TNF‑α a IL‑6

Interleukin 17 je tvořen paměťovými aktivovanými CD4+ T lymfocyty a pravděpodobně patří k časným iniciátorům zánětlivých reakcí závislých na T buňkách. Ukazuje se, že rovnováha mezi T-pomocnými buňkami (Th1, Th2, Th17 a Treg) je při rozvoji EAMG narušena tím, že dochází ke kolísání hladiny IL‑17, která při progresi onemocnění stoupá. Z toho vyplývá, že nerovnováha jednotlivých subpopulací pomocných T lymfocytů hraje u EAMG významnou roli a že patogenetické mechanizmy související s produkcí IL‑17 mohou představovat potenciální terapeutické cíle [48].

U pacientů s MG byly prokázány zvýšené hladiny IL‑17 [49] a rovněž u paraneoplastické formy MG byla popsána zvýšená frekvence výskytu IL‑17 produkujících CD4+ T lymfocytů, která dokonce korelovala s hladinami protilátek proti AChR [50]. Zvýšená produkce IL‑17 byla také popsána u folikulární hyperplazie při SPMG [51]. Podle nejnovějších poznatků IL‑17 produkující CD4+ T lymfocyty přispívají ke ztrátě tolerance B lymfocytů u experimentální autoimunitní MG [52].

Chronický zánět přítomný v thymech pacientů MG, který zahrnuje řadu cytokinů, jako je TNF‑α, IL‑17 a IFN‑ γ, zřetelně přispívá ke snížení počtu Treg buněk a dysregulaci jejich imunosupresivní aktivity. V mechanizmu této chronické imunitní aktivace hrají výše popisované cytokiny ústřední roli [53].

TNF‑α hraje klíčovou úlohu u imunoregulačních poruch pozorovaných u MG. Argumenty podporující tento závěr jsou: Hladina TNF‑α je významně zvýšená nejen v celém thymu, ale i v séru pa­cientů s MG a že i pacienti s lehčími formami onemocnění mají vysoké hladiny TNF‑α. To naznačuje, že u pacientů s MG je chronický nadbytek TNF‑α [54]. TNF‑α snižuje funkci Treg buněk. Anti‑TNF‑α léčba je úspěšná u mnoha experimentálních modelů autoimunitních chorob vč. EAMG a současně obnovuje supresivní funkce Treg [55].

Sekrece IL‑6 je odpověď na sekreci TNF‑α a IL‑1. Je produktem aktivovaných T lymfocytů, pro B lymfocyty je hlavním růstovým faktorem v závěrečných fázích jejich diferenciace. Podporuje tak tvorbu protilátek (je také růstovým faktorem pro plazmocyty). Některé studie ukázaly, že IL‑6 se podílí na rozvoji MG [56,57], což je v souladu s jeho činností jako promotoru B-buněčné diferenciace a proliferace, a následné indukci tvorby plazmatických buněk a protilátek [58]. Již dříve bylo prokázáno, že léčba protilátkou anti‑IL‑6 potlačuje probíhající MG u krys [59]. Je zajímavé, že IL6– /  IL6–  myši jsou rezistentní k indukci EAMG [60]. Uznání role IL‑6 v imunopatogenezi některých autoimunitních onemocnění vedlo k použití monoklonální protilátky proti lidskému IL‑6 receptoru (tocilizumabu) pro léčbu revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy a Castlemanovy nemoci. Klinické účinky této léčby u pacientů s MG nejsou známy, zatím nebyl použit v klinických studiích. Jeden experimentální model prokázal, že léčba anti‑IL‑6 protilátkou potlačuje probíhající EAMG prostřednictvím mechanizmů, které zahrnují inhibici Th1, Th17 buněk a posléze i B buněk (schéma 1) [59].

