#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Atezolizumab a bevacizumab v léčbě hepatocelulárního karcinomu


Authors: Samuel Vokurka
Authors‘ workplace: Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň
Published in: Klin Onkol 2020; 33(6): 467-470
Category: Drug Profile

Atezolizumab je molekula cílené imunomodulační imunoterapie – imunoglobulin IgG, humanizovaná monoklonální protilátka ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů imunitní tolerance (tzv. checkpoint inhibitors), cílená proti antigenu PD-L1 (programmed cell death-1 ligand). Antigen, resp. ligand PD-L1, může být exprimován na povrchu nádorové buňky nebo nádor infiltrujících imunitních (dendritických) buněk a díky své vazbě na receptor PD-1 (programmed cell death-1 receptor) na povrchu T-lymfocytů inhibuje protinádorovou imunitní cytotoxickou reakci a tvorbu cytokinů. Svou vazbou na PD-L1 atezolizumab zablokuje interakci vůči receptoru PD-1, a tak zablokuje inhibici protinádorové imunity a naopak navodí její reaktivaci [1].

Atezolizumab je indikován v monote­rapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem po předchozí chemoterapii obsahující platinu, nebo u pacientů, kteří jsou považováni za nezpůsobilé k léčbě cis-platinou a jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 5 %; k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) po předchozí chemoterapii, přičemž pacientům s NSCLC s aktivačními mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) nebo přestavbami genu ALK má být také podávána cílená léčba před podáním etazolizumabu; v kombinaci s nab-paklitaxelem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím triple negativním karcinomem prsu (tripple negative breas cancer – TNBC), jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 1 % a kteří nebyli léčeni chemoterapií pro metastazující onemocnění [2].

Bevacizumab je molekula cílené antiangiogenní imunoterapie – imunoglobulin IgG, humanizovaná monoklonální protilátka cílená proti ligandu, resp. proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor A – VEGF-A). VEGF-A prostřednictvím vazby na adekvátní receptory VEGFR-1 a VEGFR-2 následnou stimulací navazujících signálních drah podporuje neovaskularizaci a vaskulární permeabilitu a tímto mechanizmem se tak podílí na podpoře růstu nádorů. Díky vazbě bevacizumabu na VEGF je znemožněna vazba tohoto růstového faktoru, resp. ligandu, na receptory VEGFR na povrchu endoteliálních buněk, tím i stimulace navazujících signálních drah a ve výsledku je tak inhibována novotvorba cév nádoru a jeho růst [3]. Terapie cílená proti VEGF také přispívá k podpoře efektu terapie s anti-PD-1 a anti-PD-L1 díky odblokování VEGF-zprostředkované imunosuprese a díky podpoře infiltrace T-lymfocytů do nádoru [4,5].

Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů v široké řadě malignit s přesně specifikovanými typy chemoterapie a další okolnosti, jednotlivě uvedené v kompletním znění SPC léčiva. Mezi základní indikační okruhy patří obecně: metastazující karcinom tlustého střeva nebo rekta v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin; metastazující karcinom prsu v 1. linii léčby v kombinaci s paklitaxelem nebo kapecitabinem; neresekabilní pokročilý, metastazující nebo rekurentní nemalobuněčný plicní karcinom nedlaždicový v 1. linii léčby v režimu s platinou nebo erlotinibem; pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny v 1. linii léčby v kombinaci s interferonem alfa-2a; úvodní léčba nebo léčba rekurence pokročilého epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice v kombinaci s chemoterapií; přetrvávající, rekurentní nebo metastazující karcinom děložního čípku v kombinaci s chemoterapií [6].

Účinnost bevacizumabu a atezolizumabu u hepatocelulárního karcinomu

Studie fáze I–II

Léčba s bevacizumabem v rámci studií fáze II u pacientů s pokročilým karcinomem jater dosahovala v monoterapii léčebné odpovědi 13–14 % [7,8]. Ve studii fáze Ib GO30140 kombinující podávání bevacizumabu s atezolizumabem u pacientů s neléčeným neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem byl v původním studijním rameni A pozorován přijatelný bezpečnostní profil a nadějná protinádorová aktivita, kdy objektivní léčebné odpovědi dosáhlo 36 % pacientů, nezávisle hodnocený medián přežití bez progrese byl 7,3 (5,4–9,9) měsíce a medián celkového přežití 17,1 (13,8–nedosaženo) měsíce. Při srovnání výsledků pacientů v následném rameni F s randomizací do skupiny léčené bevacizumabem s atezolizumabem oproti skupině s pouze atezolizumabem bylo lepších výsledků dosaženo při kombinační léčbě: přežití do progrese – medián 5,6 (3,6–7,4) vs. 3,4 (1,9-5,2) měsíce (p = 0,0108) a objektivní léčebné odpovědi 20 vs. 17%. Byl tak potvrzen význam podpůrného efektu bevacizumabu s předpokladem ještě dalšího zlepšení pozorovaných výsledků s delší dobou sledování pacientů (medián sledování v rameni F s randomizací byl 6,6 měsíce oproti 12,4 měsíce v původní skupině pacientů ramene A) [9,10].

