Familiární amyloidová polyneuropatie –  kazuistika

Předkládáme popis případu nemocného s familiární formou amyloidové polyneuropatie. Mladý nemocný s postupně progredujícími projevy léze periferních nervů byl zprvu diagnostikován a léčen pro chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii. Pro následné komplikace bylo provedeno endoskopické vyšetření zažívacího traktu s bioptickým průkazem amyloidových depozit. Následné komplexní vyšetření potvrdilo hereditární formu transtyretinové amyloidové polyneuropatie na podkladě raritní mutace v genu pro transtyretin na pozici Val50Ala. Anamnesticky, matka nemocného byla léčena pro amyloidózu s neuropatickými projevy. Léčba pacienta preparátem tafamidis meglumine vedla k zabránění další progrese onemocnění a následně byla provedena ortotopní transplantace jater. V současnosti dochází ke klinickému zlepšování stavu nemocného s postupnou regresí motorických a senzitivních neuropatických projevů.

Klíčová slova:
familiární amyloidová polyneuropatie – transtyretin – tafamidis meglumine

Úvod

Amyloidózy tvoří poměrně heterogenní skupinu onemocnění, jejichž společným rysem je ukládání amyloidu –  insolubilního bílkovinného materiálu fibrilárního charakteru, který je extracelulárně deponován v tkáních. Doposud bylo identifikováno více než 30 různých amyloidogenních proteinů. V zásadě rozlišujeme amyloidózu dle rozsahu postižení na systémovou a lokalizovanou, dle charakteru přenosu pak na získané a hereditární formy [1]. V našich podmínkách se nejčastěji setkáváme s AL (light‑chain amyloidosis) typem amyloidózy, která náleží do skupiny monoklonálních gamapatií a jejíž příčinou je ukládání monoklonálních lehkých řetězců imunoglobulinu [2]. Hereditární amyloidózy představují přibližně 4 % celkového počtu případů a jsou často vázány na endemické oblasti. Nejčastějším dědičným typem je amyloidóza z depozice mutovaného transtyretinu (TTR, prealbumin). Doposud bylo identifikováno více než 130 mutací v transtyretinovém genu a dle typu příčinné mutace je charakterizován i klinický obraz onemocnění, přičemž nejčastější variantu představuje neuropatické postižení [3]. Náplní předloženého sdělení je prezentace raritního případu nemocného s dědičnou formou TTR amyloidózy.

