Syndrom BAP1 – predispozice k malignímu mezoteliomu, kožnímu a uveálnímu melanomu, renálnímu karcinomu a dalším nádorům
Authors:
Lenka Foretová 1; Marie Navrátilová 1; Marek Svoboda 1,2; Jana Házová 1; Petra Vašíčková 1; Eva Hrabincová Sťahlová 1; Pavel Fabian 3; Monika Schneiderová 4; Eva Macháčková 1
Authors‘ workplace:
Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno
1; Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
2; Oddělení onkologické patologie, Masarykův onkologický ústav, Brno
3; Oddělení radiologie, Masarykův onkologický ústav, Brno
4
Published in:
Klin Onkol 2019; 32(Supplementum2): 118-122
Category:
Case Report
doi:
https://doi.org/10.14735/amko2019S118
Overview
Východiska: Syndrom BAP1 je autozomálně dominantně dědičný nádorový syndrom asociovaný se zvýšeným rizikem vzniku maligního mezoteliomu, uveálního a kožního melanomu, karcinomu ledviny a s výskytem dalších nádorových onemocnění vč. adenokarcinomu plic, meningeomu, bazaliomu, nádorů prsu, ovarií a prostaty. Gen BAP1 (BRCA1-associated protein 1) je tumor-supresorový gen, který se účastní DNA reparace cestou homologní rekombinace. Protein BAP1 reguluje pomocí deubikvitinace buněčný cyklus, diferenciaci, reakci na poškození DNA a buněčnou proliferaci. Somatické mutace v genu BAP1 jsou časté v mnoha typech nádorů.
Případ: V Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ) byly diagnostikovány dvě rodiny se zárodečnou mutací v genu BAP1. V první rodině byla 27letá probandka sledována pro mnohočetné névy. U matky a jejího bratra se vyskytl maligní mezoteliom, u matčiny matky uveální melanom. Byla u ní zjištěna frameshift mutace BAP1 (NM_004656.2): c.217delG/p.Asp73Metfs*5. U probandky byl v procesu sledování dvakrát odstraněn časný melanom, a to v 28 a 31 letech. Ve druhé rodině se jednalo o 11letou probandku, jíž byly odstraněny névy na hlavě a na krku byla diagnostikována kožní léze spitzoidního typu v 11 letech. Její 34letá matka měla mnohočetné névy, spitzoidní typ znaménka na břiše. Obě pacientky byly nosičkami mutace BAP1 (NM_004656.2): c.123-1G>T v akceptorovém místě sestřihu (IARC (Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny) class 4 – pravděpodobně patogenní). Preventivní opatření u syndromu BAP1 by měla zahrnovat známá rizika nádorových onemocnění. Nádorová onemocnění se vyskytují časně a opakovaně. Na MOÚ jsou doporučovány kontroly onkologem, oční a kožní kontroly po půl roce, celotělová magnetická rezonance vč. centrální nervové soustavy ročně nebo low-dose počítačová tomografie / magnetická rezonance hrudníku a břicha po roce, ultrazvukové vyšetření břišních orgánů, ultrazvuk prsou nebo mamografie ročně, gynekologický ultrazvuk po půl roce, kolonoskopie od 45 let, další vhodné sledování dle rodinné anamnézy.
Závěr: Syndrom BAP1 je komplexní nádorový syndrom spojený s vysokým rizikem vzniku vzácného maligního mezoteliomu, kožního i uveálního maligního melanomu, nádorů spitzoidního typu a dalšími nádory. Zjištění syndromu může být zásadní pro ovlivnění přežití rizikových osob.
