Monoklonální gamapatie klinického významu s osteosklerotickými ložisky – popis případu a přehled literatury

Overview

Východiska: Osteosklerotická ložiska detekovaná u pacienta s monoklonální gamapatií znamenají většinou diagnózu syndromu POEMS. Osteosklerotický myelom bez dalších projevů patřících do obrazu syndromu POEMS je naprosto výjimečný nález. Popis případu: U 46leté ženy způsobily osteosklerotické změny temporoparietální oblasti zduření měkkých tkání nad ložiskem a bolest v této oblasti. Biopsie parietální kosti prokázala osteosklerózu s nevelkou klonální plazmocelulární infiltrací. Monoklonální imunoglobulin typu IgG-lambda (podtřídy IgG1) v séru byl v koncentraci 8 g/l. V kostní dřeni byla zjištěna jen nepočetná infiltrace (8 %) atypickými plazmatickými buňkami. Flow-cytometrické vyšetření kostní dřeně detekovalo mezi všemi jadernými buňkami 0,37 % plazmatických buněk, z nichž ale 91 % bylo klonálních s expresí lambda řetězců. V rámci hledání jiných příčin osteosklerózy bylo provedeno FDG-PET/CT vyšetření, které neodhalilo žádnou ložiskovou akumulaci FDG, tedy žádný jiný tumor (karcinom prsu anebo žaludku), který by mohl tyto kostní změny způsobit. Low-dose CT prokázalo nepravidelnou strukturu skeletu mimo kalvu. Jednoznačná osteosklerotická či osteolytická ložiska nebyla na low-dose CT zřetelná. Pro zmapování rozsahu ložisek intenzivní kostní novotvorby následovalo NaF-PET/CT vyšetření, které zviditelnilo mnohočetná ložiska s intenzivní novotvorbou kosti, a tedy i vysokou akumulací fluoridu. MR mozku zjistilo ložiska pachymeningitidy. Pacientka neměla příznaky syndromu POEMS, a tak jsme diagnózu uzavřeli jako monoklonální gamapatie klinického významu (monoclonal gamapathy of clinical significance – MGCS) s osteosklerózou, která se dříve nazývala osteosklerotický mnohočetný myelom. Závěr: MGCS s osteosklerotickými změnami skeletu bez známek syndromu POEMS je extrémně vzácná forma plazmocelulární dyskrazie. Od klasického mnohočetného myelomu se liší indolentním průběhem a příznivější prognózou. Publikace dokumentuje unikátní klinické projevy této nemoci a přínos zobrazení NaF-PET/CT.

Klíčová slova:

syndrom POEMS – osteosklerotický myelom – monoklonální gamapatie klinického významu s osteosklerózou – zobrazení NaF-PET/CT zobrazení

Úvod

Mnohočetný myelom je jedno z nejčastějších maligních hematologických onemocnění s roční incidencí kolem 4–6 pří- padů / 100 000 obyvatel [1]. Je způso- beno proliferací klonálních plazmocytů a jeho běžným projevem (v 80–90 % případů) jsou osteolytická ložiska, příp. difuzní osteoporóza s bolestí odpovídající míře narušení pevnosti kosti [2].

Podstatně nižší incidenci mají plazmocelulární dyskrazie spojené s tvorbou osteosklerotických ložisek. Ty zatím nejsou zmapovány termínem incidence či prevalence a patří do velmi vzácných chorob. Jejich výskyt dokumentují jen popisy jednotlivých pacientů či souborů nemocných. Většina případů monoklonální gamapatie provázené osteosklerotickými ložisky odpovídá diagnóze syndromu POEMS. Název POEMS je utvořený z prvních písmen dominujících symptomů (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes). Případy syndromu POEMS byly v české odborné literatuře opakovaně popsány [3–6].

Dnes je syndrom POEMS považován za jednotku patřící do skupiny monoklonálních gamapatií klinického významu (monoclonal gammopathy of clinical significance – MGCS). Nejúplnější výčet všech klinických jednotek patřících pod zastřešující označení MGCS uvádějí dvě zásadní publikace uveřejněné Mayo Clinic v USA [7,8]. Kapitola v edukační knize Americké hematologické společnosti, věnovaná v roce 2020 právě MGCS, potvrzuje přijetí této nové kategorie mezinárodní hematologickou komunitou [9]. V roce 2023 vyšla kniha Monoklonální gamapatie klinického významu a jiné nemoci, která přináší přehled všech popisovaných jednotek z kategorie MGCS a informace o jejich léčbě [10].

