Současný pohled na možnosti léčby BRAF mutovaného kolorektálního karcinomu

Overview

Východiska: Metastazující kolorektální karcinom je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění. Pokroky v molekulární dia­gnostice umožnily definovat několik odlišných podskupin tohoto onemocnění. Podskupina tumorů s přítomností mutace BRAF představuje pro lékaře největší výzvu, neboť je spojena s nižší šancí na nádorovou odpověď, kratším přežitím bez progrese i kratším celkovým přežitím. Současné výsledky standardní léčby jsou neuspokojivé. Pro první linii léčby bývá dle charakteristik pacienta doporučován dublet či triplet chemoterapie s antiangiogenní léčbou. Pro předléčené pacienty však dosud nebyla dostupná účinná léčba. V současnosti je na základě výsledků randomizované studie fáze III BEACON pro tyto pacienty k dispozici nová léčebná možnost založená na kombinaci cetuximabu a enkorafenibu, která vedla k významnému prodloužení celkového přežití v porovnání se standardně dostupnými léčebnými režimy. Tato kombinace se navíc vyznačuje příznivým a zvladatelným profilem nežádoucích účinků.

Cíl: Cílem tohoto článku je přehled současných možností léčby BRAF mutovaného kolorektálního karcinomu.

Klíčová slova:

BRAF V600E – metastatický kolorektální karcinom – cetuximab – enkorafenib – binimetinib – BEACON

Epidemiologie

Aktuální data databáze GLOBOCAN z roku2018 celosvětově staví kolorektální karcinom (CRC) na třetí místo v počtu nových případů a na druhé místo v počtu úmrtí na nádorová onemocnění. Promítnuto do absolutních čísel je tak každý rok dia­gnostikován u 2 mil. lidí a 1 mil. lidí tomuto onemocnění podlehne [1]. Poznatky z molekulární bio­logie vedly k hlubšímu porozumění CRC, jenž je v současnosti vnímán jako heterogenní onemocnění. Publikace mapující výskyt BRAF mutací udávají incidenci 5–20 % všech CRC v závislosti na charakteristikách studované publikace [2–6]. U Pacientů s BRAF mutovaným CRC lze identifikovat řadu specifických charakteristik sestávající z vyšší incidence u:

• pravostranných tumorů [5] (v jedné práci [7] byla zachycena BRAF mutace až u 36 % nádorů vzestupného tračníku);
• špatně diferencovaných karcinomů (40–60 %);
• mucinózních karcinomů [8,9];
• pacientů > 70 let;
• pacientů ženského pohlaví [10].

Vzorec metastazování BRAF mutovaného CRC zahrnuje vysokou četnost peritoneálních metastáz a naopak nižší výskyt plicních a jaterních metastáz [11–13]. Peritoneální diseminace je velmi často kontraindikací chirurgické resekce jiných orgánových metastáz a navíc vede k rozvoji obtížně ovlivnitelných komplikací, zejména ileózního stavu, jenž je obvykle překážkou podávání další léčby. Byla popsána spojitost mezi nálezem mikrosatelitové instability (MSI) a mutace BRAF (obr. 1). Ukazuje se, že BRAF mutované tumory s MSI a tumory mikrosatelitově stabilní (MSS) představují z hlediska agresivity a odpovědi na léčbu odlišné klinické jednotky.

Z klinického hlediska je nejdůležitější asociace mezi mutací BRAF a horším celkovým přežitím (overall survival – OS) pacientů. Tato spojitost byla popsána u lokalizovaného onemocnění [15–18] i v rámci metastazujícího onemocnění, kde výsledky subanalýz podskupin dle BRAF statusu provedené ve významných studiích s metastatickým CRC (mCRC) konzistentně ukazují významně kratší OS u BRAF mutovaných tumorů (tab. 1) [19–27].

Role EGFR signalizační kaskády kolorektálního karcinomu

Signalizační kaskáda RAS-RAF-MEK-ERK, známá také jako MAPK (mitogenem aktivovaná proteinová kináza), se účastní buněčné proliferace, diferenciace, přežití a apoptózy [28]. Kaskáda může být aktivována z více molekulárních úrovní, např. z interních metabolických regulátorů, na základě změny koncentrace intracelulárních proteinů nebo prostřednictvím aktivace transmembránových receptorů či interakcí s jinou buňkou [29]. Tato kaskáda je důležitým bodem terapeutického zásahu, ale také možným dysregulačním místem vedoucím ke zvýšenému malignímu chování [30].