Klíčová slova:
geny – melanom – mezoteliom – nádory ledvin – genetické testování
Úvod
Nádorový predispoziční syndrom BAP1 je autozomálně dominantně dědičný nádorový syndrom s predispozicí k vzácným nádorům. V rizikových rodinách se vyskytují opakovaně maligní mezoteliomy, agresivní tumory, které se v populaci vztahují k opakované expozici azbestu a jemu příbuzným karcinogenním látkám. Syndrom BAP1 je spojený i s vysokou frekvencí maligních kožních i uveálních melanomů, s výskytem vzácných atypických (spitzoidních) kožních tumorů (AST), s rizikem nádorů ledvin, meningeomů, nádorů plic, bazaliomů a jiných nádorů vč. nádorů prsu, ovarií a prostaty [1–11]. První údaje o proteinu BAP1 jako vazebném partneru BRCA1 byly publikovány v roce 1998 [12]. Protein BAP1 se vyskytuje v jádře i v cytoplazmě. Gen BAP1 (BRCA1-associated protein 1) je tumor-supresorový gen lokalizovaný na chromozomu 3 (3p21.31-p21.2), který se v jádře účastní reparace DNA cestou homologní rekombinace, reguluje buněčný cyklus, diferenciaci, reakci na poškození DNA a buněčnou proliferaci. Protein BAP1 je ubikvitin C-terminální hydroláza (UCH), která společně s dalšími proteiny zajišťuje v cytoplazmě ochranu polyubikvitinových substrátů před degradací v proteozomech. Deubikvitináza BAP1 stabilizuje kanál, který umožňuje kalciovým iontům opustit endoplazmatické retikulum a dosáhnout mitochondrií, kde kalcium reguluje aerobní respiraci a programovanou buněčnou smrt, apoptózu. Tento enzym se váže na BRCA1 ring-finger doménu a funguje jako nádorový supresor. Somatické mutace v genu BAP1 jsou časté v mnoha typech nádorů. Somatické buňky nosičů zárodečné mutace genu BAP1 mají sníženou hladinu proteinu BAP1 na 50 %, sníženou schopnost reparace DNA homologní rekombinací a sníženou schopnost apoptózy po expozici karcinogenům [5]. Karcinogeny různého typu mohou u syndromu BAP1 vyvolat nádorová onemocnění v mladém věku i opakovaně. Ultrafialové záření je vysoce rizikové pro vznik kožního maligního melanomu. Již v dětském věku se může objevovat zvláštní forma névu, který je nazýván névus Spitzové. Jeho vzhled je polokulovitý, hladký a palpačně tuhý, s rychlým růstem. Může se jednat o benigní, přechodnou, ale i maligní formu [13]. Tyto léze mohou být deficitní na expresi proteinu BAP1 při imunohistochemickém vyšetření a mohou být označovány za BAP1 deficitní spitzoidní melanocytické tumory. Na rozdíl od spitzoidních névů mají většinou přítomnu mutaci BRAF V600E a jsou označovány jako BAPomy, melanocytomy nebo MBAIT (melanocytické BAP1-mutované atypické intradermální tumory) [14,15]. Diferenciálně diagnosticky může být příčinou dědičné dispozice k malignímu melanomu zárodečná mutace v genech CDKN2A, CDK4, BRCA2, TP53, v genech pro Lynchův syndrom aj. Hodnocení rodinné anamnézy a současný výskyt uvedených vzácných nádorů by měl vést k úvaze o přítomnosti tohoto vzácného syndromu BAP1.
Kazuistiky dvou rodin v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ)
Rodina č. 1. (obr. 1). Probandka byla sledována s vícečetnými znaménky. Ve věku 27 let měla odstraněno více než 16 névů, histologicky bez malignity. V rodinné anamnéze uváděla časné úmrtí matky ve 45 letech, dle zjištěné dokumentace se jednalo o maligní mezoteliom pleury diagnostikovaný ve 44 letech. Matka nebyla kuřák a nebyla v kontaktu s azbestem. Bratr matky, kuřák, zemřel ve 45 letech. Dle dokumentace okresní nemocnice byl příčinou jeho úmrtí anaplastický epiteloidní mezoteliom peritonea s rhabdoidní komponentou, diagnostikovaný ve 45 letech. Matka matky měla diagnostikovaný melanoblastom oka ve 22 letech, zemřela ve 40 letech, její matka se léčila ve 40 letech pro nádor mozku. V roce 2014 byla probandka testována pomocí sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS) – TruSight Cancer panel (Illumina). Byla zjištěna zárodečná mutace v genu BAP1 (NM_004656.2): c.217delG/ p.Asp73Metfs*5, která způsobí posun čtecího rámce a předčasné zastavení translace. Probandka byla konzultována vzhledem k možným rizikům vzniku nádorů u syndromu BAP1 a je dispenzarizována v rizikové onkologické ambulanci MOÚ. U probandky byl v procesu sledování 2krát odstraněn časný melanom v 28 a 31 letech. Podstupuje pravidelně i celotělovou magnetickou rezonanci (magnetic resonance imaging – MRI). Její z onkologického hlediska zdravá sestra, sestra matky a dcera strýce nejsou nosičkami stejné mutace v genu BAP1.