Schéma 1. Účast thymu, subpopulací lymfocytů a cytokinů na imunopatogenezi MG.
Schéma 1. Účast thymu, subpopulací lymfocytů a cytokinů na imunopatogenezi MG.
AChR – acetylcholinový receptor, B – B lymfocyty, EV – endoteliální venuly, IFN-γ – interferon gamma, IL – interleukin, MHC – hlavní histokompatibilní komplex, TEB – thymické epiteliální buňky, Th – pomocné T lymfocyty, TNF-α – tumor nekrotizující faktor alfa, Treg – regulační T lymfocyty

Závěr

V posledních letech jsme svědky velkého pokroku v poznání imunopatologických dějů u autoimunitních chorob. U řady z nich nacházíme společné imunopatogenetické mechanizmy, které vedou k poruše funkce či k destrukci cílové tkáně. Zánětlivé prostředí v cílovém orgánu mění funkci a plasticitu CD4+ buněk, což vede k poškození funkce Treg lymfocytů. Tento mechanizmus je typický pro celou řadu autoimunitních onemocnění. Nové možnosti biologické terapie zaměřené na konkrétní cílový antigen dávají nové naděje pacientům s refrakterními formami jednotlivých autoimunitních onemocnění.

Tato práce vznikla za podpory Grantové agentury Univerzity Karlovy v rámci projektu č. 351011/ 2011 s názvem „Klinická, laboratorní a socioekonomická analýza u pacientů s myasthenia gravis v České republice“. Dále byla podpořena výzkumným programem PRVOUK‑  P26/ LF1/ 4 a Specifickým vysokoškolským výzkumem č. 254260020.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 11. 9. 2015

Přijato do tisku: 27. 10. 2015

MUDr. Michala Jakubíková

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd

1. LF UK a VFN v Praze

Kateřinská 30

120 00 Praha 2

e-mail: michala.jakubikova@vfn.cz


Sources

1. Ber­rih‑ Aknin S, Le Panse R. Myasthenia gravis: a comprehensive review of im­mune dysregulation and etiological mechanisms. J Autoim­mun 2014; 52: 90– 100. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.011.

2. Marx A, Wilisch A, Schultz A, Gattenlöhner S, Nen­ninger R, Mül­ler‑ Hermelink HK. Pathogenesis of myasthenia gravis. Virchows Arch 1997; 430(5): 355– 364.

3. Kaminski HJ, Ruf­f RL. Structure and kinetic properties of the acetylcholine receptor. In: Engel AG (ed.) Myasthenia gravis and myasthenic disorders. Oxford: University Pres­s 1999: 40– 64.

4. Kuks JBM. The thymus and myasthenia gravis. Doctoral thesis. Groningen: University of Groningen 1992.

5. Emilie D, Crevon MC, Cohen‑ Kaminski S, Peuchmaur M, Devergne O, Ber­rih‑ Aknin S et al. In situ production of interleukins in hyperplastic thymus from myasthenia gravis patients. Hum Pathol 1991; 22(5): 461– 468.

6. Lauriola L, Ranel­letti F, Maggiano N, Guer­riero M, Punzi C, Marsili F et al. Thymus changes in anti‑MUSK‑ positive and - negative myasthenia gravis. Neurology 2005; 64(3): 536– 538.

7. Špalek P. Myastenia gravis –  autoimunitné spektrum a imunopatogenetická klasifikácia. Neurologia 2009; 4: 25– 30.

8. Ströbel P, Chuang WY, Marx A. Thymoma‑as­sociated paraneoplastic myasthenia gravis. In: Kaminski HJ (ed.). Myasthenia gravis and related disorders. New York: Humana Pres­s 2009: 105– 117.

9. Špalek P, Schnor­rer M, Krajč T. Imunopatogenéza paraneoplastickej myastenie gravis asociovanej s tymómom. Neurologia 2010; 5: 7– 11.

10. Ströbel P, Helmreich M, Menioudakis G, Lewin SR, Rüdiger T, Bauer A et al. Paraneoplastic myasthenia gravis cor­relates with generation of mature naive CD4(+) T cel­ls in thymomas. Blood 2002; 100(1): 159– 166.

11. Marx A, Hohenberger P, Pfan­nschmidt J, Wiebe K, Wil­lcox N, Stro P. The autoim­mune regulator AIRE in thy-moma biology: autoim­munity and beyond. J ThoracOncol 2010; 5 (Suppl 4): S266– S272. doi: 10.1097/ JTO.0b013e3181f1f63f.

