Přehled histiocytárních a dendritických neoplazií dle 5. verze WHO klasifi kace krevních chorob z roku 2022
Authors:
Z. Adam 1; M. Hermanová 2; T. Horváth 3; L. Pour 1; S. Ševčíková 4; K. Starý 5; M. Dastych 5; Z. Řehák 6; Z. Adamová 7,8; Z. Král 1
Authors‘ workplace:
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
1; I. ústav patologie, LF MU a FN u sv. Anny v Brně
2; Chirurgická klinika LF MU a FN Brno
3; Ústav patologické fyziologie, LF MU Brno
4; Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno
5; Oddělení nukleární medicíny, MOU Brno
6; Chirurgické oddělení, Nemocnice ve Frýdku-Místku
7; Chirurgické oddělení, Vsetínská nemocnice
8
Published in:
Klin Onkol 2024; 38(3): 164-177
Category:
Reviews
doi:
https://doi.org/10.48095/ccko2024164
Overview
Východiska: Histiocytózy jsou dle WHO klasifikace vzácné choroby charakterizované akumulací makrofágů a dendritických buněk nebo buněk odvozených z monocytů v různých orgánech a tkáních. Histiocytární choroby se vyskytují jak u dětí, tak u dospělých. Jejich klinická manifestace a morfologické formy jsou obvykle velmi divergentní. Histiocytózy je možné klasifikovat jak dle WHO klasifikace, poslední verze byla zveřejněna v roce 2022, tak dle klasifikace Histiocyte Society s poslední verzí z roku 2016. Cíl: V textu přikládáme přehled histiocytóz dle WHO klasifikace z roku 2022.
Klíčová slova:
5. verze WHO klasifikace histiocytárních a dendritických chorob – klasifikace histiocytárních chorob dle Histiocyte Society
Úvod
V roce 2022 byla vydána v pořadí 5. verze WHO klasifikace histiocytárních a dendritických chorob [1], která mnohé mění a nově definuje kategorii ALK-pozitivních histiocytóz, tedy kategorii definovanou molekulárně biologickým vyšetřením a nikoliv morfologií. A proto vznikl tento text, jehož cílem je:
- předložit čtenáři přehled změn klasifikace;
- stručně charakterizovat diagnózy;
- informovat o léčbě dle posledních mezinárodních doporučení.
Klasifikace histiocytárních chorob
Histiocytózy neboli nemoci odvozené od histiocytárních a dendritických buněk se vyskytují velmi vzácně, podstatně vzácněji než nemoci odvozené z buněk myeloidní nebo lymfocytární linie či nemoci odvozené od buněk plazmocytárních. Nejčastější nemocí z této skupiny je histiocytóza z Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis – LCH). Podobně jako u jiných krevních chorob, i v oblasti histiocytárních nemocí existují vedle sebe dvě odborné skupiny, které tvoří své vlastní klasifikace:
- WHO klasifikace krevních chorob, která obsahuje také kapitolu věnovanou histiocytárním chorobám. Recentní WHO klasifikace histiocytárních chorob je z roku 2022 a navazuje na předchozí z roku 2017 [1,2].
- klasifikace mezinárodní odborné společnosti Histiocyte Society. Poslední verze této klasifikace byla zveřejněna v roce 2016 a do listopadu 2023 nebyla aktualizována [3].
WHO klasifikace se dívá na novotvary z pohledu morfologického a molekulárně biologického. Klasifikace Histiocyte Society popisuje sice také morfologii, ale převažuje pohled klinický, takže jejich pojetí obsahuje i reaktivní histiocytární procesy, které ve WHO klasifikaci nejsou uvedeny. V běžném životě se setkáváme s popisy a s termíny vycházejícími z obou klasifikací, a proto je zde zmíníme.
WHO klasifikace dendritických a histiocytárních chorob
WHO klasifikace dendritických a histiocytárních chorob z roku 2022 dokumentuje vznik histiocytárních neoplazií z buněk odvozených ze společného myelogenního progenitoru, z něhož vznikají buňky monocytární, histiocytární a dendritické linie. V 5. verzi WHO klasifikace proběhly oproti předchozí následující změny:
- do histiocytárních chorob byly nově přirazeny neoplazie odvozené z klonálních plazmocytoidních dendritických buněk;
- neoplazie a sarkomy, které vznikají ze stromální lymfoidní buňky, jako je sarkom z folikulárních dendritických buněk a fibroblastický retikulární tumor, jsou nyní nově řazeny do zcela nové separátní kategorie stroma-derived neoplasms of lymphoid tissues;
- do kapitoly histiocytóz byla nově přiřazena Rosaiova-Dorfmanova choroba (Rosai-Dorfman disease – RDD);
- nově byla vytvořena kategorie ALK-pozitivní histiocytózy.
Nemoci typu LCH nebo sarkomu z Lan- gerhansových buněk, ECD, juvenilní xantogranulom, RDD a histiocytární sarkom velmi často vykazují mutace genů signální dráhy MAPK, jako je BRAF, ARAF, MAP2K1, NRAS a KRAS, i když s různou frekvencí. To znamená, že vývojová linie těchto morfologicky odlišných histiocytárních neoplazií je společná s ALK-pozitivními histiocytózami. Průkaz těchto genetických změn má léčebnou implikaci pomocí inhibitorů signálních drah BRAF a MEK.
U RDD, která byla vždy charakterizována S100-pozitivními velkými histiocyty, které vykazovaly známky emperipolézy, jsou taktéž často přítomny mutace v signální dráze MAPK. To opravňuje zařazení RDD nemoci mezi neoplastické choroby. Průkaz mutací signálních drah BRAF a MEK otevírá prostor pro cílenou léčbu novými léky.
ALK-pozitivní histiocytózy vykazují velmi pestré klinickopatologické spektrum, s jednou společnou změnou – translokací na genu ALK (nejčastěji KIF5B: ALK). Proto je u nich úspěšná ALK-inhibiční terapie. Jsou diagnostikovány nejčastěji u dětí a postihují játra, slezinu a kostní dřeň. Jejich průběh je protrahovaný, výjimečně se objevují spontánní či léčbou indukované remise.
Také mezi juvenilním xantogranulomem a RDD existují přesahy. Proto by u všech nejasných proliferací mělo být vždy provedeno vyšetření ALK-pozitivity. Pozitivní výsledek může případy začlenit do ALK-pozitivních histiocytóz, a otevřít tak cestu k cílené léčbě [1]. Terminologie 4. verze a poslední, 5. verze WHO klasifikace histiocytárních chorob je uvedena v tab. 1.
Molekulárně biologická funkce uvedených mutací
Signální dráha MAPK (mitogen-aktivovaná protein kináza) spojuje extracelulární a intracelulární procesy, které kontrolují proliferaci, migraci a apoptózu buněk. Jakékoliv abnormality v této signální dráze vedou k progresi nebo vývoji nádorů. Somatické mutace v této dráze hrají roli v diferenciální diagnostice ECD a jiných histiocytóz. Mutace v genech RAS a BRAF jsou kritické u ECD, protože ovlivňují terapii inhibitory MAPK.
ALK (anaplastic lymphoma kinase) je receptorová tyrozinkináza. Jako její aktivující ligandy byly zatím identifikovány dva proteiny, pleiotrofin a midkin, které ale nejsou specifické pro ALK. Kináza ALK aktivuje několik signálních drah (mTOR, JAK/STAT, MAPK a jiné), které ovlivňují proliferaci, transformaci a antiapoptotické dráhy. Zatím bylo identifikováno 21 genů, které jsou translokačními partnery ALK. Všechny tyto translokace vedou k aktivaci proteinkinázové domény ALK, a tedy k tumorigenicitě, u buněk ovlivňují různé procesy, např. proliferaci, přežití, diferenciaci a migraci.
V některých případech se u stejného pacienta mohou nacházet lymfatické neoplazie se stejnou genetickou změnou. Pro tento jev byl vytvořen termín transdiferenciace.
Klasifikace Working Group of the Histiocyte Society z roku 2016
Klasifikace tvořená Histiocyte Society obsahuje více klinických pohledů a zaměřuje se na ty četnější, ale méně agresivní nemoci a obsahuje definice některých jednotek, které ve WHO klasifikaci nejsou, neboť jsou spíše reaktivní než neoplastické etiologie, např. hemofagocytující lymfohistiocytóza, skupina mukokutánních histiocytárních proliferací. Jednotlivá onemocnění tato klasifikace odvozuje od koncových zralých buněk s odpovídajícím imunofenotypem.
První klasifikace histiocytóz zveřejněna v roce 1987 skupinou Working Group of the Histiocyte Society definovala tři zásadní kategorie: 1) LCH; 2) non-Langerhansovy histiocytózy; 3) maligní histiocytózy.
V roce 2016 navrhla Working Group of the Histiocyte Society novou klasifikaci. Tato nová klasifikace dělí histiocytární choroby do celkem pěti velkých skupin:
- skupina LCH;
- skupina kožních a mukokutánních histiocytóz;
- skupina maligních histiocytóz;
- skupina RDD;
- skupina hemofagocytujících lymfohistiocytóz a syndrom aktivace makrofágů [3].