Studie fáze III – IMbrave150

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III IMbrave150 hodnotila účinnost a bezpečnost kombinované léčby atezolizumab-bevacizumab ve srovnání s léčbou sorafenibem u systémově nepředléčených pacientů s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem [11].

Onemocnění pacientů bylo verifikováno histologicky, cytologicky nebo klinicky na základě kritérií (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacientů s cirhózou [12]. Performance status pacientů podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musel být 0–1 a skóre jaterních funkcí (Child-Pugh skóre) muselo být A. Vyloučeni byli pacienti s autoimunitním onemocněním, infekční hepatitidou B nebo C a s jícnovými nebo žaludečními varixy s rizikem krvácení nebo s krvácením.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2: 1 k léčbě kombinací atezolizumab-bevacizumab (n = 336) nebo k léčbě sorafenibem (n = 165), stratifikováni byli podle geografické oblasti (Asie bez Japonska vs. zbytek světa), makrovaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření onemocnění (přítomnost vs. nepřítomnost), výchozí hladiny alfa-fetoproteinu (< 400 vs. ≥ 400 ng/ml) a celkový stav ECOG (0 vs. 1).

Pacienti zařazení do skupiny atezolizumab-bevacizumab byli léčeni atezolizumabem v dávce 1 200 mg a bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny. Dávkování ve skupině léčené sorafenibem bylo 400 mg 2× denně. Léčba probíhala do neakceptovatelné toxicity nebo ztráty klinického prospěchu – léčba tedy byla možná i přes progresi nemoci, pakliže zkoušející dále pozoroval přítomnost klinického prospěchu a nebyly přítomny projevy a symptomy ukazující na jednoznačnou progresi nemoci. Redukce dávky byla možná pouze ve skupině se sorafenibem a to z důvodu nežádoucích účinků. V případě ukončení léčby atezolizumabem nebo bevacizumabem mohla léčba druhým léčivem z kombinace pokračovat dále.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (doba od randomizace do smrti z jakékoliv příčiny) a přežití bez progrese (čas od randomizace do progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 hodnocené nezávisle, nebo smrti z jakékoli příčiny). Sekundární cíle zahrnovaly míru objektivní odpovědi (procento pacientů s potvrzenou úplnou nebo částečnou léčebnou odpovědí) a dobu trvání odpovědi (čas od první zdokumentované úplné nebo částečné odpovědi do progrese onemocnění nebo smrti) podle zkoušejícího a podle nezávislého hodnocení s využitím kritérií RECIST 1.1 a pro hepatocelulární karcinom modifikovanými kritérii RECIST (mRECIST) [13] s využitím počítačové tomografie nebo magnetické rezonance každých 6 týdnů do týdne 54, následně pak každých 9 týdnů.

V období 3/2018–1/1019 bylo do léčby atezolizumab-bevacizumab zařazeno 336 pacientů, se sorafenibem pak 165 pacientů. Základní charakteristiky obou skupin byly srovnatelné. Populace pacientů zahrnovala i podskupinu vysoce rizikových pacientů, např. s makrovaskulární invazí (40 %), invazí do žlučových cest nebo postižením > 50 % objemu jater.

V době hodnocení v 8/2019 při mediánu sledování 8,6 měsíce zemřelo ve skupině atezolizumab-bevacizumab méně pacientů (28,6 vs. 39,4 %) a celkové přežití zde bylo signifikantně delší: odhadované přežití v 6. a 12. měsíci bylo 84,8 a 67,2 % oproti 72,2 a 54,6 % ve skupině léčené sorafenibem (poměr rizik 0,58; p < 0,001), medián celkového přežití ve skupině atezolizumab-bevacizumab nebyl dosažen a u pacientů léčených sorafenibem měl hodnotu 13,2 měsíce. Ve skupině atezolizumab-bevacizumab zprogredovalo nebo zemřelo méně pacientů (58,6 vs. 66,1 %) a přežití bez progrese zde bylo signifikantně delší: v 6. měsíci 54,5 vs. 37,2 % a medián 6,8 vs. 4,3 měsíce (poměr rizik 0,59; p < 0.001) (graf. 1, 2).