12. Motomura M, Narita Masuda T. Autoantibodies in myasthenia gravis. Brain Nerve 2013; 65(4): 433– 439.

13. Engel AG, Fumagal­li G. Mechanisms of acetylcholine receptor los­s from the neuromuscular junction. Ciba Found Symp 1982; 90: 197– 224.

14. Dau PC. Plasmapheresis therapy in myasthenia gravis. Muscle Nerve 1980; 3(6): 468– 482.

15. Limburg PC, The TH, Hum­mel‑ Tappel E, Oosterhuis HJ. Anti‑acetylcholine receptor antibodies in myasthenia gravis. Part 1. Relation to clinical parameters in 250 patients. J Neurol Sci 1983; 58(3): 357– 370.

16. Špalek P. Tymómy a paraneoplastická autoimunita. Cesk Slov Neurol N 2002; 65/ 98(3): 367– 373.

17. Seybold ME, Lindstrom JM. Patterns of acetylcholine receptor antibody in myasthenia gravis. An­n N Y Acad Sci 1981; 377: 292– 306.

18. Conti‑Fine BM, Diethelm‑ Okita B, Ostlie N. Imunopathogenesis of myasthenia gravis. In: Kaminski HJ (ed.). Myasthenia gravis and related disorders. New York, Humana Pres­s 2009: 43– 70.

19. Hoch W, McConvil­le J, Helms S, Newsom‑ Davis J, Melms A, Vincent A. Autoantibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis with­out acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001; 7(3): 365– 368.

20. Weatherbee SD, Anderson KV, Niswander LA. LDL‑receptor‑related protein 4 is crucial for formation of the neuromuscular junction. Development 2006; 133(24): 4993– 5000.

21. Pevzner A, Schoser B, Peters K, Cosma NC, Karakatsani A, Schalke B et al. Anti‑LRP4 autoantibodies in AChR‑  and MuSK‑ antibody‑ negative myasthenia gravis. J Neurol 2012; 259(3): 427– 435. doi: 10.1007/ s00415‑ 011‑ 6194‑ 7.

22. Gomez AM, Burden SJ. The extracel­lular region of Lrp4 is suf­ficient to mediate neuromuscular synapse formation. Dev Dyn 2011; 240(12): 2626– 2633. doi: 10.1002/ dvdy.22772.

23. Zhang B, Luo S, Wang Q, Suzuki T, Xiong WC, Mei L. LRP4 Serves as a coreceptor of agrin. Neuron 2008; 60(2): 285– 297. doi: 10.1016/ j.neuron.2008.10.006.

24. Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, Lazaridis K, Zouvelou V, Mantegazza R et al. A comprehensive anal­ysis of the epidemiology and clinical characteristics of anti‑LRP4 in myasthenia gravis. J Autoim­mun 2014; 52: 139– 145. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.004.

25. Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and pos­sible clinical significance. Arch Neurol 2005; 62(3): 442– 446.

26. Lindstrom J, Shelton D, Fujii Y. Myasthenia gravis. Adv Im­munol 1988; 42: 233– 284.

27. Harcourt GC, Som­mer N, Rothbard J, Wil­lcox HN, Newsom‑ Davis J. A juxta‑ membrane epitope on the human acetylcholine receptor recognized by T cel­ls in myasthenia gravis. J Clin Invest 1988; 82(4): 1295– 1300.

28. Melms A, Schalke BCG, Kirchner T, Mül­ler‑ Hermelink HK, Albert E, Wekerle H. Thymus in myasthenia gravis: isolation of T‑lymphocyte lines specific for the nicotinic acetylcholine receptor from thymuses of myasthenic patients. J Clin Invest 1988; 81: 902– 908.

29. Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, Matel­l G, Swe-rup C, Rieber EP et al. Treatment of myasthenia gravis with anti‑CD4 antibody: improvement cor­relates to decreased T cel­l autoreactivity. Neurology 1994; 44(9): 1732– 1737.

30. Wang ZY. Myasthenia in SCID mice grafted with myasthenic patient lymphocytes: role of CD4+ and CD8+ cel­ls. Neurology 1999; 52(3): 484– 497.