Autoři klasifikace Histiocyte Society do první skupiny k LCH již tehdy přiřadili i ECD, kterou poslední WHO klasifikace krevních chorob řadí jako samostatnou jednotku, zatímco předposlední WHO klasifikace ji řadila pod kapitolu juvenilní xantogranulom. Autoři Histiocyte Society klasifikace uvádějí, že v histologických vzorcích se často podařilo identifikovat současně obě nemoci a že obě nemoci mají některé společné vlastnosti: postihují stopky hypofýzy a způsobují diabetes insipidus. Při dlouhém trvání obou těchto nemocí se jako pozdní komplikace vyskytuje neurodegenerativní onemocnění mozku. Tyto přesuny jen ilustrují, jak málo o této skupině nemocí víme. Klasifikaci Histiocyte Society uvádí tab. 2. A k této základní tabulce klasifikace Histiocyte Society patří ještě následující formy kožních a mukokutánních histiocytóz. Working Party of Histiocyte Society definuje kožní a mukokutánní formy a vytváří označení kožní formy xantogranulomových chorob (tab. 3).
Ač termíny klasifikace Histiocyte Society jsou starší než 4. a 5. verze WHO, tak je považujeme za stále živé, protože v závěrech patologů se často objevují právě tyto termíny, pokud jde o kožní formy histiocytóz, jak ilustruje recentní případ kožní histiocytózy (obr. 1). V dalším textu uvedeme charakteristiku jednotlivých jednotek v pořadí dle poslední verze WHO klasifikace.
Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH)
LCH lze stanovit pouze histologickým vyšetřením a rozbor morfologických znaků necháme patologům. Zde naopak zmíníme klinické projevy. Pro rozsah postižení platí stále původní členění, uvedené v tab. 4.
Jednotlivé klinické projevy
Kostní projevy LCH
LCH v dospělosti postihuje dominantně skelet, vytváří osteolytická ložiska podobná osteolýze při mnohočetném myelomu. Nejčastěji je uváděno postižení kalvy, následuje osteolytické postižení žeber. S menší frekvencí bývají postiženy další části skeletu. U některých pacientů jsou kostní ložiska různého stáří, hojící se místa mají sklerotický lem. Ne všechna musí bolet. Zduření tkání přiléhajících ke kosti signalizuje, že choroba prorůstá do okolí a mnohdy zduření nad kostí upozorní na ložisko. Klasickou metodou průkazu ložisek je rentgenový snímek. Kostní ložiska mohou a nemusí mít dostatečně zvýšenou osteoneogenezu, takže podobně jako mnohočetný myelom nemusí být detekovatelná scintigrafií skeletu pomocí technecium-pyrofosfátu, zato 18FDG-PET/CT je vykreslí vždy.
Izolované kostní ložisko lze léčit lokální metodou, kyretáží do zdravé tkáně nebo radioterapií, příp. instilací depotních glukokortikoidů do ložiska, v případě vícečetných ložisek se doporučuje po určitou dobu podávat bisfosfonáty.
Za zvláště riziková kostní ložiska jsou považovány kostní defekty v oblasti orbitální se supraorbitálními infiltráty a obecně postižení obličejových kostí. Uvedené postižení je spojené s vyšší pravděpodobností pozdějšího postižení CNS.
Kožní projevy LCH
Kožní manifestace jsou u LCH velmi časté a mohou být vůbec prvními zachytitelnými projevy nemoci. Infiltrace kůže buňkami LCH často postihuje intertriginózní oblasti (perianální oblast, vulva, třísla, pupek). Typickou morfou je hnědorůžová papula velikosti 1–5 mm s tendencí ke splývání. Zvláště v oblasti kůže kštice se objevuje i tvorba šupinek (šupení). Popisovány jsou i vezikuly a pustuly. Papulózní projevy jsou často hodnoceny jako nespecifické či ekzémové. Šupící plošky jsou zaměňovány se seboroickou dermatitidou, zvláště u kojenců a malých dětí při postižení vlasaté části hlavy. To, že jde o kožní projev LCH, nelze rozpoznat při makroskopickém pohledu, ale pro rozpoznání je vždy potřeba provést excizi a histologické hodnocení vzorku. Kožní projevy se mohou sdružovat s kostním či viscerálním postižením, může však jít také o izolovanou morfu, která často spontánně regreduje.
Plicní projevy LCH
Klinické projevy a příznaky LCH se s výjimkou plicních komplikací vyvíjejí pozvolně, pouze pneumotorax je akutním problémem, a proto mu zde věnujeme více pozornosti.
Respirační cesty jsou postiženy častěji u dospělých než u dětí, 60–100 % pacientů s plicní formou jsou kuřáci. Incidence plicního postižení mezi všemi pacienty s LCH se udává kolem 20 %. Pacienti přicházejí s dušností a bolestí na hrudníku, neproduktivním kašlem, někdy udávají teploty a úbytek hmotnosti.
Infiltrace plic vyvolává restriktivní změny, které předcházejí rentgenologickým změnám. Radiografický nález je tvořen cystami a intersticiálními nodulárními opacitami, uloženými obvykle blíže hilům. Optimálním prostředkem pro diagnostiku plicní formy histiocytózy je high-resolution CT (HRCT), s jehož pomocí je možno rozpoznat tenkostěnné cysty, mikronoduly, opacity a zesílení intersticiálních prostorů. Cysty jsou častěji v horních lalocích, méně jich je ve středních lalocích a vynechávají kostodiafragmatický úhel. Zesílení intersticia je při HRCT vyšetření zřetelné hlavně bazálně. Prasknutí cyst a jejich komunikace s pleurální dutinou způsobují spontánní pneumotorax. Cysty představují i problém pro cestování letadlem, protože při sníženém tlaku mohou cysty prasknout a způsobit pneumotorax.
Pneumotorax – komplikace plicní formy LCH
Lékař musí přiléhavým způsobem poučit pacienta o klinických projevech nastoupivšího spontánního pneumotoraxu (SPNO) – bolest, neproduktivní kašel a dyspnoe – často v souvislosti s výkyvy atmosférického tlaku, zejména s jeho poklesy, které přicházejí s přirozenými změnami počasí anebo arteficiálně v kabině letadla. Pokles atmosférického tlaku znamená jak zhoršení počasí, tak větší pravděpodobnost vzniku SPNO [4].
V rozpoznání SPNO v mimonemocniční péči hraje prim klinická symptomatologie: je-li SPNO značného rozsahu, pozorujeme již aspekcí zřejmé omezení dýchacích pohybů příslušného hemitoraxu. Diagnózu pak potvrdíme perkusí a auskultací. Od ní je pak již jenom krok k urgentnímu řešení. Je-li SPNO malého rozsahu, jeho subjektivní i fyzikální známky jsou minimální. Zásadně je však potřeba myslet na jeho potenciální rozvoj v čase.
Ideálem je vybavení nemocného nejenom základní informací a kartičkou s laickou informací o klinických projevech nástupu SPNO, ale také o jeho jednoduchém řešení za pomoci portabilního jednorázového vybavení pacienta, které nosí s sebou, jakým je např. Cook Emergency Pneumothorax Set, jehož součástí je Heimlichova chlopeň [5].
První ataka SPNO má být léčena videoasistovaně torakoskopicky ve spojení s resekcí bulózně změněných částí plic a pleurální abrazí. Tím se řeší nejenom příčina jejího vzniku, ale získává se i biologický materiál pro vyšetření histologických a molekulárně biologických charakteristik LCH, k rozvaze o dalším postupu léčby nebo dispenzarizace. S ohledem na potenciální diverzifikaci změn je optimální odebrat vzorky z několika různých míst plicního parenchymu. Recidivy jsou nepříjemné. Zejména v případě oboustranného SPNO mohou nastat vysoce dramatické okolnosti, které nemusí vždycky vyústit v happy end. U recidiv je žádoucí preferovat maximalistické řešení otevřeným přístupem s pečlivou sanací všech zřejmě bulózně změněných částí plic, vč. těch z patologie suspektních ve spojení s parietální i viscerální pleurektomií. V případě nerealizovatelnosti viscerální pleurektomie je indikována plošná abraze. V případě relativně symetrických změn volíme k řešení rozhodně nejprve pravou stranu a v konstelaci nesymetrických změn samozřejmě stranu více postiženou.
Ve speciálních případech má ve zkušených rukách sehraného týmu své místo nechirurgická léčba rekurencí: intrapleurální aplikací 150 ml autologní krve [6]. Na původní metodu podání 500 mg až 1 g tetracyklinu v 250 ml fyziologického roztoku (FR) [7] navázalo intrapleurální podání 100 mg tetracyklinového analogu tigecyklinu [8]. Další možnost představuje intrapleurální aplikace 2–5 g azbestu prostého purifikovaného talku [15] ve formě talkové kaše (talc slurry) per drainagim v 50 ml FR [9,10]. Aplikace tetracyklinu i talku má být posílena submaximální dávkou lidokainu k umenšení pleurální bolesti. V současnosti jsou tyto a podobné postupy vysoce individuálními delikátními otázkami precizní personalizované medicíny [11].
Plicní formu lze diagnostikovat nejen histologicky po odběru vzorku torakoskopicky, ale také metodou bronchoalveolární laváže s flowcytometrickou detekcí patologických buněk exprimujících znaky CD1a, ale i protein S-100 [12,13].