Popis případu

Nemocný (25 let) byl v dubnu 2012 vyšetřen na spádovém neurologickém oddělení pro anamnézu dvou let trvajících a postupně progredujících dysestezií a parestezií dolních končetin spojených s atrofií svalů a omezením svalové síly akrálně pod obrazem peroneální parézy. V posledním roce byla rovněž přítomna intermitentní dyspep­sie s úbytkem hmotnosti 10 kg (BMI 16,3; modifikované BMI (mBMI) 717,2). V osobní anamnéze byla zjištěna pouze endoskopicky neverifikovaná refluxní choroba jícnu léčená inhibitorem protonové pumpy. Matka nemocného zemřela ve 47 letech na amyloidózu. Bylo provedeno EMG vyšetření s nálezem těžké axonálně‑demyelinizační senzomotorické polyneuropatie s prevalencí na dolních končetinách. Dlouholatentní odpovědi na nervech dolních končetin (H‑ reflex a F vlna) nebyly vybaveny, kondukční motorické studie prokazovaly snížení rychlosti motorického vedení na hodnoty mezi 35,3– 42,9 m/ s. Amplitudy sumačních akčních potenciálů byly snížené s nápadnou chronodisperzí a při vyšetření n. ulnaris až do obrazu bloku vedení. Senzitivní neurogram na dolních končetinách nebyl vybaven, na nervech horních končetin prokazoval sníženou senzitivní rychlost vedení a redukci amplitudy senzitivního nervového akčního potenciálu. Doplněná jehlová EMG prokázala vyšší amplitudu motorických jednotek a výraznou redukci interferenčního vzorce. Tento nález byl interpretován jako změny při chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatii (CIDP) nebo probíhající polyradikuloneuritidě. Vyšetření likvoru ukázalo vyšší hladinu bílkoviny (1,37 g/ l, NR: 0,2– 0,45 g/ l), jinak bylo zcela negativní, stejně tak další běžná vyšetření neprokázala možnou příčinu postižení (CD‑ transferin, diabetologické testy, sérologie, paraneoplastické protilátky). Bylo rovněž provedeno elektroforetické vyšetření séra a stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců imunoglobulinu s negativním nálezem, což bylo hodnoceno jako dostačující k vyloučení možné amyloidózy. Diagnostickým rozborem byla stanovena dia­gnóza CIDP, podpořená likvorologickým a EMG vyšetřením, nemocný byl zaléčen pulzy metylprednizonu (3 × 1 g i.v.) následně s udržovací terapií azatioprinem a prednizonem. Nemocný byl předán do domácí péče. Po 10 dnech od dimise byl hospitalizován na psychiatrické klinice pro organickou psychózu s bludy při steroidní terapii, zde během dvou dnů došlo k rozvoji horního dyspeptického syndromu a nemocný byl přeložen na gastroenterologické oddělení. Byla provedena horní endoskopie trávicí trubice s nálezem rozsáhlých nekróz sliznice žaludku, duodena a proximálního jejuna, histologické vyšetření bioptického vzorku prokázalo v žaludeční a duodenální sliznici depozici amyloidu. Nemocný byl přeložen k další péči do Centra pro diagnostiku a léčbu monoklonálních gamapatií, FN v Olomouci. Podrobněji byla doplněna rodinná anamnéza s tím, že matka nemocného zemřela na amyloidózu s neuropatickými projevy, která byla biopticky verifikována z n. suralis. Dědeček nemocného z matčiny strany zemřel v šestém deceninu na blíže nespecifikované neurologické