Jen zcela ojediněle jsou v mezinárodní literatuře popsány případy s osteosklerotickými projevy při monoklonální gamapatii bez znaků syndromu POEMS. První případ monoklonální gamapatie provázené osteosklerózou byl popsán již v roce 1954 [11].

Zanedlouho poté, v roce 1966, byl osteosklerotický myelom popsán i autory z Olomouce [12].

Protože šlo o poškození organizmu a byla přítomna plazmocelulární proliferace, i když nevelká, byly tyto jednotky označovány jako osteosklerotický mnohočetný myelom [13–15]. Z pohledu současné terminologie [7–9] je vhodné tyto klinické formy gamapatií s nevelkou plazmocelulární proliferací v kostní dřeni (≤ 10 %) označovat termínem MGCS s osteosklerózou.

Osteoskleróza je kostní abnormalita charakterizovaná zesílenou strukturou kosti, zvýšenou tvrdostí, zvýšeným obsahem hydroxyapatitu. Osteoskleróza může postihnout jak medulární, tak kortexovou část kosti. Osteosklerotická ložiska lze detekovat jak na základě histologického vyšetření, tak na základě zobrazovacích metod, které vypovídají o hustotě kosti (klasický rentgenový snímek, CT zobrazení, příp. kostní denzitometrie). Uvedené metody jsme použili k vyšetření a doplnili je metodou zobrazení pomocí NaF-PET/CT. Tato funkční metoda prokazuje místa s intenzivním vychytáváním a ukládáním kalcia (a tedy i fluoru) do struktur hydroxyapatitu neboli proces, který může vyústit v osteosklerózu. NaF-PET/CT vyšetření je tedy funkční vyšetření, vysoká akumulace značného fluoru zobrazuje ložisko se zvýšenou kostní novotvorbou, zvýšeným ukládáním kalcia do struktury hydroxyapatitu, která může mít za následek osteosklerózu.

V následujícím textu popisujeme pacientku s osteosklerotickou gamapatií typu MGCS, přinášíme přehled informací o této velmi vzácné nemoci, její diagnostice pomocí NaF-PET/CT zobrazení a o její léčbě. Pacientka podepsala standardní informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací, který byl vytvořen pro registr České myelomové skupiny.

Popis případu

Pacientce narozené v roce 1977 začaly bolesti v oblasti pravé čelisti po extrakci zubu, při níž vznikla komunikace dutiny ústní s paranazálním sinem. A tak začalo od března roku 2023 ambulantní ošetřování a vyšetřování. V květnu roku 2023 si nahmatala zduření v oblasti parietální kosti, která ji bolela. CT a následně MR zobrazení prokázalo osteosklerotické změny v této oblasti a vedlo k neurochirurgickému výkonu (obr. 1). V srpnu 2023 byla provedena biopsie z infiltrované parietální kosti s odběrem vzorku o velikosti 30 × 26 × 10 mm pro histologické vyšetření. V září pak byla pro obtížné hojení provedena replastika kalvy a defekt byl vyplněn umělou náhradou. Vzhledem k obtížné interpretaci nezvyklého morfologického nálezu bylo druhé čtení histologie provedeno ve VFN v Praze. Byla popsána výrazně osteosklerotická kost s buněčnými infiltráty, v nichž dominovaly plazmatické buňky s pozitivním průkazem MUM1. Exprese znaku MUM1 signalizuje finální krok maturace směrem do plazmocytů. Zachycené plazmatické buňky vykazovaly produkci klonálních lehkých řetězců. Histologický obraz odpovídal sklerotické variantě monoklonální gamapatie. Charakteristické kostní změny zobrazují obr. 2–4.