Postižení endokrinního systému a CNS u LCH
LCH, podobně jako jiné histiocytózy, má afinitu k hypotalamu a hypofýze, které často postihuje. Nejznámější endokrinologický projev LCH je diabetes insipidus. Zvláště v dětském věku však deficit nepostihuje pouze sekreci adiuretinu, ale občas dochází v důsledku nemoci k deficitu i dalších hormonů, vč. poškození tvorby somatotropinu. Defekt tvorby somatotropinu vzniklý v dětství má za následek nejen malý vzrůst, ale nedostatek somatotropinu může být i příčinou neúspěchu in vitro fertilizace, protože přiměřená tvorba somatotropinu či jeho substituce jsou podmínkou úspěšného dokončení gravidity.
Lymfadenopatie
Histiocytóza obvykle nezpůsobuje výraznou lymfadenopatii. Pokud ano, jde spíše o ložiskové než generalizované postižení. U našich pacientů jsme se setkali jak s případem lokalizované lymfadenopatie, kterou vyléčil operační výkon, tak s případem generalizované lymfadenopatie, která měla stejný obraz při 18FDG-PET/CT zobrazení jako generalizovaný nehodgkinský lymfom.
Uši a zevní sluchovod
Poruchy sluchu mohou nastat jak postižením zevního sluchového kanálu, tak poruchou středního či vnitřního ucha propagací choroby z processus mastoideus. Infiltrace je nebolestivá a postupně vede k hluchotě. Časté jsou sekundární infekce, které jsou příčinou záměny za chronickou otitidu. Proto by u každé dlouhodobé afekce připomínající zánět zevního zvukovodu mělo být histologicky ověřeno, zda se nejedná o první projev LCH. Nemoc totiž dále progreduje do vnitřního ucha a bohužel je často diagnostikována až při operaci pro proces, který destruuje celé vnitřní ucho.
Oči
Intraokulární postižení je vzácné, zatímco infiltrace orbitálního prostoru je relativně častá. Dětští lékaři se s ní setkávají u 20–30 % nemocných s LCH. Projevuje se ptózou víčka, edémem papily a poruchou funkce VII. nervu. Může být poškozen i optický nerv, což si někdy kromě systémové léčby vynutí i akutní léčbu nitroložiskovou aplikací kortikosteroidů a radioterapii. Sami jsme se setkali pouze s případy postižení zevní stěny orbity, které vyřešil operační výkon.
Játra a slezina
Játra i slezina mohou být touto chorobou také postiženy, což se projeví jejich zvětšením. Infiltrace jater může vyvolat příznaky jaterního selhání (pokles koncentrace albuminu, snížení aktivity koagulačních faktorů, žloutenka bez výrazného zvýšení jaterních enzymů). U chronických forem může vzniknout periportální fibrotizace s příznaky shodnými se sklerotizující cholangitidou a obstrukční biliární žloutenkou, kterou je nutno na základě biopsie odlišit od primární sklerotizující cholangitidy a adekvátně léčit.
Ústní dutina
Počínající infiltrace se v dutině ústní projevuje zduřením dásní a sliznice patra. Může dojít i k postižení kostí a uvolňování zubů či k hypertrofii dásní. Progrese infiltrátů pak vytváří ulcerace v ústech. Někdy je projev LCH v ústech bez histologie nerozeznatelný od paradentózy, projevuje se zánětem dásní a někdy proces přechází i na kostní strukturu čelisti. Diagnostické je až histologické vyšetření.
Trávicí trakt
Sliznice střevního traktu je postižena jen zřídka. Prvními příznaky je celkové neprospívání a hubnutí. Klasické projevy malabsorpce se objevují až při rozsáhlejším postižení trávicího traktu. Anální kanál a perianální oblast jsou infiltrovány často, a tvoří tak součást kožního postižení. Infiltrace kůže perianálně je makroskopicky nerozeznatelná od ekzému, pouze histologické vyšetření kůže může identifikovat LCH. Někdy má nemoc v této oblasti podobu verukovitých výrůstků podobných kondylomatům [14–18].
Léčba
V dospělém věku je tato nemoc vzácnější, a tak i léčebných doporučení garantovaných odbornými společnostmi je méně. Před 10 lety, v roce 2013, vzniklo první Evropské doporučení, které však dlouho nemělo reedici [14].
Před několika lety vznikla publikace Mayo Clinic Histiocytosis Working Group, která taktéž shrnuje léčebné postupy [15]. Až v roce 2022 bylo konečně zveřejněno doporučení vytvořené mezinárodní skupinou expertů. Léčba se liší dle míry postižení organizmu. Toto doporučení analyzuje veškeré dosavadní zkušenosti a v roce 2023–2024 představuje nejpropracovanější instrukce pro léčbu, kterými bychom se měli řídit [16].
Radioterapie
Nejčastěji se její použití popisuje u unifokálního či multifokálního kostního postižení. Počty léčebných odpovědí se pohybují kolem 79–100 %. Není zcela jednota v doporučené dávce a je poměrně značný rozptyl publikovaných dávek 1,4–45 Gy. Ale obecně je považováno za optimální dávku 10–20 Gy pro dospělé při klasickém frakcionování à 10 Gy pro děti.
Léčba izolovaného postižení kůže
Kožní excize lze limitovat na solitární nevelká ložiska, ale neměla by se provádět v žádném případě mutilující operace. V případě multisystémového postižení reagují kožní morfy obvykle na systémovou léčbu. V případě „single system“ postižení omezeného na kůži lze použít fototerapie, psoralen a ultrafialové záření (PUVA) nebo ozáření úzkým pásmem ultrafialového světla (UVB). Při postižení kůže lze však s úspěchem použít i ozáření nízce energetickými elektrony (electron beam irradiation).
Léčba izolované plicní formy LCH
Prognózu izolované formy LCH není možné v době stanovení diagnózy dostupnými metodami stanovit. Asi u 40–50 % pacientů dojde k částečnému či úplnému vymizení abnormalit na vyšetření HRCT bez terapeutického zásahu. Spontánní vymizení plicní formy se však popisuje pouze v souvislosti s ukončením kouření, vyléčením závislosti na cigaretovém kouři. Pacienty je potřeba komplexně sledovat, vč. funkčních plicních vyšetření, a myslet na možnost rozvoje plicní hypertenze.
Pokud vyloučení cigaretového kouře ze života pacienta s plicní formou nevede k regresi v průběhu několika měsíců, pokud je nemoc stále aktivní a jsou zřetelné nové plicní noduly na HRCT plic, je nutno zvážit medikamentózní léčbu.
Za léčbu 1. linie u primární plicní formy LCH se stále považují glukokortikosteroidy. Účinnost glukokortikosteroidů je sice popisována, ale nebyla prokázána klinickými studiemi. Za standardní se považuje podávání prednisonu v dávce 1 mg/kg/den po dobu 1 měsíce s následující redukcí dávky v průběhu několika dalších měsíců.
Intolerance prednisonu nebo nedostatečná léčebná odpověď na léčbu prednisonem je indikací k léčbě 2-chlorodeoxyadenozinem neboli kladribinem (preparát Litak). Lék se podává v dávce 5 mg/m2 ve formě podkožní injekce 5 dní po sobě v 4–5týdenních intervalech. Obvykle se podávají čtyři, maximálně šest cyklů.
Léčba multisystémového postižení
Lékem volby pro multisystémové postižení se stal kladribin. A i když se píše, že kladribin se aplikuje pacientům starším 18 let, tak v mnoha z citovaných publikací byl použit pro léčbu dětských pacientů s LCH. Obvykle se podává v monoterapii v počtu 4–6 cyklů. Střední dávky cytozin-arabinozidu jsou další účinnou léčbou, ale jejich použití se popisuje častěji u dětských než u dospělých pacientů.
Intenzivní polychemoterapeutické režimy používané pro lymfomy, obsahující etoposid, např. CHOEP či MACOB B, jsou sice efektivní, ale měly by se používat jen ve vzácných případech agresivních forem LCH.
V roce 2010 byla prokázána mutace BRAF-V600E u pacientů s LCH a bylo prokázáno, že proliferace těchto buněk je závislá na aktivační dráze MAPK. U 25–65 % případů LCH je nalézána patogenní varianta BRAF-V600E. Protein BRAF hraje důležitou roli v MAPK signální dráze.
Proto americká agentura Food and Drug Administration (FDA) schválila dva inhibitory BRAF-V600E kinázy, vemurafenib a dabrafenib pro léčbu ECD, jejíž buňky obsahují uvedenou mutaci, a používá se i pro léčbu LCH, pokud mají tuto mutaci [14–18].
Pro průkaz mutace BRAF-V600E lze využít pro diagnostické i prediktivní účely standardní formoloparafinový materiál biopsie. Pro účely prediktivní onkologie při indikaci biologické léčby pak musí být mutační status BRAF vyšetřen v referenční laboratoři na žádost onkologa.
Sledování po léčbě
LCH může přejít do chronického stadia, ale může také recidivovat i po dosažení remise nemoci. Proto je třeba pacienty po ukončené léčbě sledovat. A protože LCH je také spojena s vyšším rizikem dalších malignit ve srovnání s průměrnou populací, je cílem kontrol jak včasné podchycení recidivy této nemoci, tak i časná diagnostika jiných maligních onemocnění [16].