onemocnění. Laboratorní vyšetření neprokázalo přítomnost monoklonálního gradientu v séru a moči, sérové hladiny volných lehkých řetězců byly v mezích normy, stejně tak i srdeční biomarkery (Troponin T, NT‑ proBNP) byly v mezích normy. Nebyla zjištěna zvýšená proteinurie. Vyšetření kostní dřeně neprokázalo přítomnost monoklonální plazmocelulární populace či jinou atypii. Echokardiografické a MR vyšetření myokardu jednoznačně neprokázalo možné postižení při amyloidóze. AL amyloidóza se tedy zdála jako nepravděpodobná, pro což svědčila i negativní nepřímá imunohistochemie lehkých řetězců kappa a lambda v bioptických vzorcích. Imunohistochemická detekce sérového AA proteinu (SAA) byla v amyloidních depozitech rovněž negativní. Bioptické vzorky byly odeslány ke konzultačnímu vyšetření do laboratoře Ústavu dědičných metabolických poruch, VFN v Praze. Zde provedená imunohistochemická detekce primárních amyloidogenních proteinů prokázala masivní pozitivitu transtyretinu (TTR, prealbumin) v amyloidních depozitech v intersticiu lamina propria mucosae a muscularis mucosae žaludeční a duodenální sliznice. Identický výsledek byl následně potvrzen po zajištění potřebných protilátek i v laboratořích FN Olomouc (obr. 1, 2). Vzhledem k charakteru postižení a rodinné anamnéze byla zvažována hereditární forma amyloidózy, což bylo následně potvrzeno sekvenací TTR genu opět v laboratořích Ústavu dědičných metabolických poruch s průkazem mutace c.149T<C v heterozygotním stavu. Předpokládaným efektem této mutace na protein je záměna valinového za alaninový zbytek na 50. pozici (p.Val50Ala), v maturovaném proteinu se jedná o záměnu na 30. pozici (p.Val 30Ala). Byla tedy potvrzena diagnóza familiární polyneuropatie z depozice amyloidu na bázi transtyretinu s postižením periferního nervového systému a gastrointestinálního traktu. Vzhledem k etiologii onemocnění a dominantní syntéze patologického proteinu byl nemocný indikován k ortotopní transplantaci jater (OLT) jako kauzální terapii. Po doplnění potřebných vyšetření (sérologie, echokardiografie, CT břicha) byl zařazen na čekací listinu k OLT. Vzhledem k rychlé progresi neuropatických obtíží i přes konzervativní terapii (vazodilatancia, vitaminy, rehabilitace, nutriční podpora sippingem) a po prostudování dostupné literatury byla po schválení zdravotní pojišťovnou zahájena terapie preparátem Vyndaqel cps. (Tafamidis meglumine, Pfizer) v dávce 20 mg/ den. Terapie vedla k zastavení další progrese neuropatického postižení, zlepšení nutrice s ústupem dyspeptických obtíží, k nárůstu mBMI a celkovému zlepšení kondice nemocného. Léčba byla komplikována atakou hluboké žilní trombózy vena tibialis pravé dolní končetiny léčené nízkomolekulárním heparinem. V listopadu 2013, tedy 19 měsíců od stanovení dia­gnózy, byla provedena OLT s dobrým pooperačním průběhem, který byl komplikován časnou kortikosenzitivní rejekční epizodou a bronchopneumonií. V současné době nemocný intenzivně rehabilituje, dochází k postupné regresi motorických a senzitivních neuropatických projevů a zlepšení nutričního stavu nemocného (BMI 17,9; mBMI 841).

