Vliv střevního mikrobiomu na metabolizmus kostní tkáně
Authors:
Palička Vladimír
Authors‘ workplace:
Osteocentrum, Ústav klinické biochemie a diagnostiky, LF v Hradci Králové UK a FN Hradec Králové
Published in:
Clinical Osteology 2018; 23(1): 6-8
Category:
Overview
Vazby mezi jednotlivými orgány a tkáněmi lidského těla jsou mnohočetné a mnohostranné. Kosterní systém byl dosud považován za značně izolovaný. V poslední době přibývají poznatky o vlivu hormonů, imunity, nutrice, iontů a dalších. Nejnovější práce prokazují úzkou vazbu mezi mikrobiomem, především střevním mikrobiomem, a metabolizmem kostní tkáně. Střevní mikrobiom nepochybně ovlivňuje zdravý vývoj kosterní tkáně v dětství a jeho přestavbu v dospělosti, vstřebávání kalcia, cestou ovlivnění imunitního systému produkci prozánětlivých interleukinů včetně RANKL. Deficit estrogenů rozvolňuje mezibuněčné spoje enterocytů a přispívá k většímu průniku lipopolysacharidů, toxinů i bakterií a aktivaci chronického zánětu s negativním dopadem na metabolizmus kosti. Většina poznatků prozatím pochází z experimentálních prací na zvířatech, značná část ale platí i pro lidský organizmus.
Klíčová slova:
mikrobiom – osteoporóza
Úvod
Lidský organizmus žije v trvalé symbióze s obrovským množstvím bakterií. Tato symbióza se vyvíjela po tisíciletí a za „normálních okolností“ je pro obě strany přínosná. Rozsah střevního mikrobiomu jsme si dlouho nebyli schopni ani uvědomovat, protože chyběly metody k jeho identifikaci v plné šíři. Zlomovým okamžikem bylo zavedení metagenomiky v roce 1998. Jestliže jsme dříve předpokládali, že ve střevě existuje asi 400–500 různých species, z nichž přibližně 40 % dokážeme určit, pak sekvenční genomická analýza prostřednictvím malých podjednotek ribosomálních RNA dokazuje přítomnost 15–30 000 species z 1 900 rodů. Identifikujeme jich sotva jedno procento. Ve střevním mikrobiomu dominují 4 kmeny: Actinobacteria, Bacteriodetes, Proteobacteria a Firmicutes [1], nezanedbatelný je dále podíl kvasinek, vláknitých hub, virů, bakteriofágů a dalších.
Kvantitativní pohled je fascinující. Bakterie tvoří asi 90 % všech buněk v lidském těle a celkový genetický materiál lidského těla má v 99 % bakteriální původ. Celkový počet mikrobů v gastrointestinálním traktu je nejméně 1014 a v každém mililitru střevního obsahu je přibližně 1012 mikrobů. Celková střevní mikroflóra váží asi 2 kg a její „obrat“ je mimořádně rychlý – za určitých okolností se populace mikrobů může za 1 hodinu zdvojnásobit [12].
Původně se předpokládalo, že mekonium je prosto bakteriálního obsahu. Ukázalo se, že to není přesná informace a že mikrobiom dítěte se vyvíjí už prenatálně, v úzké vazbě na mikrobiom matky. Zlomovým okamžikem je ovšem kontakt s vnějším prostředím po narození a růst mikrobiomu je neoddělitelně spjat mimo jiné s vývojem imunity dítěte. V experimentu si germ-free myši, vyrůstající ve sterilním prostředí, nevyvinou přirozenou imunitu [10].