RAS (KRAS, NRAS, HRAS) GTPázová skupina proteinů je aktivována na základně multisignálního přenosu ze stimulovaného transmembránového receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). RAS kináza dále aktivuje proteinové kinázy RAF (ARAF, BRAF a CRAF). Dominantní substráty pro RAF kinázy jsou MAPK/ERK kinázy MEK1 a MEK2. ERK fosforylují řadu substrátů, vč. transkripčních faktorů regulujících řadu klíčových buněčných aktivit (obr. 2) [31].

BRAF

BRAF je serin/threoninová proteinkináza ze skupiny RAF kináz zahrnujících ještě proteiny ARAF a CRAF. Nejvyšší vazebnou kapacitu s RAS proteiny oplývá protein CRAF, naproti tomu BRAF selektivně váže protein KRAS [32]. Aberantní aktivace signalizační kaskády RAS/RAF/MEK/ERK v jakékoli její části může vést k abnormálnímu buněčnému růstu, invazi a metastazování [33]. U metastatického CRC představuje mutace V600E genu BRAF nejčastější variantu mutace tohoto genu [34]. Byly popsány non-V600E mutace BRAF vyskytující se predominantně u levostranných tumorů, lepší prognózou [35] vyplývající ze způsobu, jakým ovlivňují aktivitu signální dráhy.

Podstatou mutace BRAF V600E je záměna thyminu za adenin na pozici 17999 (1799TA) vedoucí k výměně valinu za glutamát. Za fyziologických okolností vede fosforylace RAS proteiny k tvorbě heterodimeru BRAF a CRAF, jenž posléze fosforylací aktivuje protein MEK. Mutace V600E BRAF, jež je nejčastějším typem BRAF mutace představující 90 % všech mutací u CRC vede k tvorbě konstitučně aktivního monomeru s 10× silnější kinázovou aktivitou [36] a bývá označována jako mutace třídy I. Další non-V600E mutace BRAF jsou označovány jako mutace třídy II, pokud navozují kinázovou aktivitu ve formě dimerů, nebo třídy III, pokud amplifikují ERK signalizaci za předpokladu aktivace „upstream“ kinázových proteinů. U ostatních typů nádorů je mutace BRAF V600E nejvýznamněji zastoupena u melanomu (40–60 %), papilárního karcinomu štítné žlázy (45 %) a „low grade“ serózního ovariálního karcinomu (35 %) [37].

Cílená léčba BRAF mutovaného mCRC

Poznání role mutace V600E BRAF proteinu v konstituční aktivaci signální dráhy MAPK vedlo přirozeně k testování terapeutického potenciálu již dříve v praxi používaného inhibitoru BRAF vemurafenibu, který prokázal velmi dobré výsledky u metastatického melanomu s BRAF mutací V600E, kde v monoterapii či v kombinaci s další léčbou dosáhla četnost objektivních odpovědí (ORR) 50–80 %. Výsledky testování tohoto léčiva v monoterapii u pacientů s mCRC však přinesly zklamání. Studie fáze II [38] zkoumající vemurafenib u pacientů s BRAF mutací mCRC předléčených nejméně 1× předchozí linií léčby ukázala parciální odpověď u jediného z 21 léčených pacientů – ORR 5 %, u sedmi dalších došlo ke stabilizaci onemocnění. Medián přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) dosáhl pouze 2,1 měsíce. Vysvětlení nedostatečného účinku se ukrývá v mechanizmu odpovědi na inhibici V600E mutovaného BRAF (obr. 3), jež bylo publikováno již v roce 2012 [39–41]. Po ošetření buněčných kultur vemurafenibem sice došlo k poklesu aktivované (fosforylované) formy proteinu ERK, ovšem již po 24 hodinách vystoupaly hladiny na 25–50 % normálních hladin. Souběžně s tím vystoupala hladina fosforylovaného proteinu CRAF ukazující na opětovné nastolení funkční signální dráhy MAPK. Další studie se tudíž ubíraly cestami dubletu blokujícího receptora EGFR a mutovaný BRAF protein a dubletu inhibujícího BRAF a MEK proteiny. Rozpoznání role dráhy PI3K-Akt-mTOR (fostatidylinositol-3-kinázy-akt-mamalian target of rapamycin) v progresi aktivace vedlo k testování kombinací EGFR + BRAF s inhibitorem PI3K alpesilibem. V neposlední řadě byly provedeny studie s tripletem irinotekanu, vemurafenibu a cetuximabu. Publikované studie shrnuje tab. 2 [42–51].