Graph 1. Přežití do progrese – atezolizumab-bevacizumab vs. sorafenib [11].
CI – interval spolehlivosti, HCC – hepatocelulární karcinom, HR – poměr rizik, PFS – přežití do progrese
Přežití do progrese – atezolizumab-bevacizumab vs. sorafenib [11].<br>
CI – interval spolehlivosti, HCC – hepatocelulární karcinom, HR – poměr rizik, PFS – přežití do progrese

Graph 2. Celkové přežití – atezolizumab-bevacizumab vs. sorafenib [11].
CI – interval spolehlivosti, HCC – hepatocelulární karcinom, HR – poměr rizik, NE – nemohlo být vyhodnoceno, OS – celkové přežití
Celkové přežití – atezolizumab-bevacizumab vs. sorafenib [11].<br>
CI – interval spolehlivosti, HCC – hepatocelulární karcinom, HR – poměr rizik, NE – nemohlo být vyhodnoceno, OS – celkové přežití

Objektivní léčebná odpověď byla ve skupině atezolizumab-bevacizumab dosažena podle RECIST 1.1 u 27,3 vs. 11,9 % pacientů (p < 0,001) a podle mRECIST u 33,2 vs. 13,3 % pacientů (p < 0,001). Zatímco celkem 5,5 % pacientů ve skupině atezolizumab-bevacizumab dosáhlo kompletní odpovědi, u sorafenibu to nebyl žádný pacient. Kontroly nad onemocněním (objektivní odpověď a stabilní nemoc) bylo dosaženo u 73,6 % pacientů léčených atezolizumabem a bevacizumabem oproti 55,3 % na sorafenibu a bylo i větší odhadované zastoupení pacientů s trváním léčebné odpovědi > 6 měsíců (87,6 vs. 59,1 %).

Medián doby trvání léčby atezolizumabem byl 7,4 měsíce, bevacizumabem 6,9 měsíce a sorafenibem 2,8 mě­-síce, přičemž mediány dávkové intenzity byly 98 (54–104) %, 97 (44–104) % a 96 (27–100) %.

Pacientem hodnocené zhoršení kvality života mělo medián nástupu za 11,2 měsíce ve skupině atezolizumab-bevacizumab oproti 3,6 měsíce u pacientů léčených sorafenibem (poměr rizik 0,63; 95% CI 0,46–0,85).

Nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně (NCI CTC-AE verze 4.0) a bez ohledu na příčinu byly udávány u 98,2 % pacientů skupiny atezolizumab-bevacizumab a 98,7 % při léčbě sorafenibem. Události stupně 3 nebo 4 byly zastoupeny u 56,5 a 55,1 %, události stupně 5 pak u 4,6 a 5,8 % pacientů. Přerušení a ukončení užívání studijní medikace z důvodu nežádoucích účinků bylo u 49,5 a 15,5 % pacientů skupiny atezolizumab-bevacizumab oproti 41,0 a 10,3 % ve skupině se sorafenibem (redukce dávky zde byla provedena u 37,2 % pacientů).

Bezpečnostní profil

Mezi nejčastěji pozorované nebo významně klinicky vystupující nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně pozorované v rámci studie fáze III – IMbrave150 [11] patřily ve skupině atezolizumab-bevacizumab: hypertenze (29,8 %), únava (24 %), proteinurie (21 %), svědění (19,5 %), elevace jaterních testů (13,1–19,5 %), gastrointestinální obtíže (12,2–18,8 %), vyrážka (12,5 %), reakce spojené s infuzí (11,2 %), epistaxe (10,3 %) a krvácení do horní části gastrointestinálního traktu bylo zaznamenáno u 7 % pacientů skupiny atezolizumab-bevacizumab oproti 4,5 % při léčbě sorafenibem (ve skupině léčby sorafenibem mezi hlavní nežádoucí účinky patřily: průjem (49,4 %), palmoplantární erytrodysestezie (48,1 %), hypertenze (24,4 %), nechutenství (24,4 %), únava (18 %), vyrážka (17,3 %), elevace jaterních testů (9–16,7 %) a alopecie 14 %.

Spektrum nežádoucích účinků pozorované v rámci studie IMbrave150 bylo srovnatelné se spektrem známým u jednotlivých hodnocených léčiv, kdy bývá nejčastěji udáváno:

Atezolizumab – kromě časté únavy u zhruba třetiny pacientů a občasné kloubní bolestivosti lze dále očekávat nechutenství, nevolnost a průjmy (cca 20 %), vyrážky a svědivost (≤ 20 %), reakce související s infuzí (≤ 5 %), jiné vzácnější rekce (≤ 5 %), jako jsou imunitně podmíněné endokrinopatie (diabetes, hypo/hyper funkce štítné žlázy, hypofyzitida, insuficience nadledvin – hypokortikalizmus), kolitida, pneumonitida, hepatitida (elevace bilirubinu, ALT, AST), neuropatie (myastenia gravis, Guillain-Barré) a pankreatitida (elevace amylázy, lipázy). Rozvoj komplikací je možný i několik měsíců po poslední aplikaci, často jsou imunitně podmíněné a většinou reverzibilní při přerušení léčby a nasazení kortikoidů nebo podpůrné péče [1,2].