Diskuze

Transtyretin (prealbumin) je dominantně syntetizován v játrech, v menší míře pak v plexus choroideus v mozku a v retině, a plní funkci transportního proteinu pro řadu proteinů (tyroxin, retinol) [4– 6]. Gen TTR kódující transtyretin se nachází 18. chromozomu. Mutace v genu vedou k destabilizaci tetramerů proteinu, který následně získává amyloidogen­ní potenciál [7]. V současnosti bylo identifikováno více než 130 mutací v genu TTR, s autozomálně dominantním typem dědičnosti. Nejčastější mutace je jednonukleotidová substituce na 30. pozici maturovaného proteinu způsobující záměnu valinu za metionin (p.Val30Met). Jednotlivé mutace se liší v penetraci a dále pak v klinických projevech, které jsou ovlivněny přítomností polymorfizmů či enviromentálními vlivy. Rovněž i prognóza nemocných je závislá na typu mutace a postižených orgánech [4,5,8].

Dominující klinický příznak TTR je pozvolna progredující axonálně‑demyelinizační typ senzomotorické periferní neuropatie, která je přítomna u ~ 90 % nemocných. Výše zmíněná nejčastější mutace p.Val30Met je podkladem pro familiární amyloidovou polyneuropatii I. typu (FAP). Výskyt FAP je vázán dominantně na endemické oblasti, nejčastěji Portugalska (jeden případ na 538 obyvatel), Švédska a Japonska [5]. Klinické příznaky se objevují po druhém deceniu života onemocnění, ale samotný věk klinické manifestace je variabilní. U nemocných v Portugalsku dochází ke klinické manifestaci choroby mezi 20. a 30. rokem s rychlou progresí, naopak u švédských nemocných jsou popisovány klinické projevy až mezi 60. a 70. rokem věku, ačkoliv obě populace nesou identickou mutaci. Tento fenotypový rozdíl je vysvětlován genetickými faktory a enviromentálními vlivy [4,8]. Pro onemocnění FAP je typická vzestupná progredující ztráta citlivosti nejprve dolních a posléze i horních končetin, syndrom karpálního tunelu, bolestivé dysestezie a svalová slabost s následnou atrofií. Postižení autonomního nervového systému je spojeno s ortostatickou hypotenzí, synkopami, impotencí či změnou motility gastrointestinálního traktu. Některá sdělení popisují i postižení centrálního nervového systému (CNS) ve formě leptomeningeální infiltrace vedoucí k ischemickým či krvácivým mozkovým příhodám nebo ataxii [3– 5,9]. Srdeční postižení bývá pozorováno až u 60 % nemocných s rozvinutým onemocněním. Příznaky zahrnují městnavou srdeční slabost s dušností a otoky, časté jsou arytmie. Echokardiografie prokazuje koncentrickou hypertrofii s rozšířením mezikomorového septa, laboratorně bývá zachycena elevace hladin srdečních biomarkerů [10,11]. Onemocnění s mutacemi v genu TTR (p.Val122Ile, p.Gly47Val) vedoucí k dominantnímu srdečnímu postižení jsou označovány jako familiární amyloidové kardiomyopatie (FAC). Endemickou oblastí pro mutaci p.Val122Ile je oblast Střední Ameriky, vyskytuje se u 3,5 % Afroameričanů [4]. Postižení ledvin, tedy zvýšená proteinurie a/ nebo renální nedostatečnost jsou přítomny u ~ 1/ 3 nemocných a je rovněž závislé na typu příčinné mutace. Je popisována výraznější infiltrace amyloidními hmotami v renální dřeni. Afekce zažívacího traktu se vyskytuje přibližně u poloviny nemocných v době dia­gnózy onemocnění a závažnost příznaků se stupňuje s progresí choroby. Z klinických příznaků dominuje malabsorpce při infiltraci submukózy amyloidem či poruchách peristaltiky se střídáním průjmu a zácpy. Malnutrice je jedním s nepříznivých prognostických faktorů. Oční postižení zahrnuje zákaly sklivce a zvýšení nitroočního tlaku [5,6].

Mutace identifikovaná u našeho nemocného je velmi vzácná varianta mutace na pozici 30 vyskytující se u FAP. V literatuře byl nález této mutace popsán Jonesem et al v rodině německého původu, jejíž členové trpěli neuropatickými obtížemi a u kterých byla následně FAP nesoucí danou mutaci identifikována. Fenotypově se neliší od časté mutace Val30Met, otázkou však zůstává časnost nástupu projevů onemocnění, jež byla u našeho nemocného v poměrně brzkém věku. Vzhledem k ojedinělému nálezu této mutace je zatím světové písemnictví skoupé na detailnější klinický popis [12].

Samotná diagnostika onemocnění zahrnuje fyzikální vyšetření, detailní rodinnou anamnézu a komplexní neurologické vyšetření s EMG. U nemocných bez známé rodinné anamnézy TTR amyloidózy je potřebné provést histologickou verifikaci amyloidových mas s jejich důslednou typizací pomocí imunohistochemických či proteomických metod. Obvykle bývá prováděna biopsie surálního nervu (diferenciální diagnostika od CIDP) či biopsie z oblasti gastrointestinálního traktu. Doporučována je spolupráce s hematologem k vyloučení mnohem častější formy amyloidózy na podkladě depozice lehkých řetězců imunoglobulinu (AL amyloidóza), což je onemocnění patřící do skupiny plazmocelulárních dyskrazií [2,8]. Definitivní diagnóza je potvrzena sekvenací genu TTR s detekcí patogenní mutace (v České republice provádí Ústav dědičných metabolických poruch, VFN v Praze).