Randomizované studie s léčbou cílenou na BRAF představují studie fáze II SWOG 1406 [50] a studie fáze III BEACON [51]. Randomizovaný design přirozeně vyžaduje definování léčby v kontrolním ramenu a s tím souvisí i otázka, zda je mutace BRAF prediktorem účinnosti anti-EGFR protilátek. Pokud by léčba samotnými anti-EGFR protilátkami měla detrimentální vliv na výsledky pacientů, došlo by ke zkreslení výsledků studií ve prospěch experimentálního ramene. Publikovány byly dvě metaanalýzy zkoumající prediktivní roli BRAF mutace na výsledky léčby mCRC. Práce Pietrantonia z roku 2015 [52] neprokázala benefit, ale ani detrimentální efekt přidání anti-EGFR léků ke standardní chemoterapii v parametrech PFS (poměr rizik (hazard ratio – HR) 0,88; 95% CI 0,67–1,14; p = 0,33), OS (HR 0,91; 95% CI 0,62–1,34; p = 0,63) ani četnosti objektivních odpovědí (objective response rate – ORR) (relativní riziko 1,31; 95% CI 0,83–2,08; p = 0,25). K obdobným výsledkům došla i Rowlandova metanalýza [53] ze stejného roku s nálezem stejných výsledků OS u BRAF mutované populace (HR 0,97; 95% CI 0,67–1,41) i PFS (HR 0,86; 95% CI 0,61–1,21) (tab. 3).

Studie SWOG 1406

V randomizované klinické studii fáze II s BRAF V600E mutovaným metastazujícím CRC byli pacienti předléčeni jednou až dvěma liniemi léčby a náhodně byli přiřazeni do ramene s režimem irinotekan + cetuximab nebo do ramene s režimem irinotekan + cetuximab + vemurafenib. Design studie zahrnoval možnost přestupu z kontrolního ramene do experimentálního ramene po progresi onemocnění. Studie si stanovila jako primární cíl investigátory hodnocené PFS. Celkově bylo v době od prosince 2014 do dubna 2016 zařazeno 106 pacientů (54 k irinotekanu + cetuximabu + vemurafenibu). Léčba irinotekanem + cetuximabem + vemurafenibem vedla k výraznému zlepšení v primárním cíli s mediánem PFS 4,4 měsíce (95% CI 3,6–5,7) oproti 2,0 měsíce v rameni s irinotekanem + cetuximabem (95% CI 1,8–2,1; HR = 0,42; 95% CI 0,26–0,66; p < 0,001). V rameni s irinotekanem + cetuximabem + vemurafenibem byla zaznamenána četnost objektivních odpovědí 16 % vs. 4 % v rameni s irinotekanem + cetuximabem (p = 0,09). Celkově bylo dosaženo kontroly onemocnění u 67 % pacientů v rameni s irinotekanem + cetuximabem + vemurafenibem ve srovnání s 22 % v rameni s irinotekanem + cetuximabem (p < 0,001). Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 v experimentální skupině zahrnovaly neutropenii (28 % v experimentálním rameni vs. 7 % v kontrolním rameni), anemii (ve stejném pořadí 13 vs. 0 %) a nevolnost (ve stejném pořadí 15 vs. 0 %). Nebyl zaznamenán rozdíl v kožní toxicitě či intenzitě únavy. Data OS nebyla doposud publikována, nicméně vzhledem k možnosti crossoveru je bude nutné hodnotit s opatrností.

Studie BEACON

Tato globální, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III zahrnovala 665 pacientů s BRAF V600E mutovaným mCRC, předléčených jednou či více liniemi léčby. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 1: 1: 1 (224 vs. 220 vs. 221 pacientů) do skupin léčených tripletem (enkorafenib, binimetinib a cetuximab), dubletem (enkorafenib a cetuximab) nebo do kontrolní skupiny k terapii dle preferencí investigátora, který mohl volit cetuximab + irinotekan nebo cetuximab + FOLFIRI. Studie si stanovila jako primární cíl OS a četnost objektivních odpovědí ve skupině pacientů léčených tripletem ve srovnání s kontrolní skupinou. Sekundárním cílem bylo OS ve skupině léčených dubletem ve srovnání s kontrolní skupinou a srovnání skupiny léčené tripletem proti skupině léčené dubletem.

Kombinace enkorafenibu, cetuximabu a binimetinibu vedla k významnému prodloužení OS a PFS v porovnání s léčbou cetuximabem + chemoterapií na bázi irinotekanu. Poslední publikovaná data OS prezentovaná na konferenci Americké společnosti pro klinickou onkologii v roce 2020 (ASCO 2020) s mediánem sledování 12,8 měsíce [54] ukazují medián celkového přežití 9,3 měsíce pro dublet enkorafenib a cetuximab (graf 1), ve skupině léčených tripletem enkorafenib + binimetinib + cetuximab překvapivě také 9,3 měsíce (graf 2), a 5,9 měsíce pro kontrolní rameno (HR triplet vs. kontrolní rameno 0,60; 95% CI 0,47 – 0,75; HR dublet vs. kontrolní rameno 0,61; 95% CI 0,48 – 0,77).