Histiocytóza z indeterminovaných buněk
Histiocytóza z indeterminovaných buněk (indeterminate cell tumor) je choroba morfologicky podobná LCH, odlišit ji lze na základě imunofenotypu. Je podstatně vzácnější než LCH a postihuje dominantně kůži ve formě makul a papul. Nemoc je odvozená od indeterminovaných buněk, které jsou považovány za prekurzory Langerhansových buněk. Nejčastěji je postižena kůže morfami typu papulí, nodulů a plaků. Méně často nemoc postihuje lymfatické uzliny či slezinu. Pro léčbu lze použít kladribin, podobně jako pro léčbu LCH [19–25].
Juvenilní xantogranulom
Juvenilní xantogranulom je nejčastější non-Langerhansovou histiocytózou, která je dominantně diagnostikována v dětském věku.
Benigní forma je charakterizována solitárními či vícečetnými kožními ložisky, které se objevují obvykle v prvních letech života. Kožní morfy mají barvu od červené po žlutou a většinou tvoří noduly či papuly, které se objevují na obličeji, krku, trupu. Diagnostická pro tuto chorobu je imunohistochemie. Kožní morfy u dětí obvykle spontánně regredují, pokud však juvenilní xantogranulom má mimokožní ložiska (viscerální či v CNS), pak se pro tuto chorobu používá termínu systémový juvenilní xantogranulom. Ten může postihovat v rámci mimokožní lokalizace centrální nervový systém a také játra a slezinu.
Pro léčbu systémového juvenilního xantogranulomu nebyla zatím publikována oficiální mezinárodní doporučení, v jednotlivých případech byl přínosem kladribin anebo klofarabin [26–33].
Erdheimova-Chesterova choroba (ECD)
Projevy a diagnostika
Erdheimova-Chesterova choroba (Erdheim-Chester disease – ECD) je histiocytární onemocnění, které patřilo ve 4. verzi WHO klasifikace do skupiny juvenilního xantogranulomu, zatímco v 5. verzi tvoří samostatnou jednotkou. Choroba se projevuje symetrickou osteosklerózou postihující diafýzu i metafýzu dlouhých kostí, šetřící epifýzy. Radiologický nález je pro tuto nemoc patognomický. Nicméně 5–8 % pacientů může mít také postiženy ploché kosti. ECD představuje vlastně systémovou formu xantogranulomatózního onemocnění. Často je chronicky zvýšená hodnota C-reaktivního proteinu (CRP) při normálním prokalcitoninu.
Patologické infiltráty tvoří pěnité histiocyty, histiocyty s eozinofilní cytoplazmou a příměs malých reaktivních lymfocytů, plazmocytů a neutrofilů. Jsou i případy, kdy dominuje neurčitá fibróza. Nález připomíná zánět nebo reparativní změny. Diagnosticky cenné jsou vícejaderné buňky Toutonova typu s věnečkem jader kolem eozinofilního středu a lemem pěnité cytoplazmy na periferii. Histiocyty vykazují pozitivitu CD68, CD163 a faktoru XIIIa a jsou negativní při barvení na S100, CD1a a na langerin. Nemoc je považována za blízkou formu juvenilního xantogranulomu, histologicky mohou být obě jednotky neodlišitelné.
Mimokostní postižení je u této nemoci popisováno v 50 % případů. Byly popsány následující komplikace:
- postižení hypotalamu s následným diabetem insipidem a hypopituarizmem;
- retroperitoneální infiltrace s postižením ledvin s perirenální fibrózou;
- ložiska na očních víčkách vzhledu xantalezmat a xantomů, exoftalmus;
- postižení plic, plicní fibróza;
- zesílení cévní stěny velkých cév (periaortitida);
- infiltrace CNS způsobující ataxii či parézy;
- infiltrace viscerálních orgánů, kostí;
- infiltráty na kůži, v orbitě a v paranazálních dutinách.
Klinicky se nemoc projevuje bolestmi končetin a může způsobit klasické zánětlivé projevy zvané v tomto případě B-symptomy, úbytek hmotnosti, subfebrilie či febrilie, noční pocení, patologickou únavu. Laboratorně tomu odpovídají vysoké hodnoty CRP obvykle s normální hodnotou prokalcitoninu.
Průběh nemoci je velmi individuální a odpovídá stupni poškození organizmu, nezřídka byl popsán fatální konec (34–44). Četnost projevů ilustruje graf 1.
Léčba ECD
Pohled na léčbu se neustále vyvíjí, v tomto textu se přidržíme posledního mezinárodního doporučení.
Pro pacienta s multisystémovým onemocněním s prokázanou mutací BRAF-V600 a život ohrožujícím průběhem, zejména s postižením kardiovaskulárním či neurologickým, se dnes pro léčbu 1. linie doporučují inhibitory BRAF, vemurafenib nebo dabrafenib. Výběr inhibitoru BRAF by se měl řídit dle nežádoucích účinků preparátů a dle zkušeností ošetřujícího lékaře s preparátem.
U případů s mutací BRAF-V600 bez závažného orgánového poškození je na zvážení, zda použít inhibitor BRAF, nebo imunosupresivní či cytostatickou léčbu dle závažnosti ECD a dle závažnosti nežádoucích účinků zvolené léčby.
Pro pacienta bez prokázání mutace BRAF se dnes doporučuje využít metod molekulární biologie (sekvenování nové generace) a ke zjištění jiných alterací signální dráhy MAPK-ERK, které by byly ovlivnitelné inhibitory MEK.
Empirická léčba inhibitory MEK nemutovaných BRAF-V600 případů s nevyšetřenou signální dráhou MAPK se považuje za přijatelnou v akutních případech se závažným kardiálním či neurologickým postižením.
Pro pacienty s postižením CNS se doporučuje použít vyšších dávek (inhibitorů BRAF nebo MEK) nebo duální terapie, pokud by byla tolerována pacientem, ale i plátcem zdravotní péče.
Pro pacienty, kteří nesplňují podmínky pro podání cílené léčby, se doporučuje stále interferon alfa (IFN-a) nebo lépe PEG–IFN-a, který je lépe tolerován. Retrospektivní studie 165 pacientů s ECD z francouzského registru potvrdila benefit léčby pomocí INF-a.
V případech smíšené histologie (ECD/ /LCH overlap) je léčba IFN-a nedostatečně účinná a je vhodnější cílená léčba. Problémem cílené léčby je však relaps nemoci po ukončení léčby, takže je nutné dlouhodobé podávání těchto léků.
U pacientů, jejichž stav umožňuje podání systémové chemoterapie, nebo u pacientů netolerujících cílenou léčbu se doporučuje léčba kladribinem. Výhodou této léčby je časově omezený interval jejího podávání a naděje na dlouhodobější remisi.
Pro pacienty s menším rozsahem choroby, která postihuje kosti a retroperitoneum, se doporučují biologické léky blokující interleukin-1, ponejvíce anakinra (34–44).
Sledování po léčbě
Metodou volby je 18FDG-PET/CT, doporučuje se ve 3. a 6. měsíci po zahájení léčby. Dle nejvíce postiženého orgánu (srdce, mozek, orbity) se pak doporučuje cílené vyšetřování (CT nebo MR). Vzhledem k tomu, že fibróza je součástí patologického procesu, tak ani při maximálním potlačení aktivity nemoci nevymizí fibrotické změny postižených orgánů. CRP je zvýšen v 80 % případů a jeho pokles signalizuje léčebnou odpověď. Endokrinopatie jsou ale obvykle neměnné. Naopak pokud na počátku nebyl přítomný diabetes insipidus, může se v průběhu sledování objevit. V průběhu sledování se mohou projevit také myeloidní neoplazie, a proto je třeba kontinuálně sledovat krevní obraz [34].
Rosaiova-Dorfmanova nemoc (RDD)
RDD neboli sinusová histiocytóza s masivní lymfadenopatií typicky postihuje krční uzliny a často tvoří masivní lymfadenopatii. Nicméně může mít i mimouzlinové projevy, které se popisují u 43 % nemocných. Nejčastěji je postižena kůže, paranazální dutiny, kosti a retroorbitální prostor. Nemoc je popisována i intrakraniálně, postihuje tvrdou plenu mozkovou. Na zobrazovacím vyšetření nemoc může vypadat jako meningeom. Vyšetření mozkomíšního moku může pomoci v odlišení. Zcela výjimečně může nemoc způsobit pachymeningitidu. Uvádí se, že v případě RDD obsahují ložiska vyšší počet IgG4+ plazmocytů, a proto je odlišení od tzv. IgG4-related disease (onemocnění asociované s IgG4) velmi obtížné, ne-li nemožné. Laboratorní abnormality jsou nespecifické, zvýšená sedimentace erytrocytů, leukocytóza, zvýšený feritin, polyklonální hypergamaglobulinemie a někdy i autoimunitní hemolytická anemie [45–56]. Histiocyte Society [3] uvádí několik forem RDD (tab. 5).