31. Beis­sert S, Schwarz A, Schwarz T. Regulatory T cel­ls. J Invest Dermatol 2006; 126(1): 15– 24.

32. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cel­ls and im­mune tolerance. Cel­l 2008; 133(5): 775– 787. doi: 10.1016/ j.cel­l.2008.05.009.

33. Viglietta V, Baecher‑ Al­lan C, Weiner HL, Hafler DA. Los­s of functional suppres­sion by CD4+CD25+ regulatory T cel­ls in patients with multiple sclerosis. J Exp Med 2004; 199(7): 971– 979.

34. Bystry RS, Aluvihare V, Welch KA, Kal­likourdis M, Betz AG. B cel­ls and profes­sional APCs recruit regulatory T cel­ls via CCL4. Nat Im­munol 2001; 2(12): 1126– 1132.

35. Shevach EM. CD4+CD25+ suppres­sor T cel­ls: more questions than answers. Nat Rev Im­munol 2002; 2(6): 389– 400.

36. Aricha R, Feferman T, Fuchs S, Souroijon MC. Ex vivo regulatory T cel­ls modelate experimental myasthenia gravis. J Im­munol 2005; 175(12): 7898– 7904.

37. Gertel‑ Lapter S, Mizrachi K, Ber­rih‑ Aknin S, Fuchs S, Souroujon MC. Impairment of regulatory T cel­ls in myasthenia gravis: studies in an experimental model. Autoim­mun Rev 2013; 12(9): 894– 903. doi: 10.1016/ j.autrev.2013.03.009.

38. Balandina A, Lécart S, Dartevel­le P, Saoudi A, Ber­rih‑ Aknin S. Functional defect of regulatory CD4(+)CD25+ T cel­ls in the thymus of patients with autoim­mune myasthenia gravis. Blood 2005; 105(2): 735– 741.

39. Sun Y, Qiao J, Lu CZ, Zhao CB, Zhu XM, Xiao BG. Increase of circulat­ing CD4+CD25+ T cel­ls in myasthenia gravis patients with stability and thymectomy. Clin Im­munol 2004; 112(3): 284– 289.

40. Zhang GX, Xiao BG, Bakhiet M, van der Meide P, Wig­zel­l H, Link H et al. Both CD4+ and CD8+ T cel­ls are es­sential to induce experimental autoim­mune myasthenia gravis. J Exp Med 1996; 184(2): 349– 356.

41. Lisak RP, Laramore C, Zweiman B, Moskovitz A. In vitro synthesis of antibodies to acetylcholine receptor by peripheral blood mononuclear cel­ls of patients with myasthenia gravis. Neurology 1983; 33(5): 604– 608.

42. Ber­rih‑ Aknin S, Ragheb S, Le Panse R, Lisak RP. Ectopic germinal centers, BAF­f and anti‑B‑ cel­l therapy in myasthenia gravis. Autoim­mun Rev 2013; 12(9): 885– 893. doi: 10.1016/ j.autrev.2013.03.011.

43. Wang ZY, Link H, Qiao J, Ols­son T, Huang WX. Cel­l autoim­munity to acetylcholine receptor and its subunits in Lewis rats over the course of experimental autoim­mune myasthenia gravis. J Neuroim­munol 1993; 45: 103– 112.

44. Vrolix K, Fraus­sen J, Losen M, Stevens J, Lazaridis K, Molenaar PC et al. Clonal heterogeneity of thymic B cel­ls from early‑ onset myasthenia gravis patients with antibodies against the acetylcholine receptor. J Autoim­mun 2014; 52: 101– 112. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.008.

45. Kim JY, Yang Y, Moon JS, Lee EY, So SH, Lee HS et al. Serum BAF­f expres­sion in patients with myasthenia gravis. J Neuroim­munol 2008; 199(1– 2): 151– 154. doi: 10.1016/ j.jneuroim.2008.05.010.

46. Davidson A. Target­ing BAF­f in autoim­munity. Cur­r Opin Im­munol 2010; 22(6): 732– 739. doi: 10.1016/ j.coi.2010.09.010.