Na ASCO 2020 byla prezentována aktualizovaná data mapující četnost objektivních léčebných odpovědí (tab. 4), jež činila ve skupině s tripletem 27 % (95% CI 21–33%), ve skupině s dubletem 20 % (95% CI 15–25%) a v kontrolní skupině 2 % (95% CI < 1–5 %). Kompletní odpovědi byly zaznamenány u 4 % pacientů s tripletem, u 3 % pacientů s dubletem a u žádného z pacientů v kontrolním rameni. Kontroly onemocnění bylo dosaženo u 75 % pacientů s tripletem, u 75 % pacientů s dubletem a u 31 % pacientů v kontrolní skupině.

V parametru PFS dosáhl medián ve skupině s dubletem medián PFS 4,3 měsíce (HR 0,44; 95% CI 0,35–0,55) (graf 3) oproti kontrolní skupině, v níž byl zaznamenán medián PFS 1,5 měsíce). Přežití bez progrese činilo ve skupině s tripletem 4,5 měsíce (HR 0,42; 95% CI 0,33–0,53 proti kontrolní skupině  (graf 4).

Z analýzy nežádoucích příhod vyplynul příznivý profil léčby tripletem enkorafenib + binimetinib + cetuximab i dubletem enkorafenib + cetuximab (tab. 5). Ve skupině s tripletem nastaly nežádoucí příhody (NP) jakéhokoli stupně závažnosti u 98 % pacientů (n = 217), přičemž u 58 % pacientů byly popsány AE stupně 3 nebo vyššího. Nejčastějšími NP jakéhokoli stupně v rameni tripletu byly průjem (62 %), akneiformní dermatitida (49 %), nauzea (45 %) a zvracení (38 %). V rameni s dubletem mělo 98 % pacientů NP jakéhokoli stupně (n = 212) a 50 % mělo NP stupně ≥ 3. V kontrolní skupině byly NP jakéhokoli stupně zaznamenány u 97 % pacientů (n = 188), přičemž NP stupně ≥ 3 se vyskytly u 61 % pacientů (n = 117). Celkem 7 % pacientů v rameni s tripletem, 8 % v rameni s dubletem a 11 % v kontrolním rameni přerušilo léčbu na základě NP.

Závěr

Studie BEACON na robustní populaci 665 pacientů prokázala benefit v OS, PFS, četnosti dosažení kontroly onemocnění i četnosti celkové léčebné odpovědi. Srovnání frekvence výskytu nežádoucích příhod prokazuje příznivý bezpečnostní profil léčby v porovnání s kontrolním ramenem. Autoři studie na ASCO 2020 prezentovali také analýzy kvality života v jednotlivých léčebných ramenech [56] a doby do deteriorace celkového stavu dle dotazníků EORTC QLQ-C30 a FACT-C, přičemž léčba dubletem i tripletem v porovnání s kontrolním ramenem významně prodloužila dobu do deteriorace celkového stavu. Na základě výše uvedených informací a převážně na základě dat získaných ve studii BEACON schválil americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) začátkem dubna 2020 jako jediný režim kombinace BRAF inhibitoru – enkorafenib a anti-EGFR protilátky – cetuximab pro předléčené pacienty s BRAF V600E mutovaným mCRC. Krátce poté, 3. června 2020, došlo ke schválení kombinace enkorafenibu + cetuximabu v léčbě BRAF V600E mutovaného mCRC Evropskou lékovou agenturou (EMA).

V současné době probíhá otevřená multicentrická jednoramenná studie fáze II ANCHOR u pacientů s BRAF V600E mutovaným mCRC v první linii léčby testující kombinaci enkorafenib + binimetinib + cetuximab. Primárním cílem je potvrzená celková četnost odpovědí na základě potvrzení investigátora. Sekundární cíle zahrnují centrálně vyhodnocenou ORR, dobu trvání odpovědi, „time in range“, PFS, OS, bezpečnost a kvalitu života. Testované prediktivní bio­markery jsou stav BRAF V600E mutace v cirkulující DNA (ctDNA) a stav MSI. Plánovaný nábor čítá cca 90 pacientů z deseti zemí po celém světě [57].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Stanislav Batko

Onkologická klinika

2. LF a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 6

e-mail: stanislav.batko@fnmotol.cz

Obdrženo/Submitted: 1. 7. 2020

Přijato/Accepted: 29. 9. 2020