Pacientka byla poprvé vyšetřena v říjnu 2023 v ambulanci pro monoklonální gamapatie Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Její krevní obraz byl zcela v normě, celková bílkovina byla 84 g/l (norma 64–83 g/l), albumin 42 g/l (norma 35–52 g/l), hodnota CRP byla vyšší 16 mg/l (norma 0–5 mg/l) a po dobu vyšetřování kolísala, ale vždy byla nad horní hranicí normy. Hodnoty urey, kreatininu a iontů byly zcela v normě, stejně tak bilirubinu a jaterních enzymů. Pacientka měla ale zvýšenou hodnotu kostního izoenzymu ALP 2,45 μkat/l (norma 0,58–1,74 μkat/l).

Speciální vyšetření bílkovin prokázalo monoklonální imunoglobulin IgG-lambda v koncentraci (stanovené denzitometricky) 8,6 g/l, prezentující se jako dvě zóny IgG lambda. Koncentrace volných lehkých řetězců (free light chain – FLC) lambda byla mírně zvýšená. Koncentrace FLC-kappa byla 16,4 mg/l (norma ≤ 19,4 mg/l) a FLC-lambda byla 33,4 mg/l (norma ≤ 26,3 mg/l), jejich poměr byl 0,49 (norma 0,26–1,65). Koncentrace beta2 mikroglobulinu byla 1,58 mg/l (norma 0,61–2,37 mg/l). U pacientky byla vyšetřena i koncentrace IgE 1 238 kU/l (norma 0–100 kU/l). Pro zvýšení IgE nemáme vysvětlení, nicméně nelze vyloučit, že se podílí na atakách otoků dominantně v oblasti kalvy, které po několika dnech ustupují.

V tomto případě byly vyšetřeny i podtřídy imunoglobulinů, monoklonální IgG je v podtřídě IgG1, viz hodnoty v tab. 1. Vyšetření antinukleárních protilátek (ANA) bylo negativní.

Pacientce jsme odebrali kostní dřeň metodou trepanobiopsie z lopaty kosti pánevní.

Cytologické hodnocení myelogramu prokázalo zmnožení abnormálních plazmocytů na 5,4 %, některé vzhledu proplazmocytů. V otisku válečku kostní dřeně na sklíčku abnormní plazmocyty tvořily 8,0 % jaderných buněk. Patologické plazmocyty ilustruje obr. 5.

Histologické hodnocení válečku kostní dřeně neprokázalo zmnožení plazmocytů na > 10 %.

Při vyšetření kostní dřeně osmibarevnou průtokovou cytometrií bylo nalezeno 0,37 % plazmocytů ze všech jaderných buněk. U 91,5 % plazmocytů byla prokázána klonalita. Fenotyp těchto buněk byl CD19-56-/+bi27+45-/dim-bi81-117+/-cLambda+.

Nález osteosklerózy není běžným nálezem a může být asociován nejen s osteosklerotickým myelomem, ale i s četnými jinými chorobami, jak zmíníme v diskuzi. Pro jejich detekci bylo provedeno PET/CT s aplikací fluorodeoxyglukózy (FDG-PET/CT), ale nebylo nalezeno žádné ložisko s vysokou akumulací FDG odpovídající malignímu tumoru.

Pro získání celkového přehledu o počtu ložisek se zvýšenou osteoneogenezí, která může vyústit v osteosklerózu, bylo provedeno PET/CT vyšetření s použitím pozitrony emitujícího radioaktivního izotopu fluoru (¹⁸F) obsaženého v radiofarmaku natrium fluorid (Na¹⁸F). Při low-dose CT (které je součástí PET/CT vyšetření) byla zřetelně nepravidelná struktura skeletu s náznakem osteolyticko-osteosklerotických změn. Jednoznačný obraz osteosklerózy, podobný, jak ukázalo CT zobrazení kalvy, však nebyl na low-dose CT skeletu zřetelný. Osteolytické změny neměly charakter ohraničených ložisek jako u mnohočetného myelomu, ale pouze drobných nepravidelností a projasnění, která byla oproti sytější okolní struktuře interpretována jako možné drobné osteolyticko-osteosklerotické změny. Jasná osteoskleróza byla patrná pouze na CT kalvy, kde byla prokázána i histologicky, ale nikoliv na low-dose CT skeletu. Samotné low-dose CT (ať již při FDG-ET/CT nebo při NaF-PET/CT) neumožnilo prokázat jednoznačné patologické změny na skeletu, ale jen jejich náznak ve formě nepravidelné struktury! Pro ujasnění bylo provedeno zobrazení s pomocí Na¹⁸F.