Emperipoléza (průnik jiné krvinky do histiocytu, aniž by došlo k její destrukci) je základním z morfologických znaků této nemoci. Jedná se tedy o jiný jev, než je fagocytóza, při níž dochází k destrukci pohlcené buňky. Histologie ložisek RDD se vyznačuje postižením uzlin, v nichž jsou dilatované dřeňové sinusy přeplněné velkými bledými makrofágy. Ty pohlcují nejen lymfocyty, ale i plazmocyty, neutrofily, erytrocyty, které zůstávají v cytoplazmě histiocytární buňky neporušené. Velké buňky exprimují znak S100 a histiocytární markery (CD68, CD163).
Léčba RDD
V nezávažných případech je vhodnou alternativou sledování, protože 20–50 % pacientů s nodálními či kožními manifestacemi má spontánní remise. V případě izolované kožní formy nemoci je operační odstranění ložiska neúčinnější léčbou. Chirurgická intervence může přinést profit při závažné multifokální formě nemoci.
Glukokortikoidy obvykle zmenší jak velikost ložiska, tak i symptomy. V případech orbitálního poškození měl v některých případech léčebný účinek prednison v dávce 40–70 mg denně. Při srovnání se sarkoidózou se zde používá vyšší dávky prednisonu (> 0,5 mg/kg/den) anebo dexametazonu (8–20 mg/den) [45–47].
V jedné práci je uvedeno, že sirolimus a prednison vedl k léčebné odpovědi u 80 % pacientů s ECD, ale zatím nejsou další publikace potvrzující tak excelentní efekt sirolimu u této nemoci na větším souboru [48], k dispozici jsou jen popisy případů s použitím sirolimu [49].
Léčba pomocí klasické chemoterapie má smíšené výsledky, testovány byly velmi pestré režimy se střídavými úspěchy a neúspěchy.
Nukleosidová analoga kladribin a klofarabin mají vyšší potenciál léčebné odpovědi. Kladribin se podává v dávce 5 mg/m2/den 5 dní po sobě v 28denních intervalech, a to 4–6 cyklů. Tato léčba přináší remise i u pacientů, jejichž nemoc je refrakterní na glukokortikoidy.
Klofarabin se podává v dávce 25 mg/ /m2/den také 5 dní po sobě v podobném počtu cyklů. Tyto dva léky se doporučují v závažnějších případech, kdy potenciální přínos převáží nežádoucí účinky těchto léků.
Thalidomid a lenalidomid mají taktéž prokázán dobrý efekt, přičemž druhý z nich je lépe tolerován. U pacientů s RDD byl prokázán také přínos rituximabu, zvláště pokud se RDD skloubila s nějakou autoimunitou. Ale opět, ne všichni pacienti na tuto léčbu reagují.
Na rozdíl od ECD a LCH u této nemoci mutace BRAF-V600E nejsou pozorovány, a tak není relevantní použití inhibitorů BRAF. Inhibitory MEK se v této indikací teprve testují. Radioterapie je u této nemoci středně účinná, obvykle se používají dávky 30–50 Gy [50–53].
ALK-pozitivní histiocytózy
ALK-pozitivní histiocytózy jsou vzácným podtypem histiocytárních neoplazií, poprvé popsaným v roce 2008 u tří dětí s multisystémovým onemocněním postihujícím játra a hemopoetický systém. Tato jednotka byla následně předmětem sérií dalších popisů případů, což ukázalo, že spektrum ALK-pozitivních histiocytóz je relativně pestré.
Největší skupina pacientů s ALK-pozitivní histiocytózou byla popsána nedávno, zahrnovala data 39 pacientů, z nichž 37 mělo prokázáno rearanžování ALK. ALK-pozitivní histiocytózy se u dětí manifestovaly:
kombinovaným postižením jater a hemopoetického systému (skupina 1A: 6/39);
multisystémovým postižením (skupina 1B: 10/39);
postižení jednoho systému bylo diagnostikováno u 23 z 39 (skupina 2);
postižení nervového systému v tomto souboru mělo 19 (49 %) pacientů (7 ze skupiny 1B a 12 ze skupiny 2).
Histologie odpovídala v třetině případů klasickému obrazu xantogranulomu, zatímco u ostatních pacientů měla ložiska charakter denzních monomorfních infiltrátů bez přítomnosti histiocytů obsahujících lipidy. Ložiska ALK-pozitivní histiocytózy měla někdy vřetenovitou či epiteloidní morfologii.
Histiocyty u ALK-pozitivních histiocytóz mohou nabývat různých tvarů, vč. velkých oválných buněk, pěnitých buněk, vřetenovitých buněk, a někdy jsou mnohojaderné, vč. Teutonových gigantických buněk. Neoplastické histiocyty vykazují pozitivitu makrofágových markerů a často vykazují znaky aktivace signální dráhy MAPK. I v případech ALK-pozitivních histiocytóz může být pozorována emperipoléza.
Morfologická diagnostika ne vždy dochází k jednoznačnému závěru, a zásadní je tedy molekulárně biologický průkaz translokace ALK. Fúzní gen KIF5B-ALK byl detektován u 27 pacientů, zatímco fúzní geny CLTC-ALK, TPM3-ALK, TFG-ALK, EML4-ALK a DCTN1-ALK byly identifikovány jen v jednotlivých případech. Léčebná odpověď byla pozorována u 11 z 11 pacientů léčených inhibicí ALK, v 10 případech šlo o pacienty s neurologickým postižením [1,54–56].
Histiocytární sarkom
Dle klasifikace WHO do skupiny maligních chorob odvozených od histiocytů patří histiocytární sarkom. Před zavedením imunofenotypizace byla diagnóza maligní histiocytózy stanovena mnohem častěji, protože četné B- i T-buněčné lymfoproliferace byly považovány za histiocytární malignity. V současné době jsou patology diagnostikovány velice zřídka.
Přibližně třetina histiocytárních sarkomů se manifestuje lokalizovanou lymfadenopatií, třetina kožními ložisky (solitárními či mnohočetnými) a poslední třetina vzniká extranodálně, často v oblasti zažívacího traktu.
Někteří nemocní mají systémové postižení (s mnohočetnými ložisky), jehož popis se může shodovat s dřívějšími popisy maligní histiocytózy. WHO klasifikace by nyní pro tento stav použila termínu generalizovaná či diseminovaná forma histiocytárního sarkomu [1–3].
Lokalizovaný histiocytární sarkom
Tato jednotka je odvozena od fagocytujících mononukleárních buněk ve stadiu tkáňové fixace a diferenciace, tj. zralých makrofágů. Může vzniknout jak v kůži, tak v zažívacím traktu či kostech. Pokud se nepodaří totální operační odstranění s lemem zdravé tkáně, tak je tento tumor poměrně rezistentní k následné chemoterapii a příp. i k radioterapii [1–3].
Diseminovaný histiocytární sarkom (maligní histiocytóza)
Někteří pacienti s histiocytárním sarkomem mají mnohočetné postižení vč. hepatomegalie a splenomegalie, což odpovídá staršímu popisu maligní histiocytózy. Tento termín se dnes již nepoužívá a místo něj se používá termín diseminovaný histiocytární sarkom.
Diseminovaná forma histiocytárního sarkomu je velmi agresivně probíhající nemoc. Klinické příznaky se podobají projevům lymfoblastické leukemie s generalizovaným postižením orgánů. Maligní histiocytózu velmi často provází horečky > 39 °C, splenomegalie (100 %), lymfadenopatie (92 %), hepatomegalie (67 %). Mohou však být infiltrovány i jiné orgány, např. plíce, mozek, kůže, což k výše uvedeným příznakům může přidat dušnost či bolesti hlavy. Někdy způsobuje osteolýzu a s ní spojené bolesti kostí. Kožní manifestace může nabývat různých podob, od benigně vyhlížejícího exantému až po četné kožní tumory trupu a končetin. Postižení střeva se často projeví obstrukčními příznaky.
Nemoc charakterizují následující laboratorní změny: trombocytopenie (92 %), anemie (92 %), leukocytopenie (67 %). V biochemickém vyšetření se u těchto pacientů velmi často detekují vysoké hodnoty LDH a bilirubinu, přičemž jaterní enzymy a renální funkce bývají jen nepatrně zhoršené. Nepravidelně se vyskytuje zvýšení ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitoru a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Při postižení CNS lze často nalézt v mozkomíšním moku patologické fagocytující neoplastické histiocyty.
Vyšetření kostní dřeně metodou trepanobiopsie je nejpřístupnější cestou ke zjištění diagnózy. Je však nutno upozornit na skutečnost, že první vzorky mohou být hodnoceny jako negativní a teprve při výraznější infiltraci se podaří identifikovat proliferující anaplastické histiocyty.
Nádorovou populaci tvoří velké atypické buňky rostoucí v plochách. V uzlinách se mohou šířit sinusy. Buňky jsou oválné, nepravidelné nebo vřetenité, s velkými hyperchromními jádry. Cytoplazma je eozinofilní i slabě vakuolizovaná, hemofagocytóza není typická. Některé buňky jsou vícejaderné nebo vyloženě bizarní. Nenádorovou příměs reprezentují malé lymfocyty, neutrofily, eozinofily a blandní histiocyty. V některých případech převládají a vlastní nádorové buňky překryjí. Histologická diagnostika je vzhledem k široké diferenciální diagnostice velmi obtížná. Nádor se totiž v základním barvení podobá jak velkobuněčným lymfomům (anaplastickému velkobuněčnému lymfomu, difuznímu velkobuněčnému B lymfomu aj.), tak nediferencovanému karcinomu, melanomu, vřetenobuněčnému nebo pleomorfnímu sarkomu. Jedině aplikace širokého panelu protilátek pro imunohistochemické vyšetření fenotypu neoplazie dokáže tyto jednotky vyloučit. Musí být pozitivní alespoň některé histiocytární znaky (CD68, CD163, lysozym). Znak CD4 bývá v histiocytárních sarkomech atypicky cytoplazmaticky pozitivní, ale není původním histiocytárním markerem. Komplikované je také odlišení myelosarkomu, v čemž může pomoci klinická anamnéza. Klinicky se tyto histiocytární sarkomy chovají velmi agresivně, asi v 70 % je nemoc rozpoznána v generalizovaném stadiu (III a IV), a proto asi 60 % nemocných zemře v průběhu léčby na progresi nemoci.