47. Ber­rih‑ Aknin S, Ragheb S, Le Panse R, Lisak RP. Ectopic germinal centers, BAF­f and anti‑B‑ cel­l therapy in myasthenia gravis. Autoim­mun Rev 2013; 12: 885– 893. doi: 10.1016/ j.autrev.2013.03.011.

48. Mu L, Sun B, Kong Q, Wang J, Wang G, Zhang S et al. Disequilibrium of T helper type 1,2 and 17 cel­ls and regulatory T cel­ls dur­ing the development of experimental autoim­mune myasthenia gravis. Im­munology 2009; 128 (Suppl 1): 826– 836. doi: 10.1111/ j.1365‑ 2567.2009.03089.x.

49. Roche JC, Capablo JL, Lar­rad L, Gervas‑ Ar­ruga J, Ara JR, Sanchez A et al. Increased serum interleukin‑17 levels in patients with myasthenia gravis. Muscle Nerve 2011; 44(2): 278– 280. doi: 10.1002/ mus.22070.

50. Wang Z, Wang W, Chen Y, Wei D. T helper type 17 cel­lsexpand in patients with myasthenia‑as­sociated thymoma. Scand J Im­munol 2012; 76: 54– 61. doi: 10.1111/ j.1365‑ 3083.2012.02703.x.

51. Cordiglieri C, Marolda R, Franzi S, Cappel­letti C, Giardina C, Motta T et al. In­nate im­munity in myasthenia gravis thymus: pathogenic ef­fects of Tol­l‑like receptor 4signal­ing on autoim­munity. J Autoim­mun 2014; 52: 74– 89. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.013.

52. Schaf­fert H, Pelz A, Saxena A, Losen M, Meisel A, Thiel A et al. IL‑17– produc­ing CD4+ T cel­ls contribute to the los­s of B cel­l tolerance in experimental autoim­mune myasthenia gravis. Eur J Im­munol 2015; 45(5): 1339– 1347. doi: 10.1002/ eji.201445064.

53. Ber­rih‑ Aknin S, Le Panse R. Myasthenia gravis: a comprehensive review of im­mune dysregulation and etiological mechanisms. J Autoim­mun 2014; 52: 90– 100. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.011.

54. Gradolatto A, Nazzal D, Truf­fault F, Bismuth J, Fa-del E, Foti M et al. Both Treg cel­ls and Tconv cel­ls aredefective in the myasthenia gravis thymus: roles of IL‑17 and TNF‑α. J Autoim­mun 2014; 52: 53– 63. doi: 10.1016/ j.jaut.2013.12.015.

55. Valencia X, Stephens G, Goldbach‑ Mansky R, Wilson M, Shevach EM, Lipsky PE. TNF downmodulates the function of human CD4+CD25 T‑ regulatory cel­ls. Blood 2006; 108(1): 253– 261.

56. Cohen‑ Kaminski S, Delattre RM, Devergne O, Klingel‑ Schmitt I, Emilie D, Galanaud P et al. High IL‑6 gene expres­sion and production by cultured human thymic epithelial cel­ls from patients with myasthenia gravis. An­n N Y Acad Sci 1993; 681: 97– 99.

57. Endo S, Hasegawa T, Sato Y. Inhibition of IL‑6 overproduction by steroid treatment before trans­sternal thymectomy for myasthenia gravis: does it help stabilize perioperative condition? Eur J Neurol 2005; 12(10): 768– 773.

58. Takatsu K. Cytokines involved in B cel­l dif­ferentiation and their sites of action. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 215(2): 121– 133.

59. Aricha R, Mizrachi K, Fuchs S, Souroujon MC. Block­ing of IL‑6 suppres­ses experimental autoim­mune myasthenia gravis. J Autoim­mun 2011; 36(2): 135– 141. doi: 10.1016/ j.jaut.2010.12.001.

60. Deng C, Goluczko E, Tuzun E, Yang H, Christa-dos­s P. Resistance to experimental autoim­mune myasthenia gravis in IL‑6- deficient mice is as­sociated with reduced germinal center formation and reduced C3 production. J Im­munol 2002; 169(2): 1077– 1083.

Labels
Paediatric neurology Neurosurgery Neurology

Article was published in

Czech and Slovak Neurology and Neurosurgery

Issue 6

2015 Issue 6

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#