Při tomto vyšetření se znázornila mnohočetná ložiska se zvýšenou akumulací radioaktivního fluoridu ¹⁸F. Ložisko zvýšené akumulace ¹⁸F v kosti signalizuje intenzivní vychytávání kalcia do struktur hydroxyapatitu neboli intenzivní osteoneogenezu, která může vyústit v osteosklerotické ložisko, prokazatelné pak CT či RTG vyšetřením.

Nejvyšší akumulace ¹⁸F byla v kalvě v místě zřetelných osteosklerotických změn na CT zobrazení. Bylo tak detekováno několik patologicky aktivních ložisek v mozkové i obličejové části lebky. Nejaktivnější ložisko bylo v pravé mandibule (maximální standardizovaná hodnota akumulace – SUV_max 61) a ve frontotemporální krajině vpravo v návaznosti na operovanou oblast (SUV_max 39). V těchto oblastech se kryla vysoká akumulace ¹⁸F s CT obrazem osteosklerotických změn kalvy.

Patologické ložisko zvýšené akumulace ¹⁸F bylo dále v levém křídle os sacrum (SUV_max 19), drobné v L1 a ve ventrálním konci 6. žebra vpravo, dále ložiska v pravé lopatě kosti kyčelní, v zadním okraji levé kyčelní kostí (SUV_max 15) a sporné ložisko v hlavici levého femuru (obr. 6, 7).

Výsledky vyšetření, která jsou shrnuty v tab. 1, odpovídají diagnóze monoklonální gamapatie klinického významu s tvorbou osteosklerotických ložisek, ale bez jakýchkoliv dalších příznaků syndromu POEMS. U pacientky nebyla prokázána neuropatie (typický příznak syndromu POEMS), městnavá papila, endokrinopatie ani žádný z dalších projevů syndromu POEMS, které uvádí tab. 2. Vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endotelial growth factor – VEGF) nebyl vyšetřen, protože jeho stanovení není náplní standardního biochemického vyšetření, to je prováděno pouze v rámci výzkumných projektů.

Mezi prvním vyšetřením v říjnu roku 2023 a zahájením léčby v lednu 2024 uplynuly 3 měsíce, protože léčba byla pro covidovou infekci u pacientky odložena. Hodnoty parametrů, které tuto chorobu charakterizují (koncentrace polyklonálních imunoglobulinů, monoklonálního imunoglobulinu a FLC), se ve sledovaném intervalu nijak nezměnily, což odpovídá indolentnímu charakteru této nemoci. V lednu 2024 začala léčba klasicky používaná pro 1. linii mnohočetného myelomu, bortezomib dexametazon a lenalidomid. V průběhu léčby budeme sledovat nejen klasické laboratorní parametry, ale také vývoj osteosklerózy metodou NaF-PET/CT.

 

Diskuze

Odlišnosti osteosklerotického myelomu

Mnohočetný myelom vzniká důsledkem neoplastické proliferace plazmatických buněk, jak zmíněno v úvodu. Osteolýza je příčinou typických projevů myelomu, hyperkalcemie, bolestí kostí a patologických fraktur [2].

Osteosklerotický myelom se zásadně liší od osteolytického mnohočetného myelomu:

           postihuje mladší osoby, než je obvyklé u mnohočetného myelomu;

   nemá tak agresivní průběh jako osteolytický myelom;

   90 % osteosklerotických plazmocelulárních dyskrazií je typu lambda;

   osteosklerotická ložiska většinou nezpůsobují bolesti;

   osteosklerotické změny skeletu nejsou provázeny polyneuropatií [13–16]. Pokud by byla přítomna neuropatie, jednalo by se o jinou diagnózu [17].

 

Historie poznání osteosklerotického myelomu a syndromu POEMS

Rozvinutá osteoskleróza je dobře diagnostikovatelná i prostým rentgenovým snímkem kostí, a tak není překvapením, že první popis osteosklerotického myelomu je z roku 1954 [11]. První případ osteosklerotického myelomu v Československu popsali v roce 1966 hematologové z Olomouce [12] a osteosklerotickým kostním změnám u monoklonální gamapatie byly věnovány další zobrazovací analýzy [18,19].