Optimální léčba histiocytárního sarkomu není definována. Používají se agresivní polychemoterapeutické režimy využívané jinak pro léčbu agresivních lymfomů a příp. multifokálního postižení. Solitární ložisko je vhodné odstranit do zdravé tkáně.
Poslední velká analýza průběhu této nemoci byla vytvořena na základě analýzy National Cancer Database v USA, která obsahuje více než 70 % všech histiocytárních sarkomů v USA.
Mezi roky 2004–2015 identifikovali 409 případů. Medián věku stanovení diagnózy byl 61 let, nejčastější lokalizací byla kůže, podkoží a pojivová tkáň (41 %) následovaná lymfatickými uzlinami (14 %), gastrointestinálním traktem (12 %) a hemopoetickým systémem (8 %). Medián přežití byl jen 6 (1–127) měsíců [57].
Tato data vypovídají o agresivitě onemocnění a malé účinnosti klasické chemoterapie. Proto jsou v posledních letech u pacientů s histiocytárním sarkomem prováděny analýzy genetických mutací, a pokud se prokáže některá z blokovatelných mutací, jsou příslušné cílené léky použity pro léčbu. To znamená zorganizovat odběr s předáním nativního nefixovaného materiálu k další analýze nukleových kyselin.
Pokud se prokáže mutace signální dráhy BRAF, lze použít vemurafenib a v jedné zprávě je pozitivně hodnocen trametinib. Při průkazu senzitivity na PD-L1 blokádu je možno použít nivolumab či podobné přípravky [58–68].
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Charakteristika nemoci
Hemofagocytující lymfohistiocytóza je reaktivní nemaligní onemocnění provázené intenzivní systémovou zánětlivou reakcí s excesivní tvorbou cytokinů (obvykle je zvýšená hladina solubilního receptoru IL-2) normálními nebo maligními T-lymfocyty. Dalším důležitým znakem je cytopenie postihující nejméně dvě či více krvetvorných linií.
Diagnóza hemofagocytující lymfohistiocytózy se stanovuje dle kritérií níže uvedených, z nichž jedním je morfologický průkaz hemofagocytózy. Morfologickým podkladem je reaktivní zmnožení histiocytů s probíhající hemofagocytózou a intenzivními zánětlivými změnami. Charakteristickým nálezem v biopsii lymfatických uzlin je deplece lymfocytů a široké, jakoby prázdné sinusy s velkými makrofágy. Ty při podrobném cytologickém hodnocení vykazují známky aktivace, je zvýšeno množství cytoplazmy a je zřetelná fagocytóza erytrocytů, leukocytů, krevních destiček a jejich fragmentů. V postižených orgánech je vždy smíšená lymfohistiocytární infiltrace. Výrazná histiocytární proliferace je zřetelná v celém retikuloendoteliálním systému, nejvíce je postižena kostní dřeň, červená pulpa sleziny, jaterní sinusy a lymfatické uzliny. Infiltrace kostní dřeně je vždy zřetelná u získané hemofagocytující lymfohistiocytózy (např. u hemofagocytující lymfohistiocytózy spojené s infekcí), ale může být opožděná v případě familiární formy, kdy iniciální histologie kostní dřeně může prokázat hyperplazii červené krvetvorby bez hemofagocytózy. Proto je vhodné bioptovat i jiné tkáně a orgány.
Příznaky, které mohou souviset s hemofagocytující lymfohistiocytózou, uvádí tab. 6 a kritéria pro její stanovení jsou shrnuta v tab. 7.
Etiopatogeneze
Hemofagocytující lymfohistiocytóza má podobný obraz, i když příčiny vzniku této poruchy jsou velmi odlišné. Dle vyvolávající příčiny se rozeznávají následující formy:
familiární hemofagocytující lymfohistiocytózy;
hemofagocytující lymfohistiocytóza asociovaná s infekcí;
hemofagocytující lymfohistiocytóza asociovaná s maligní neoplazií;
hemofagocytující lymfohistiocytóza asociovaná s neznámým vyvolávajícím činitelem.
Hereditární i získané formy se klinicky velmi podobají, a proto se pro ně používá společný termín hemofagocytující lymfohistiocytóza. Společným jmenovatelem je narušená cytotoxická funkce lymfocytů vedoucí k přetrvávající aktivitě imunitního systému, tedy k proliferaci a akumulaci lymfocytů a histiocytů v postižených orgánech s patologickou excesivní produkcí cytokinů, jak je zmíněno v úvodu.
Familiární forma této nemoci vzniká při vrozené mutaci různých genů, z nichž každý narušuje cytotoxickou funkci NK- a T-buněk. Defekt NK- a T-buněk má klíčovou roli pro uvedenou poruchu. Počet prokázaných mutací se postupně zvětšuje a poslední přehled všech možných mutací uvádí literatura [69,70].
Získané formy se mohou vyskytnout u osob s nově vzniklou poruchou imunity s výrazným defektem NK- a T-buněčné imunity. Vyvolávajícím stimulem může být infekce, ale i maligní choroby. Dále byla hemofagocytující lymfohistiocytóza prokázána při léčbě nivolumabem a při CAR-T buněčné a genové terapii [71–75].
Léčba
Klasickým lékem je etoposid, dále kortikosteroidy, vinblastin a další formy imunosuprese. Při postižení CNS se intratekálně aplikují steroidy a metotrexát. Novým a velmi účinným preparátem, podobně jako u LCH, je kladribin. S terapeutickým cílem byla u postižených dětí dělána také splenektomie.
Klasickým léčebným protokolem pro hemofagacytující lymfohistiocytózu, který se používá jak u familiární, tak u nefamiliární formy, je trojkombinace složená z etoposidu, dexametazonu a cyklosporinu. Léčebný protokol lze nalézt na stránkách Histiocyte Society [76]. U méně rozvinuté dětské formy je možné použít jen kortikoidy a imunoglobuliny. Léčba 2. linie při insuficienci první není přesně definována. Formou kazuistik byly popsány případy, kdy pomohl daklizumab, alemtuzumab či etanercept. Uvedená cytostatická léčba má potenciál dosáhnout u dětí zpomalení průběhu, nicméně zastavení procesu a vyléčení se uvedenou chemoterapií nepodaří vždy dosáhnout. Jediným zásadním léčebným postupem je alogenní transplantace. Ta je považována za léčbu volby, pokud je vhodný dárce [77–83].
Závěr
Z uvedeného popisu je zřetelná nezměrná pestrost klinických projevů, ale i morfologických obrazů. A poslední roky přinesly důraz na vyšetření mutací, které se u těchto nemocí vyskytují. Při průkazu mutace ovlivnitelné cílenou léčbou je možné tuto léčbu podat jen se schválením plátce zdravotní péče. Proto je žádoucí při odběru materiálu na histologickém vyšetření odebrat nativní vzorek i k pozdějšímu cílenému vyšetření možných mutací, jejichž průkaz by mohl nasměrovat další terapeutické kroky. Pro molekulární diagnostiku histiocytárních neoplazií i pro účely prediktivní onkologie lze využít standardní formolparafinový materiál biopsie.
Dedikace
Publikace byla vytvořena na podporu těchto aktivit: MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a Institucionální aktivity MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).
Sources
1. Khoury JD, Solary E, Abla O et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36 (7): 1703–1719. doi: 10.1038/s41375-022-01613-1.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO classification of the tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon 2017.
3. Emile JF, Abla O, Fraitag S et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood 2016; 127 (22): 2672–2681. doi: 10.1182/blood-2016-01-690636.
4. Scott GC, Berger R, McKean HE. The role of athmospheric pressure variation in the development of spontaneous pneumothoraces. Am Rev Respir Dis 1989; 139 (3): 659–662. doi: 10.1164/ajrccm/139.3.659.
5. Heimlich HJ. Valve drainage of the pleural cavity. Dis Chest 1968; 53 (3): 282–287. doi: 10.1378/chest.53.3.282.
6. Robinson CL. Autologous blood pleurodesis in recurrent and chronic spontaneous pneumothorax. Can J Surg 1987; 30 (6): 428–429.
7. Sahn SA, Good IT Jr, Potts DE. The pH sclerosing agents: a determinant of pleural symphysis. Chest 1979; 76 (2): 199–200. doi: 10.1378/chest.76.2.198.
8. Daddi N, Vannucci J, Maggio C et al. Efficacy of tigecycline pleurodesis: a comparative experimental study. J Surg Res 2011; 169 (2): e109–e118. doi: 10.1016/ j.jss.2010.07.001.