Funkce střevního mikrobiomu
Střevní mikrobiom má překvapivě mnoho funkcí, z nichž rozhodující většina je pro lidský organizmus přínosná. Přispívá k získání energie z potravy, produkuje vitaminy, výrazně se podílí na přirozené i získané imunitě a ochraně před patogeny a má mnohé další metabolické funkce [4]. Nejvíce studií zkoumá vztah mezi složením stravy a střevním mikrobiomem, paralelně pak roli střevního mikrobiomu ve štěpení složek potravy a vstřebávání. Střevní mikrobiom zasahuje do zpracování cukrů, proteinů i lipidů. Většina dietní vlákniny je tvořena škroby a dalšími polysacharidy, které jsou rezistentní k lidským enzymům. Účinkem střevních mikrobů jsou štěpeny se vznikem krátkořetězcových mastných kyselin, především kyseliny octové, propionové a máselné, které jsou vstřebávány v tlustém střevě a následně využity pro glukoneogenezu a lipogenezu. Obdobně degradace proteinů a aminokyselin vede ke vzniku mastných kyselin s krátkým řetězcem, ale i větvených mastných kyselin, fenolových sloučenin, amoniaku a dalších látek [6]. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem jsou významným energetickým zdrojem jak pro buňky střeva (především butyrát), tak pro celý organizmus, především jako substrát pro glukoneogenezu (propionát). Jsou ale také signálními molekulami, které cestou aktivace G-proteinových receptorů podporují uvolnění glukagon-like peptidu 1 s následným efektem na činnost pankreatu a centrálního nervového systému. Endotoxiny, produkované mikroby, jsou inkorporovány do chylomiker a po jejich degradaci se uvolňují jako zdroj chronického zánětlivého procesu a faktor zvyšující inzulinovou resistenci [12].
Vrstva intestinálních epiteliálních buněk tvoří bariéru přímému průniku střevního obsahu do submukózy, lymfatických tkání a krevního řečiště. Mimo tuto fyzikální funkci střevní stěna aktivně reguluje produkci cytokinů, interleukinů, antimikrobiálních peptidů a imunoglobulinů, především sekrečního IgA [8]. Porucha střevního mikrobiomu může vést k poruše integrity střevní bariéry, především zvýšením propustnosti cestou „tight junctions“, tedy těsnými spoji mezi jednotlivými buňkami střevní mukózy. Následný průnik bakterií a toxinů vede k aktivaci dendritických buněk, makrofágů a dalších buněk lymfatického systému, zánětu s následnou produkcí cytokinů, interleukinů a adipokinů [8].
Vazba mezi střevním mikrobiomem a kostním metabolizmem
Střevní mikrobiom přináší organizmu mnoho pozitivních efektů. Mimo energetické zdroje jde například také o produkci vitaminů, metabolické funkce, ovlivnění produkce některých hormonů a zásah do imunity. Na druhé straně porucha střevního mikrobiomu, jeho degradace či přerůstání či změna diverzity je obviňována z podílu na mnoha chronických chorobách, jako jsou chronická zánětlivá střevní onemocnění, neurologické změny, autizmus, metabolická onemocnění, obezita, kardiovaskulární choroby [4], diabetes mellitus [11], jaterní choroby [5], roztroušená skleróza [14], či plicní onemocnění při poruše bronchiálního mikrobiomu [7].
V metabolizmu kostní tkáně sehrává střevní mikrobiom zřejmě významnou roli [4] zásahem do několika oblastí:
- absence střevního mikrobiomu u myší (možná v souvislosti s nevyvinutím imunitního systému) poruší zdárný vývoj kostní tkáně. Germ-free myši mají vyšší kostní minerální hustotu, sníženou resorpci kosti osteoklasty a zvýšený mineralizační povrch, vyšší kortikální objem i tloušťku femuru. Nálezy ale nejsou jednotné, často je nacházena i porucha růstu kostí a porušené biomechanické vlastnosti kostí. Laboratorně jsou u těchto zvířat nacházeny nižší hladiny IL6, TNFα, CD4+ buněk a RANKL, současně i deficit IGF1 a Toll-like receptoru 5
- chemická kastrace u germ-free myší nevede k jinak typické ztrátě kostní hmoty
- mimo podíl na energetickém příjmu ovlivňuje střevní mikrobiom i metabolizmus cholesterolu a žlučových kyselin ve střevě s následným zvýšením 25-hydroxylační kapacity jater. Potenciální zásah do metabolizmu vitaminu D není prozatím specifikován
- tvorbou mastných kyselin s krátkým řetězcem snižuje střevní mikrobiom pH prostředí, což příznivě ovlivňuje vstřebávání kalcia. Snížení pH sníží tvorbu kalcium-fosfátových sloučenin, ale i samotné mastné kyseliny zvyšují transport kalcia ovlivněním signálních cest [2].