CNS – centrální nervová soustava, zem. – zemřel ve věku, dg. – diagnostikován ve věku
Rodina č. 2. (obr. 2). Probandka byla ve věku 11 let odeslána na genetickou konzultaci plastickým chirurgem vzhledem k opakovanému nálezu spitzoidního névu, 2×krát na hlavě, na krku a na zádech. Patologem bylo vysloveno podezření na hereditární syndrom BAP1. Testováním v MOÚ pomocí NGS a panelu CZECANCA (NimbleGen SeqCap EZ Choise Cancer Panel) byla zjištěna zárodečná mutace v genu BAP1 (NM_004656.2): c.123-1G>T, dosud nepopsaná sestřihová mutace (IARC (Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny) class 4 – pravděpodobně patogenní). Tato mutace s vysokou pravděpodobností způsobuje „zrušení“ akceptorového místa sestřihu, kryptické místo sestřihu v okolí nebylo popsáno, nejpravděpodobnějším důsledkem je „exon skipping“ c. (123_255del). Dále byly zjištěny missense varianty s nejasným klinickým významem v genech ATM a BARD1. V rodinné anamnéze měl otec probandky Grawitzův tumor ledviny v 38 letech, otcova sestra se léčila v 52 letech s karcinomem ovaria a v 57 letech s nádorem oka, pravděpodobně melanomem. Matka měla ve věku 34 let opakovaně nodózní pigmentové névy, v podbřišku byl označen jako spitzoidní névus, imunohistochemicky byl prokázán deficit exprese BAP1. Matka je také nosičkou mutace v genu BAP1. Otec probandky byl testován pomocí NGS panelu (TruSight Cancer panel, Illumina), nebyla zjištěna žádná závažná patogenní mutace. Bratr probandky není nosičem BAP1 mutace. Probandka je sledována v rizikové onkologické ambulanci Dětské nemocnice, Fakultní nemocnice Brno, její matka v rizikové onkologické ambulanci MOÚ.
zem. – zemřel ve věku, dg. – diagnostikován ve věku, NGS – sekvenování nové generace
Genetické poradenství a prevence
Genetické poradenství je při podezření na syndrom BAP1 nutné. Genetik může podrobně zhodnotit osobní a rodinnou anamnézu, může si vyžádat dokumentaci příbuzných k potvrzení nebo upřesnění diagnózy u příbuzných. V MOÚ je gen BAP1 hodnocen molekulárním genetikem u všech pacientů s podezřením na syndrom BAP1, u všech pacientů s maligním melanomem kožním nebo uveálním, ale i u všech ostatních pacientů testovaných pro možnost jakéhokoliv dědičného nádorového syndromu. Pomocí variability v počtu kopií (copy number variation – CNV) analýzy může být odhalena i velká přestavba v genu. Genetická heterogenita příznaků u zárodečné mutace v BAP1 genu může být velká – kromě melanomů kůže (melanocytické BAP1-mutované atypické intradermální tumory – MBAIT) a uveálních melanomů, tj. melanomů duhovky, ciliárního tělesa, cévnatky, se mohou vyskytnout mezoteliomy pleury, pobřišnice, osrdečníku, tunica vaginalis testes a jiných oblastí. Mohou se objevit i karcinomy ledvin (Grawitzův tumor), meningeomy, adenokarcinomy plic, cholangiokarcinomy, neuroendokrinní nádory, nádory štítnice, ovaria, prsu aj. [16].
Nádory se u nosičů mutací v BAP1 genu vyskytují v průměru o 10 let dříve než v běžné populaci, nejčasnější výskyt uveálního melanomu byl popsán v 16 letech, maligního mezoteliomu ve 34 letech, kožního melanomu v 25 letech a karcinomu ledviny ve 36 letech [17].
Nedávno byl publikován návrh na možnou preventivní péči u přenašečů zárodečné mutace BAP1. Na základě konsenzu odborníků bylo navrženo níže uvedené preventivní schéma [16].