9. Selikoff IJ, Broder RA, Bader ME et al. Asbestosis and neoplasia. Am J Med 1967; 42 (4): 487–496. doi: 10.1016/0002-9343 (67) 90049-6.
10. Boutin C, Viallant JR, Aeloni Y. Practical thoracoscopy. Springer-Verlag: Berlin 1991.
11. Horvath T, Moravcik P, Mitas L et al. Borderline pneumothorax. Video Assist Thorac Surg 2019; 4: 19. doi: 10.21037/vats.2019.08.02.
12. Doubková M, Adam, Z, Doubek M et al. Diagnostika a léčba plicní formy histiocytózy z Langerhansových buněk. Studia Pneumol Phtiseol 2020; 80 (2): 70–75.
13. Doubková M, Tomíšková M, Skřičková J. Plicní histiocytóza z Langerhansových buněk – nemoc kuřáků. Studia Pneumol Phtiseol 2014; 74 (5): 158–161.
14. Girschikofsky M, Arico M, Castillo D et al. Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis: recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 72. doi: 10.1186/1750-1172-8-72.
15. Goyal G, Young JR, Koster MJ et al. Mayo clinic histiocytosis working group. The Mayo clinic histiocytosis working group consensus statement for the diagnosis and evaluation of adult patients with histiocytic neoplasms: Erdheim-Chester disease, Langerhans cell, histiocytosis, and Rosai-Dorfman disease. Mayo Clin Proc 2019; 94 (10): 2054–2071. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.02.023.
16. Goyal G, Tazi A, Go RS et al. International expert consensus recommendations for the diagnosis and treatment of Langerhans cell histiocytosis in adults. Blood 2022; 139 (17): 2601–2621. doi: 10.1182/blood.202101434.
17. Kolenová A, Bubanská E, Špotová A et al. Cielená liečba závažnej multisystémovej histiocytózy z Langerhansových buniek. Pediatr Prax 2018; 19 (1): 27–31.
18. Adam Z, Pour L, Tomíška M et al. Histiocytóza z Langerhansových buněk. Přehled příznaků, které přivádějí pacienty k lékařům všech medicínských odborností. Vnitr Lek 2022; 68 (2): e11–e21.
19. Fischer AS, Zaladonis AG, Subrt P et al. Indeterminate cell histiocytosis mimicking rosacea. Cureus 2021; 13 (1): e12850. doi: 10.7759/cureus.12850.
20. Adam Z, Ježová M, Šlampa P et al. Indeterminate cell histiocytosis – disappearance of skin infiltration following electron beam therapy and an application of 2-chlorodeoxyadenosine: case report. Vnitr Lek 2017; 63 (4): 284–288.
21. Lie E, Jedrych J, Sweren R et al. Generalized indeterminate cell histiocytosis successfully treated with methotrexate. JAAD Case Rep 2022; 25: 93–96. doi: 10.1016/ j.jdcr.2022.05.027.
22. Liu T, Cai HC, Cai H et al. Intermediate-dose cytarabine is an effective therapy for adults with non-Langerhans cell histiocytosis. Orphanet J Rare Dis 2022; 17 (1): 39. doi: 10.1186/s13023-022-02193-0.
23. Nakamine H, Yamakawa M, Yoshino T et al. Langerhans cell histiocytosis and Langerhans cell sarcoma: current understanding and differential diagnosis. J Clin Exp Hematop 2016; 56 (2): 109–118. doi: 10.3960/jslrt.56. 109.
24. Rezk SA, Spagnolo DV, Brynes RK et al. Indeterminate cell tumor: a rare dendritic neoplasm. Am J Surg Pathol 2008; 32 (12): 1868–1876. doi: 10.1097/PAS.0b01 3e31818593d6.
25. Xu XL, Bu WB, Zong WK et al. Indeterminate cell histiocytosis: a case series and review of the literature. Eur J Dermatol 2017; 27 (5): 559–561. doi: 10.1684/ejd.2017.3121.
26. Eissa SS, Clay MR, Santiago T et al. Dasatinib induces a dramatic response in a child with refractory juvenile xanthogranuloma with a novel MRC1-PDGFRB fusion. Blood Adv 2020; 4 (13): 2991–2995. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001890.
27. Fölster-Holst R. Severe systemic juvenile xanthogranuloma is an indication for systemic therapy. Br J Dermatol 2017; 176 (2): 302–304. doi: 10.1111/bjd.15297.
28. Höck M, Zelger B, Schweigmann G et al. The various clinical spectra of juvenile xanthogranuloma: imaging for two case reports and review of the literature. BMC Pediatr 2019; 19 (1): 128. doi: 10.1186/s12887-019-1490-y.
29. Maintz L, Wenzel J, Irnich M et al. Successful treatment of systemic juvenile xanthogranulomatosis with cytarabine and 2-chlorodeoxyadenosine: case report and review of the literature. Br J Dermatol 2017; 176 (2): 481–487. doi: 10.1111/bjd.14813.
30. Picarsic J, Pysher T, Zhou H et al. BRAF V600E mutation in Juvenile Xanthogranuloma family neoplasms of the central nervous system (CNS-JXG): a revised diagnostic algorithm to include pediatric Erdheim-Chester disease. Acta Neuropathol Commun 2019; 7 (1): 168. doi: 10.1186/s40478-019-0811-6.
31. Simko SJ, Tran HD, Jones J et al. Clofarabine salvage therapy in refraktory multifocal histiocytic disorders, including Langerhans cell histiocytosis,juvenile xanthogranuloma and Rosai-Dorfman disease. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (3): 479–487. doi: 10.1002/pbc.24772.
32. Tomás-Velázquez A, Reyes-Múgica M, González-Menchen A et al. Neoadjuvant intralesional methotrexate for juvenile xanthogranuloma in an adult. Dermatol Ther 2022; 35 (1): e15200. doi: 10.1111/dth.15200.
33. Zou T, Wei A, Ma H et al. Systemic juvenile xanthogranuloma: a systematic review. Pediatr Blood Cancer 2023; 70 (5): e30232. doi: 10.1002/pbc.30232.
34. Goyal G, Heaney ML, Collin M et al. Erdheim-Chester disease: consensus recommendations for evaluation, diag- nosis, and treatment in the molecular era. Blood 2020; 135 (22): 1929–1945. doi: 10.1182/blood.2019003507.
35. Al Bayati A, Plate T, Al Bayati M et al. Dabrafenib and trametinib treatment for Erdheim-Chester disease with brain stem involvement. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2018; 2 (3): 303–308. doi: 10.1016/ j.mayocpiqo.2018.05.001.
36. Cohen Aubart F, Emile JF, Carrat F et al. Targeted therapies in 54 patients with Erdheim-Chester disease, including follow-up after interruption (the LOVE study). Blood 2017; 130 (11): 1377–1380. doi: 10.1182/blood-2017-03-771873.
37. Cohen-Aubart F, Emile JF, Carrat F et al. Phenotypes and survival in Erdheim-Chester disease: results from a 165-patient cohort. Am J Hematol 2018; 93 (5): E114–E117. doi: 10.1002/ajh.25055.
38. Franconieri F, Deshayes S, de Boysson H et al. Superior efficacy and similar safety of double dose anakinra in Erdheim-Chester disease after single dose treatment. Oncoimmunology 2018; 7 (8): e1450712. doi: 10.1080/2162402X.2018.1450712.
39. Hao X, Feng R, Bi Y et al. Dramatic efficacy of dabrafenib in Erdheim-Chester disease (ECD): a pediatric patient with multiple large intracranial ECD lesions hidden by refractory Langerhans cell histiocytosis. J Neurosurg Pediatr 2018; 23 (1): 48–53. doi: 10.3171/2018.6.PEDS17728.
40. Haroche J, Cohen-Aubart F, Amoura Z. Erdheim-Chester disease. Blood 2020; 135 (16): 1311–1318. doi: 10.1182/blood.2019002766.
41. Král Z, Krejčí M, Ježová M et al. Léčba Erdheimovy--Chesterovy choroby. Trans Hematol Dnes 2020; 26 (4): 271–277.
42. Oneal PA, Kwitkowski V, Luo L et al. FDA approval summary: vemurafenib for the treatment of patients with Erdheim-Chester disease with the BRAFV600 mutation. Oncologist 2018; 23 (12): 1520–1524. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0295.
43. Tamura S, Kawamoto K, Miyoshi H et al. Cladribine treatment for Erdheim-Chester disease involving the central nervous system and concomitant polycythemia vera: a case report. J Clin Exp Hematop 2018; 58 (4): 161–165. doi: 10.3960/jslrt.18015.
44. Adam Z, Szturz P, Pour L et al. Cladribine is highly effective in the treatment of Langerhans cell histiocytosis and rare histiocytic disorders of the juvenile xanthogranuloma group. Vnitr Lek 2012; 58 (6): 455–465.
45. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J et al. Consensus recommendations for the diagnosis and clinical management of Rosai-Dorfman-Destombes disease. Blood 2018; 131 (26): 2877–2890. doi: 10.1182/blood-2018-03-839753.
46. Adam Z, Adamová Z, Pour L et al. Rosai-Dorfman-Destombesova choroba – histiocytární onemocnění se zánětlivými projevy. Klin Onkol 2022; 35 (4): 262–270. doi: 10.48095/ccko2022262.