V roce 1978 si Jan Waldenström všimnul a současné koincidence osteosklerózy, polyneuropatie, kožních změn typu hypertrichózy a endokrinních změn typu diabetes mellitus při monoklonální gamapatii a popsal je [20]. O dva roky později, v roce 1980, to stejné popsal Bardvick. Na rozdíl od Waldenströma navrhl název plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes: the POEMS syndrome [21]. A tak v současnosti rozeznáváme dvě jednotky:

           osteosklerotické změny při gamapatii bez projevů odpovídajících syndromu POEMS, které dle počtu plazmocytů v kostní dřeni odpovídají diagnóze MGCS anebo mnohočetnému myelomu;

   osteosklerotické změny s příznaky syndromu POEMS, které dle počtu plazmocytů v kostní dřeni patří vždy do skupiny se zastřešujícím názvem MGCS.

Z počtu publikací v mezinárodní databázi PubMed i české databázi Medvik [3–6] je zřejmé, že syndrom POEMS je mnohem častější než izolované osteosklerotické změny provázející monoklonální gamapatii. Epidemiologická data k syndromu POEMS jsou jen z Japonska, kde je snad častější než v evropské populaci. V Japonsku byla jeho incidence stanovena na 0,3/100 000 obyvatel [22]. U syndromu POEMS, podobně jako u dalších monoklonálních gamapatií klinického významu (MGCS), je počet klonálních buněk malý a může být lehce přehlédnut. Podezření na syndrom POEMS obvykle vzniká při zjištění neuropatie provázející monoklonální gamapatii. Definice syndromu POEMS se postupně vyvíjejí, v tab. 2 uvádíme poslední verzi, zveřejněnou koncem roku 2023.

Od roku 1990 do roku 2023 jsme v databázi PubMed s omezením na jazyk anglický, německý a český našli pouze 11 článků popisujících případy osteosklerotického myelomu bez projevů neuropatie a dalších znaků syndromu POEMS [13–16,24–32]. Naproti tomu počet publikací k tématu syndrom POEMS v databázi PubMed za uvedených 33 let již přesahuje jeden tisíc. V databázi české literatury Medvik jsou četné popisy syndromu POEMS [3–6], ale žádná publikace o osteoskleróze při gamapatii bez známek syndromu POEMS.

 

Diferenciální diagnóza osteosklerózy

V našem případě se na diagnózu přišlo při vyšetřování zduření nad osteosklerotickým ložiskem parietookcipitálně. CT vyšetření kalvy odhalilo pod klinicky hmatnou rezistencí (která se nezobrazila při CT vyšetření) osteosklerotické ložisko. Následovalo histologické vyšetření odebraného vzorku parietální kosti. To je obecně doporučovaný postup při nálezu osteosklerotického ložiska [33]. Překvapením byla disperzní infiltrace odebraného vzorku klonálními plazmatickými buňkami.

Následující vyšetření potvrdilo přítomnost monoklonálního imunoglobulinu IgG-lambda v séru v nízké koncentraci. Další vyšetření se snažila přinést odpověď na otázku, zda je osteoskleróza opravdu způsobena plazmatickými buňkami, zda nejsou přítomny další choroby, které mohou tvořit osteosklerotické změny skeletu či osteosklerotické metastázy.

Osteosklerotická ložiska mohou být sice při plazmocelulárních dyskraziích, ale jsou četné další diagnózy, které mohou být provázeny osteosklerotickými ložisky. Typicky vytváří osteoplastické a osteosklerotické metastázy karcinom prostaty, ale také tumory žaludku, prsu [34,35] a taktéž neurofibromatóza [36]. Osteosklerotická ložiska tvoří některé histiocytózy (Erdheimova-Chesterova choroba) a některé autoinflamatorní choroby (syndrom Schnitzlerové) [37].