Doporučená preventivní opatření
Primární prevence: doporučení striktně nekouřit, chránit se před expozicí azbestu a ultrafialovému záření.
Informovat o symptomech hlavních nádorových rizik: nové změny na kůži, potíže s dýcháním, kašel, noční pocení, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha a nadýmání, změny vidění, pigmentové změny na oku.
Sekundární prevence: kolektivní péče odborníků – genetik, onkolog, radio-diagnostik, plicní specialista, nefrolog, dermatolog, oftalmolog.
Návrh specializovaných pravidelných kontrol
- sledování onkologem/dětským onkologem v preventivní ambulanci 1krát ročně;
- oftalmologické kontroly od 16 let po roce (nebo 10 let před nejčasnějším výskytem uveálního melanomu v rodině), od 30 let po půl roce, vč. přímé a nepřímé oftalmoskopie, fotografie fundu a ultrazvukového vyšetření oka;
- dermatologické kontroly specialistou po půl roce, vyšetření celé pokožky od 18 let věku (nebo dříve při pozitivních rizikových névech a výskytu melanomu v rodině), sekvenční digitální dermatoskopický monitoring, excize každého rizikového névu;
- roční vyšetření břicha a plicní fyzikální vyšetření s pátráním po břišní mase, ascitu, pleurálním výpotku;
- od 30 let ročně ultrazvukové vyšetření, MRI břicha, ultrazvukové vyšetření k vyloučení plicního výpotku, MRI hrudníku, zvážit celotělovou MRI. Dle názoru radiodiagnostiků MOÚ se může mezoteliom pleury v začátku projevit jen jako jemné, neurčité zesílení (několik mm) nástěnné nebo mediastinální pleury. Existuje obava, že celotělová MRI toto nebude schopna zachytit, mimo jiné i kvůli artefaktům z rozhraní plicní tkáně a hrudní stěny. Počítačová tomografie by mohla být citlivější, a to i v low-dose formě a nativně, bez aplikace kontrastní látky. Finální rozhodnutí o použitých preventivních metodách je v rukou odborníků, s ohledem na možnou zvýšenou radiační citlivost hereditárních nádorových syndromů a nutnost častých vyšetření;
- pokud je podezřelý nález, doporučení vyšetření specialistou – plicní, nefrolog;
- u žen 1–2krát ročně gynekologické kontroly vč. transvaginálního ultrazvuku, roční kontroly prsou vč. ultrazvuku, od 45 let střídavě s mamografií;
- prediktivní testování příbuzných by mělo být nabídnuto již v dětském věku.
Závěr
Gen BAP1 je důležitým nádorovým supresorovým genem, jehož heterozygotní zárodečná mutace může predisponovat k různým typům nádorových onemocnění. Testování genu BAP1 by mělo být zařazeno do NGS panelů určených k testování dědičných nádorových syndromů. Pomocí NGS panelu je možné odhalit patogenní a pravděpodobně patogenní varianty BAP1 i v případech rodin, kde je osobní a rodinná anamnéza málo typická pro daný syndrom. U naší rodiny č. 2 se sice od časného věku objevují atypické MBAIT névy, ale další typická onkologická onemocnění se v rodině pozitivně testované matky dosud neobjevila. Při histologickém vyšetření névů je imunohistochemické vyšetření exprese proteinu BAP1 možným screeningovým vyšetřením, které může upozornit lékaře na nádorový syndrom.
Genetické poradenství s podrobnou osobní a rodinnou anamnézou, s ověřením lékařských zpráv, může odhalit typická onemocnění pro daný syndrom. Mnohdy je diagnóza mezoteliomu skrytá pod údajem karcinomu plic nebo nádoru v břišní dutině, tak jako tomu bylo na začátku vyšetření rodiny č. 1. Histologické zprávy z vyšetření kožního melanomu mohou přispět k úvaze o syndromu BAP1.