47. Averitt AW, Heym K, Akers L et al. Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai Dorfman disease): diagnostic and treatment modalities for this rare entity revisited. J Pediatr Hematol Oncol 2018; 40 (4): e198–e202. doi: 10.1097/MPH.0000000000001044.
48. Golwala ZM, Taur P, Pandrowala A et al. Sirolimus-A targeted therapy for Rosai-Dorfman disease. Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (12): e27994. doi: 0.1002/pbc.27994.
49. Tirado-Sánchez A. Recalcitrant primary cutaneous Rosai-Dorfman disease. Efficacy of sirolimus and intralesional methylprednisolone. Skin Health Dis 2023; 3 (5): e273. doi: 10.1002/ski2.273.
50. Ghawas MS, Ng T, Chen LYC. Confirmed efficacy of lenalidomide and dexamethasone in unresectable cutaneous facial Rosai-Dorfman-Destombes disease. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2019; 3 (1): 94–96. doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2018.11.002.
51. Go RS, Jacobsen E, Baiocchi R et al. Histiocytic neoplasms, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021; 19 (11): 1277–1303. doi: 10.6004/jnccn.2021.0053.
52. Hasegawa M, Sakai F, Okabayashi A et al. Rosai-Dorfman disease of the lung overlapping with IgG4-related disease: the difficulty in its differential diagnosis. Intern Med 2017; 56 (8): 937–941. J Clin Pathol 2020; 73 (11): 697–705. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206733.
53. Jacobsen E, Shanmugam V, Jagannathan J. Rosai-Dorfman disease with activating KRAS mutation – response to cobimetinib. N Engl J Med 2017; 377 (24): 2398–2399. doi: 10.1056/NEJMc1713676.
54. Kemps PG, Picarsic J, Durham BH et al. ALK-positive histiocytosis: a new clinicopathologic spectrum highlighting neurologic involvement and responses to ALK inhibition. Blood 2022; 139 (2): 256–280. doi: 10.1182/blood.2021013338.
55. Guo Y, Qu HB, Ning G et al. Case report: ALK-positive histiocytosis with <i>KIF5B-ALK</i> fusion in cerebrum-disseminated lesions in a child. Front Oncol 2022; 12: 858939. doi: 10.3389/fonc.2022.858939.
56. Liu W, Liu HJ, Wang WY et al. Multisystem ALK-positive histiocytosis: a multi-case study and literature review. Orphanet J Rare Dis 2023; 18 (1): 53. doi: 10.1186/s13023-023-02649-x.
57. Kommalapati A, Tella SH, Go RS et al. Predictors of survival, treatment patterns, and outcomes in histiocytic sarcoma. Leuk Lymphoma 2019; 60 (2): 553–555. doi: 10.1080/10428194.2018.1492128.
58. Branco B, Comont T, Ysebaert L et al. Targeted therapy of BRAF V600E-mutant histiocytic sarcoma: a case report and review of the literature. Eur J Haematol 2019; 103 (4): 444–448. doi: 10.1111/ejh.13303.
59. Farris M, Hughes RT, Lamar Z et al. Histiocytic sarcoma associated with follicular lymphoma: evidence for dramatic response with rituximab and bendamustine alone and a review of the literature. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2019; 19 (1): e1–e8. doi: 10.1016/j.clml.2018.10. 004.
60. Gounder MM, Solit DB, Tap WD. Trametinib in histiocytic sarcoma with an activating MAP2K1 (MEK1) mutation. N Engl J Med 2018; 378 (20): 1945–1947. doi: 10.1056/NEJMc1511490.
61. Chohan KL, Abeykoon JP, Young JR et al. Sirolimus as frontline therapy for PTEN-mutated histiocytic sarcoma. Haematologica 2023; 108 (6): 1702–1706. doi: 10.3324/haematol.2022.282207.
62. Imataki O, Uemura M, Fujita H et al. Aplication of PD-L1 blockade in refractory histiocytic sarcoma: a case report. Mol Clin Oncol 2022; 17 (3): 136. doi: 10.3892/mco.2022.2569.
63. Massoth LR, Hung YP, Ferry JA et al. Histiocytic and dendritic cell sarcomas of hematopoietic origin share targetable genomic alterations distinct from follicular dendritic cell sarcoma. Oncologist 2021; 26 (7): e1263–e1272. doi: 10.1002/onco.13801.
64. Montalvo N, Lara-Endara J, Redrobán L et al. Primary splenic histiocytic sarcoma associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and review of literature of next-generation sequencing involving FLT3, NOTCH2, and KMT2A mutations. Cancer Rep (Hoboken) 2022; 5 (5): e1496. doi: 10.1002/cnr2.1496.
65. Takada M, Hix JML, Corner S et al. Targeting MEK in a translational model of histiocytic sarcoma. Mol Cancer Ther 2018; 17 (11): 2439–2450. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1273.
66. Venkataraman V, Massoth LR, Sullivan RJ et al. Secondary histiocytic sarcoma with BRAF<sup>V600E</sup> mutation responsive to MAPK-targeted therapy presenting with recurrence with mTOR mutation responsive to mTOR-targeted therapy. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (10): e29166. doi: 10.1002/pbc.29166.
67. Voruz S, Cairoli A, Naveiras O et al. Response to MEK inhibition with trametinib and tyrosine kinase inhibition with imatinib in multifocal histiocytic sarcoma. Haematologica 2018; 103 (1): e39–e41. doi: 10.3324/haematol.2017.179150.
68. Zhao Y, Deng Y, Jiang Y et al. Case report: targeting the PD-1 receptor and genetic mutations validated in primary histiocytic sarcoma with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol 2023; 14: 1127599. doi: 10.3389/fimmu.2023.1127599.
69. Viñas-Giménez L, Padilla N, Batlle-Masó L et al. A comprehensive database on the molecular basis of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol 2020; 11: 107. doi: 10.3389/fimmu.2020.00107.
70. Ponnatt TS, Lilley CM, Mirza KM. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arch Pathol Lab Med 2022; 146 (4): 507–519. doi: 10.5858/arpa.2020-0802-RA.
71. Koumadoraki E, Madouros N, Sharif S et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and infection: a literature review. Cureus 2022; 14 (2): e22411. doi: 10.7759/cureus.22411.
72. Masood A, Wahab A, Clifford T et al Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis due to nivolumab/ipilimumab in a renal cell cancer patient – a case report. Clin Case Rep 2021; 9 (12): e05184. doi: 10.1002/ccr3.5184.
73. Kim DW, Bukhari A, Lutfi F et al. Low utility of the H-Score and HLH-2004 criteria to identify patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis after CAR-T cell therapy for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2022; 63 (6): 1339–1347. doi: 10.1080/10428194.2021.2024817.
74. Suková M, Mejstříková E, Vodičková E et al. Hemofagocytující lymfohistiocytóza. Vnitr Lek 2010; 56 (Suppl 2): 157–169.
75. Daver N, McClain K, Allen CE et al. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Cancer 2017; 123 (17): 3229–3240. doi: 10.1002/cncr.30826.
76. Hystiocytosis association. [online]. Available from: www.histio.org.
77. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G et al. Consensus-based guidelines for the recognition, diagnosis, and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill children and adults. Crit Care Med 2022; 50 (5): 860–872. doi: 10.1097/CCM.0000000000005 361.
78. Jordan MB, Allen CE, Greenberg J et al. Challenges in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis: recommendations from the North American Consortium for Histiocytosis (NACHO). Pediatr Blood Cancer 2019; 66 (11): e27929. doi: 10.1002/pbc.27929.
79. La Rosée P, Horne A, Hines M et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood 2019; 133 (23): 2465–2477. doi: 10.1182/blood.2018894618.
80. Ehl S, Astigarraga I, von Bahr Greenwood T et al. Recommendations for the use of etoposide-based therapy and bone marrow transplantation for the treatment of HLH: consensus statements by the HLH Steering Committee of the Histiocyte Society. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6 (5): 1508–1517. doi: 10.1016/j.jaip.2018.05.031.
81. Taylor ML, Hoyt KJ, Han J et al. An evidence-based guideline improves outcomes for patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome. J Rheumatol 2022; 49 (9): 1042–1051. doi: 10.3899/jrheum.211219.
82. La Rosée P, Horne A, Hines M et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood 2019; 133 (23): 2465–2477. doi: 10.1182/blood.2018894618.
83. Lerkvaleekul B, Vilaiyuk S. Macrophage activation syndrome: early diagnosis is key. Open Access Rheumatol 2018; 10: 117–128. doi: 10.2147/OARRR.S151013.
Labels
Paediatric clinical oncology Surgery Clinical oncologyArticle was published in
Clinical Oncology
![Issue 3](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/eaf2376c22c2a37eb6a237044499b525.jpg)
2024 Issue 3
Most read in this issue
- Výsledky studie faktorů predikujících riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III během radioterapie nebo chemoradioterapie u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu
- Monoklonální gamapatie klinického významu s osteosklerotickými ložisky – popis případu a přehled literatury
- Nový prístup ku skríningu zhubných nádorov pomocou detekčných testov použitím nematódy Caenorhabditis elegans
- Editorial