Bevacizumab – typické jsou především rozvoj a akcelerace hypertenze (cca 40–80 %), krvácivost, především slizniční, a mírné epistaxe (≤ 50 %), žilní nebo arteriální tromboembolie (≤ 15 %), proteinurie (cca 15 %), nefrotický syndrom (≤ 2 %), reakce související s infuzí (cca 5 %), zhoršené hojení ran, perforace a píštěle s vyšším rizikem v oblasti chirurgických výkonů a ozařování v oblasti GIT (≤ 3 %) a urovaginální u pokročilých karcinomů děložního čípku  (≤ 17 %) [3,6].

Závěry

Studie IMbrave150 potvrdila původní pozorování studie fáze IB ve smyslu efektu léčby cílené jak na signální dráhy vázané na blokádu PD-L1 (atezolizumab), tak i VEGF (bevacizumab). Byly zde prokázány významně lepší výsledky ve smyslu dosažení a trvání léčebné odpovědi, přežívání do progrese a celkového přežívání při léčbě kombinací atezolizumabu s bevacizumabem oproti sorafenibu v rámci 1. linie systémové léčby u pacientů v celkově dobrém stavu (ECOG 0–1, Child-Pugh A) s neresekabilním pokročilým nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem. Léčba kombinací atezolizumabu s bevacizumabem přinesla snížení rizika úmrtí (42 %) a progrese (41 %), prodloužení mediánu přežití do progrese o 2,5 měsíce a signifikantně delší celkové přežití oproti léčbě sorafenibem. Navíc i stav zhoršené kvality životy nastupoval v této skupině pacientů zřetelně později než při sorafenibu (medián 11,2 vs. 3,6 měsíce). Ve studii nebyl hodnocen vliv stavu PD-L1/PD-1 na výsledky.

Velmi pozitivní výsledky léčby v kombinaci atezolizumab-bevacizumab vedly k jejímu zařazení k sorafenibu a lenvatinibu jako možnosti 1. linie systémové léčby (stupeň evidence a stupeň doporučení: IA) v rámci aktualizované verze doporučení Evropské společnosti pro lékařskou onkologii pro léčbu pokročilého (Barcelona Clinic Liver Cancer – C) hepatocelulárního karcinomu [14].


Sources

1. Vokurka S, Hugo J. Atezolizumab. In: Vokurka S, Hugo J (eds). Moderní molekuly v onkologii. 1. vyd. Praha: Maxdorf 2019: 41–43.

2. Souhrn údajů o přípravku, Tecentriq. Státní ústav pro kontrolu léčiv ČR a Evropské léková agentura. [online]. Dostupné z: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecentriq-epar-product-information_cs.pdf.

3. Vokurka S, Hugo J. Bevacizumab. In: Vokurka S, Hugo J (eds). Moderní molekuly v onkologii. 1. vyd. Praha: Maxdorf 2019: 51–54.

4. Wallin JJ, Bendell JC, Funke R et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun 2016; 7: 12624. doi: 10.1038/ncomms12624.

5. Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C. Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol 2018; 52 (Pt 2): 117–124. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.12.002.

6. Souhrn údajů o přípravku, Avastin. Státní ústav pro kontrolu léčiv ČR a Evropská léková agentura. [online]. Dostupné z: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/avastin-epar-product-information_cs.pdf.

7. Siegel AB, Cohen EI, Ocean A et al. Phase II trial evaluating the clinical and bio­logic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26 (18): 2992–2998. doi: 10.1200/JCO.2007.15.9947.

8. Boige V, Malka D, Bourredjem A et al. Efficacy, safety, and bio­markers of singleagent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist 2012; 17 (8): 1063-72. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0465.

9. Lee MS, Ryoo B-Y, Hsu C-H et al. Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (ATEZO) + bevacizumab (BEV) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). [online]. Available from: https: //www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534 (19) 58211-4/pdf.

10. Kudo M. A new era in systemic therapy for hepatocellular carcinoma: atezolizumab plus bevacizumab combination therapy. Liver Cancer 2020; 9 (2): 119–137. doi: 10.1159/000505189.

11. Finn RS Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020; 382 (20): 1894–1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.

12. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB et al. Dia­gnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018; 68: 723–750. doi: 10.1002/hep.29913.

13. Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2010; 30: 52–60. doi: 10.1055/s-0030-1247132.

14. eUpdate – Hepatocellular Carcinoma Algorithm 19 June 2020. ESMO Guidelines Committee. [online]. Available from: https: //www.esmo.org/guidelines/gastrointestinal-cancers/hepatocellular-carcinoma/eupdate-hepatocellular-carcinoma-algorithm.

Labels
Paediatric clinical oncology Surgery Clinical oncology

Article was published in

Clinical Oncology


Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#