Transplantace jater představuje kauzální léčebnou modalitu, jelikož 95 % TTR je produkováno játry. Představuje standardní terapeutický postup u nemocných schopných OLT podstoupit. První transplantace byla provedena v roce 1990 ve Švédsku u nemocného nesoucího mutaci p.Val30Met. Doposud proběhlo více než 2 000 jaterních transplantací v 19 zemích. Pětileté přežití je uváděno u 82 % nemocných s p.Val30Met mutací, u non‑p.Val30Met je to 59 %. Kratší dlouhodobé přežití u non‑p.Val30Met je vysvětlováno ve vyšší míře pokračující depozicí amyloidu v myokardu po OLT [5,13]. OLT má jednoznačný efekt na neuropatické obtíže, u naprosté většiny nemocných dochází k zastavení progrese neuropatie, u řady pacientů spolu s řádnou podpůrnou a rehabilitační léčbou dochází i k postupné regresi obtíží. Uváděn je rovněž velmi příznivý efekt na nutriční stav nemocných. Naopak progrese depozice TTR v CNS a oku není OLT ovlivněna, jelikož syntéza TTR fyziologicky probíhá i v plexus choroideus a retině. OLT je zatížena celou řadou limitací. Mnoho nemocných není schopno vzhledem k věku, pokročilosti choroby a komorbiditám zákrok podstoupit. Otázkou je i dlouhodobá imunosuprese a možná srdeční progrese nemoci u non‑p.Val30Met variant. OLT by měla být provedena optimálně v časném stadiu onemocnění [5,8,13]. V případě familiární amyloidové kardiomyopatie lze uvažovat o duální transplantaci srdce a jater [13,14]. Vzhledem k tomu, že játra nemocného jsou krom produkce mutovaného TTR většinou plně funkční, je možné ve vybraných případech použít explantovaných jater pro tzv. domino transplantaci pro nemocné s terminálním jaterním postižením, avšak s rizikem pozdějšího rozvoje TTR amyloidózy u příjemce [8].

V současné době je pro léčbu časného stadia FAP registrován lék Vyndaqel (Tafamidis meglumine, 20 mg p.o. denně), jenž stabilizuje tetramery transtyretinu s narušením jeho disociace v monomery a další amyloidogenní složky. Výsledky studií potvrdily efekt na oddálení progrese neuropatických obtíží, zachování nutričního stavu a lepší kvalitu života oproti nemocným užívajícím placebo. Možné použití u jiných forem TTR amyloidózy je zatím předmětem klinických studií (FAC, wtTTR senilní, divoký typ amyloidózy) [5,8,14,15]. Léčba prokázala efekt i u našeho nemocného. Další preparát stabilizující tetramery transtyretinu je diflunisal, který je však stále ve fázi klinického testování. Mezi jiné testované léky patří léky narušující amyloidové fibrily (disruptory) [8,14,16]. Jako nejperspektivnější se jeví kombinace kyseliny tauroursodeoxycholové (TUDCA) s doxycyklinem, klinická studie fáze II nyní probíhá. Předběžné výsledky svědčí pro stabilizující efekt na neuropatické a kardiální postižení při dobré toleranci terapie [17]. Mezi další slibné látky náleží malé interferující RNA (siRNA (ALN‑ TTR01, ALN‑ TTR02)) či antisense oligonukleotidy (ISIS‑ TTR), u kterých preklinické a klinické studie fáze I a II v současnosti probíhají [14,18,19]. Nedílnou součástí terapie je symptomatická léčba k ovlivnění symp­tomů, nutriční a rehabilitační péče. Multioborová medicínská spolupráce je nezbytná.

Závěr

FAP představuje v našich podmínkách neendemické oblasti raritní onemocnění. Vzhledem k podobnému klinickému obrazu může být zaměněna za jiné, častější klinické jednotky. V případě nejisté diagnózy a zejména rodinné anamnézy neuropatických obtíží je nutné myslet i na možnost FAP. Kauzální terapii představuje OLT, ve vybraných případech lze užít preparát tafamidis meglumine. Další léčebné modality jsou ve fázi klinického testování. Diagnostika a léčba onemocnění vyžaduje multidisciplinární přístup, jak dokresluje naše sdělení.

S podporou grantu NT 12451/ 5, NT 14400, MZ ČR –  RVO VFN 64165.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 15. 9. 2015

Přijato do tisku: 15. 10. 2015

MUDr. Tomáš Pika, Ph.D.

Hemato-onkologická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: tomas.pika@fnol.cz