- aktivita střevního mikrobiomu ovlivňuje produkci IGF1 v játrech a tukové tkáni. Mechanizmus, kterým toto ovlivnění probíhá, není do detailů objasněn, ale koncentrace krátkých mastných kyselin v céku koreluje s hladinami IGF1 [16]. Insulin-like růstový faktor je přitom jedním z hlavních anabolických regulátorů růstu kostní tkáně
- produkce serotoninu ve střevě je ovlivňována střevním mikrobiomem [2]. Enterochromafinní buňky střeva syntetizují serotonin (5-hydroxtryptamin) a tato syntéza je zvyšována v přítomnosti mastných kyselin s krátkým řetězcem. Serotonin produkovaný střevními buňkami snižuje proliferaci osteoblastů zásahem do preosteoblastů. Vazba mezi střevní produkcí serotoninu a kostním metabolizmem byla prokázána na zvířecích ovarektomovaných modelech, u kterých farmakologická blokáda střevní syntézy 5-hydroxytryptaminu zabránila vzniku osteoporózy a zvýšila kostní novotvorbu [15]
- jeden ze zásadních vlivů střevního mikrobiomu na metabolizmus kostní tkáně je spojen s deficitem estrogenů a ovlivněním průchodnosti střevní bariéry. V přítomnosti dostatečných hladin estrogenů v organizmu jsou zpevňovány vazby mezi enterocyty a průnik bakterií a toxinů pericelulárně je limitován. Estrogeny navíc tlumí tvorbu Th1 a Th17 buněk imunitního systému, s následným poklesem syntézy IL1, IL17, TNFα a především RANKL. To tlumí kostní resorpci. Při deficitu estrogenů se vazba mezi enterocyty rozvolňuje a pronikající toxiny a bakterie aktivují buňky imunitního systému s následným vzrůstem produkce prozánětlivých cytokinů a RANKL. Důsledkem je zvýšená kostní resorpce a úbytek množství a pokles kvality kostní tkáně [2]. Tento důsledek deficitu estrogenů, tedy zvýšení permeability střevní bariéry, se neprojeví u germ-free pokusných zvířat a je – alespoň částečně – tlumen i podáváním probiotik, s následnou úpravou střevního mikrobiomu [9]
Střevní mikrobiom, svalstvo a frailty syndrom
I když se vazba mezi svalovou hmotou, silou a výkonností na jedné straně a střevním mikrobiomem na straně druhé zdá jasná, přinejmenším v logice energetického příjmu, literární údaje jsou prozatím chudé a nepříliš přesvědčivé [13]. Většinou se předpokládá vliv chronického zánětlivého procesu, vyvolaného či podporovaného poruchou střevního mikrobiomu [3], a tedy i následný pokles energetického příjmu. Příznivý vliv probiotik tuto vazbu podporuje, není však jednoznačným důkazem.
Závěr
Vazba mezi střevním mikrobiomem, jeho složením, diverzitou a funkcí a metabolizmem kostní tkáně je mnohostranná. Většina údajů prozatím vychází z pozorování a experimentů na zvířecích modelech, klinických zkušeností ale zřetelně přibývá. Správná funkce a složení střevního mikrobiomu jsou nezbytným předpokladem pro zdravý vývoj kostry, především pro úzké vazby s imunitním systémem. Tyto vazby ovlivňují kostní metabolizmus i v pozdějším věku, protože vliv střevního mikrobiomu na imunitní systém je nepochybný. Velmi zajímavé poznatky přináší sledování vlivu deficitu estrogenů na zvýšenou permeabilitu střevní bariéry s následným průnikem lipopolysacharidů, toxinů a případně i bakterií do mukózy a submukózy střeva a aktivací prozánětlivých dějů. Nezanedbatelný je i vliv střevního mikrobiomu na produkci IGF1 a střevní syntézu serotoninu, jakož i ovlivnění vstřebávání kalcia.