Provedené FDG-PET/CT, při němž je jako radiofarmakum použita fluorodeoxyglukóza (FDG), neprokázalo vysokou akumulaci značené glukózy v žádném ložisku. Vysoká akumulace značené glukózy je charakteristická pro proliferující nádorová ložiska. Fakt je, že maligní choroby s nižším proliferačním potenciálem však nemusí být FDG-PET/CT vyšetřením prokazatelné, např. symptomatická forma Waldenströmovy makroglobulinemie vykazuje pozitivitu na FDG-PET/CT jen v 50 % případů.

Další doplňující vyšetření, vč. gastrofibroskopie a mamografie, neprokázala jinou maligní chorobu.

 

Stanovení rozsahu osteosklerózy NaF-PET/CT zobrazením

Následující otázkou k řešení bylo, zda jde o solitární či mnohočetné osteosklerotické změny. Změny skeletu zřetelné při CT a MR vyšetření v oblasti kalvy a dolní čelisti mluvily ve prospěch možnosti vícečetných osteosklerotických ložisek. Nejcitlivější detekční metodou pro průkaz novotvorby hydroxyapatitu je zobrazení pomocí radiofarmaka natrium fluorid (NaF) v kombinaci s PET/CT či PET/MR metodou [38]. Pozitrony emitující izotop ¹⁸F se intenzivně akumuluje v místech s intenzivním vychytáváním vápníku a jeho zabudováváním do hydroxyapatitu. Ložiska novotvorby kosti lze také prokázat scintigrafií skeletu pomocí radiofarmaka technecium pyrofosfátu. Toto vyšetření se klasiky používá k vyhledávání metastáz, které mají osteoplastický (karcinom prostaty) anebo smíšený osteolyticko-osteoplastický charakter (karcinom prsu).

Scintigrafie skeletu neprokáže čistě osteolytické ložiska u mnohočetného myelomu či u histiocytózy z Langerhansových buněk, takže u těchto diagnóz může přinést scintigrafie skeletu falešně negativní výsledky. Z hlediska senzitivity detekce osteoplastických ložisek je NaF-PET/CT citlivější ve srovnání s klasickou scintigrafií skeletu.

Průkaz ložisek intenzivní osteoneogeneze (tvorby hydroxyapatitu) pomocí NaF-PET/CT se ukázal přínosným v případech podezření na syndrom POEMS a syndrom Schnitzlerové [39–41], ale i pro vyhledávání osteoplastických metastáz karcinomu prostaty.

Provedli jsme tedy NaF-PET/CT zobrazení, na němž dominovala vysoká akumulace ¹⁸F v ložiscích v kalvě, která na CT zobrazení měla osteosklerotický charakter. Ložiska zvýšené akumulace ¹⁸F byla i další části skeletu, v páteři a v pánvi. Akumulace radiofarmaka NaF byla v ložiscích velmi vysoká, nejvyšší hodnota SUV_max dosahovala 60.

 

Další znaky nemoci

Při MR vyšetření bylo podezření i na postižení mozkových plen (viz přiložené obrázky a popisy k nim). V případě osteosklerotického myelomu bez známek syndromu POEMS jsme našli pouze jednu zprávu o postižení mozkových plen při této nemoci [32]. V případě syndromu POEMS, který se svými kostními projevy této nemoci podobá, ale je častější, je podstatně více publikací popisujících změny mozkových plen: difuzní zesílení plen nad cerebrální konvexitou a falxem a někdy také zesílení struktur brachiálního nebo lumbosakrálního plexu. Při analýze vzorků odebraných z mozkových plen u devíti pacientů byla zjištěna hyperplazie meningoteliálních buněk, neovaskularizace a obstruktivní cévní přestavba bez zánětlivé infiltrace. Za etiopatogenetickou příčinu těchto změn je považován VEGF [32, 42–44]. V práci anglických autorů z roku 2019 byl u 77 pacientů se syndromem POEMS vyšetřen mozek MR zobrazením. Pachymeningeální změny byly detekovány u 70,7 % pacientů! Většinou bylo ale pachymeningeální zesílení asymptomatické. Autoři práce považují MR mozku s průkazem pachymeningitidy za další známku syndromu POEMS, protože u kontrolní skupiny s jinými příčinami polyneuropatie změny mozkových plen nebyly přítomny [45]. Náznaky postižení mozkových plen přiléhajících k postiženému skeletu kalvy byly zřetelné i u této pacientky. Postižení mening se popisuje u Rosaiovy-Dorfmanovy choroby ze skupiny histiocytárních onemocnění a dále jako jedna z forem IgG4-related disease.