I když je potřeba mnoha dalších studií, experimentů a pozorování, je nepochybné, že rčení „zdravé střevo = dobré zdraví“ platí i pro kostní systém.
Práce byla podpořena projektem MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906).
prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., dr.h.c.
Doručeno do redakce: 30. 8. 2018
Přijato po recenzi: 4. 9. 2018
Sources
-
Baumgart DC. Lidský mikrobiom. Medicína po Promoci 2016, 17(2): 94–99.
-
D´Amelio P, Sassi F. Gut Microbiota, Immune System, and Bone. Calcif Tissue Int 2018; 102(4): 415–425.
-
Grosicki GJ, Fielding RA, Lustgarten MS. Gut Microbiota Contribute to Age-Related Changes in Skeletal Muscle Size, Composition, and Function: Biological Basis for a Gut-Muscle Axis. Calcif Tissue Int 2018; 102(4): 433–442.
-
Hernandez ChJ, Guss JD, Luna M, Goldring SR. Links between the Microbiome and Bone. J Bone Miner Res 2016; 31(9): 1638–1646.
-
Chen Y, Shen H. Gut microbiome in liver disease. J Lab Prec Med 2016; 6. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.21037/jlpm.2016.11.03>.
-
Kashtanova DA, Popenko AS, Tkacheva ON et al. Association between the gut microbiota and diet: Fetal life, earl childhood, and further life. Nutrition 2016; 32(6): 620–627.
-
Monsó E. Microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Transl Med 2017; 5(12): 251. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.21037/atm.2017.04.20>.
-
Nagpal R, Yadav H. Bacterial Translocation from the Gut to the Distant Organs: An Overview. Ann Nutr Metab 2017; 71(Suppl 1): 11–16.
-
Ohlsson C, Sjögren K. Osteomicrobiology: A New Cross-Disciplinary Research Field. Calcif Tissue Int 2018; 102(4): 426–432.
-
Olszak T, An D, Zeissig S et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 2012; 336(6080): 489–493.
-
Semenkovich CF, Danska J, Darsow T et al. American Diabetes Association and JDRF Symposium: Diabetes and the Microbiome. Diabetes 2015; 64(12): 3967–3977.
-
Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature 2016; 535(7610): 56–64.
-
Steves CJ, Bird S, Williams FMK et al. The Microbiome and Musculoskeletal Conditions of Aging: A Review of Evidence for Impact and Potential Therapeutics. J Bone Miner Res 2016; 31(2): 261–269.
-
Tremlett H, Waubant E. The multiple sclerosis microbiome? Ann Transl Med 2017; 5(3): 53. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.21037/atm.2017.01.63>.
-
Yadav VK, Balaji S, Suresh PS et al. Inhibition of gut-derived serotonin synthesis: a potential bone anabolic treatment. Nat Med 2010; 16(3): 308–312.
-
Yan J, Charles JF. Gut Microbiota and IGF-1. Calcif Tissue Int 2018; 102(4): 406–414.
Labels
Clinical biochemistry Paediatric gynaecology Paediatric radiology Paediatric rheumatology Endocrinology Gynaecology and obstetrics Internal medicine Orthopaedics General practitioner for adults Radiodiagnostics Rehabilitation Rheumatology Traumatology OsteologyArticle was published in
Clinical Osteology
![Issue 1](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image/903f29549eae88c71bddd3f36580f9ab.jpeg)
2018 Issue 1
Most read in this issue
- Postmenopauzálna osteoporóza: štandardný diagnostický a terapeutický postup
- Hypofosfatemická křivice vázaná na chromosom X (XLH) – léčba přípravkem KRN 23 (burosumab): odborné stanovisko Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu České lékařské společnosti J. E. Purkyně
- Dlouhodobá léčba osteoporózy denosumabem a její přerušení: odborné stanovisko pracovní skupiny Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu České lékařské společnosti J. E. Purkyně
- Sekundárna osteoporóza pri nádorových ochoreniach