Někdy se u pacientů s osteosklerotickým myelomem podobně jako u pacientů se syndromem POEMS uvádí erytrocytóza a trombocytóza [13–16]. V našem případně měla pacientka normální krevní obraz. U osteosklerotických myelomů stejně jako u syndromu POEMS se nepopisuje hyperkalcemie ani poškození ledvin [13–16], podobně jako v námi popisovaném případě. Plazmocyty v kostní dřeni naší pacientky s osteosklerotickými změnami byly jen nepatrně zmnožené. Klonalitu plazmocytů a predominanci lambda typu potvrdilo flow-cytometrické vyšetření kostní dřeně. Nízkému počtu plazmocytů v kostní dřeni odpovídá i nízká koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgG-lambda, který patří do podtřídy IgG1. V literatuře jsme analýzu podtříd imunoglobulinů typu IgG asociovaných s osteosklerotickým myelomem nebo syndromem POEMS nenašli, pouze údaj, že v 95 % případů se jedná o monoklonální imunoglobulin s lehkým řetězcem lambda, obvykle o typ imunoglobulinu IgG-lambda [23].

Na základě těchto parametrů bychom nyní, v roce 2024, poruchu zařadili mezi jednotky se skupinovým označením monoklonální gamapatie klinického významu s projevy osteosklerózy – podobně jako syndrom POEMS [7,8]. Dříve se tato porucha nazývala osteosklerotickým myelomem. Definici monoklonální gamapatie klinického významu připomínáme v tab. 3.

 

Léčba

Léčba má za cíl kompletně potlačit klon patologických plazmocytů a způsobit pokles monoklonálního imunoglobulinu na neměřitelné hodnoty. Pokud se podaří tohoto cíle dosáhnout, tak ustupují také osteosklerotické změny [16,24,46]. Opět je zásadní vymizení monoklonálního imunoglobulinu. Toho lze dnes nejsnáze dosáhnout kombinací anti-CD38 protilátky s dalšími protimyelomovými léky. Nejčastěji je v této indikaci používán daratumumab v kombinaci s bortezomibem, příp. lenalidomidem či jinými léky [47–52].

V případě jednoho ložiska osteosklerózy s patologickými plazmocyty, ale bez difuzní infiltrace kostní dřeně, je možné použít cílené radioterapie. V jednom případě mnohočetných osteosklerotických ložisek byl dokumentován léčebný přínos brachyradioterapie, nitrožilní aplikace radiofarmaka stroncia [53]. Tato léčba však nedoznala širšího užití.

Pacientka je léčena dle Clinical Management Guidelines pro mnohočetný myelom kombinací bortezomibu lenalidomidu a dexametazonu [2]. Pro posouzení efektu léčby na osteosklerotické změny použijeme po dosažení remise opět NaF-PET/CT [54,55].

Závěr

Osteosklerotický myelom bez znaků syndromu POEMS je extrémně vzácné onemocnění, takže i v mezinárodní databázi PubMed je jenom několik publikací, které tuto formu plazmocelulární dyskrazie popisují. Dle počtu plazmatických buněk v kostní dřeni < 10 % anebo ≥ 10 % jej lze rozlišit na:

               monoklonální gamapatii klinického významu s osteosklerózou (počet plazmocytů < 10 %);

   mnohočetný myelom s osteosklerózou (počet plazmocytů ≥ 10 %).

 

Toto je jen akademické dělení a nemá vliv na volbu léčby, ta je stejná. Jejím cílem je dosáhnout vymizení monoklonálního imunoglobulinu čili kompletní remise. Vzhledem k malému počtu případů je i nedostatek informací o prognóze. Uvádí se pouze, že tato forma gamapatie má podstatně příznivější a pomalejší průběh než klasický mnohočetný myelom.

 

Dedikace

Publikace byla vytvořena na podporu těchto aktivit: MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a Institucionální aktivity MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).