Syndrom BAP1 je vzácný autozomálně dominantní hereditární nádorový syndrom s výskytem uveálního a kožního melanomu, MBAIT kožních lézí, maligních mezoteliomů, karcinomu ledvin a dalších nádorů. Prevalence mutací v populaci není známa, nádorová onemocnění se objevují o 10 i více let dříve, než je průměr v běžné populaci. V hodnocení kohorty 76 nosičů mutací BAP1 se alespoň jedno nádorové onemocnění objevilo u 70 % nosičů a všichni nosiči bez onkologického onemocnění byli mladší 55 let [15]. Prognóza přežití a doba do vzniku metastáz je u nosičů mutací BAP1 s kožním, uveálním melanomem nebo karcinomem ledviny horší ve srovnání s pacienty bez zárodečné mutace [6,17], naopak pacienti s mezoteliomem a mutací mají přežití lepší [6,18]. K včasnému odhalení syndromu BAP1 přispívá imunohistochemické vyšetření melanomů na deficit exprese proteinu BAP1 a NGS sekvenování s panely obsahujícími i gen BAP1. Dosud bylo zjištěno přes 140 různých variant v genu BAP1 [19]. Závažnost nádorového rizika a široké spektrum nádorových onemocnění jsou problematické pro efektivní preventivní program. Uvedený návrh preventivních opatření by měl být vodítkem pro specialisty, kteří provádějí dispenzarizaci těchto rizikových osob v dětském věku i v dospělosti. Jako u ostatních vysoce rizikových syndromů doporučujeme preventivní sledování v rámci klinických onkologických center a jejich preventivních rizikových ambulancí v součinnosti s ostatními specialisty.
Podpořeno z grantového projektu MZ ČR –,RVO (MOÚ, 00209805).
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D.
Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7
656 53 Brno
e-mail: foretova@mou.cz
Obdrženo: 21. 5. 2019
Přijato: 6. 6. 2019
Sources
1. Testa JR, Cheung M, Pei J et al. BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet 2011; 43 (10): 1022–1025. doi: 10.1038/ng.912.
2. Testa JR, Malkin D, Schiffman JD. Connecting molecular pathways to hereditary cancer risk syndromes. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013: 81–90. doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.81.
3. Harbour JW, Onken MD, Roberson ED et al. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science 2010; 330 (6009): 1410–1413. doi: 10.1126/science.1194472.
4. Masoomian B, Shields JA, Shields CL. Overview of BAP1 cancer predisposition syndrome and the relationship to uveal melanoma. J Curr Ophthalmol 2018; 30 (2): 102–109. doi: 10.1016/j.joco.2018.02.005.
5. Kittaneh M, Berkelhammer CH. Detecting germline BAP1 mutations in patients with peritoneal mesothelioma: benefit to patient and family members. J Transl Med 2018; 16 (1): 194–201. doi: 10.1186/s12967-018-1559-7.
6. Abdel-Rahman MH, Pilarski R, Cebulla CM et al. Germline BAP1 mutation predisposes to uveal melanoma, lung adenocarcinoma, meningeoma, and other cancers. J Med Genet 2011; 48 (12): 856–859. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100156.
7. Ghosh K, Modi B, James WD et al. BAP1: case report and insight into a novel tumor suppressor. BMC Dermatol 2017; 17 (1): 13–16. doi: 10.1186/s12895-017-0065-6.
8. Pilarski R, Cebulla CM, Massengill JB et al. Expanding the clinical phenotype of hereditary BAP1 cancer predisposition syndrome, reporting three new cases. Genes Chromosomes Cancer 2014; 53 (2): 177–182. doi: 10.1002/gcc.22129.
9. Lin M, Zhang L, Hildebrandt MA, Huang M et al. Common, germline genetic variations in the novel tumor suppressor BAP1 and risk of developing different types of cancer. Oncotarget 2017; 8 (43): 74936–74946. doi: 10.18632/oncotarget.20465.
10. Popova T, Hebert L, Jacquemin V et al. Germline BAP1 mutations predispose to renal cell carcinomas. Am J Hum Genet 2013; 92 (6): 974–980. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.04.012.
11. Ohar JA, Cheung M, Talarchek J et al. Germline BAP1 mutational landscape of asbestos-exposed malignant mesothelioma patiens with family history of cancer. Cancer Res 2016; 76 (2): 206–215. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0295.
12. Jensen DE, Proctor M, Marquis ST et al. BAP1: a novel ubiquitin hydrolase which binds to the BRCA1 RING finger and enhances BRCA1-mediated cell growth suppression. Oncogene 1998; 16 (9): 1097–1112.
13. Bajčiová V. Maligní melanom u dětí a adolescentů. Onkologie 2013; 7 (2): 69–73.
14. Carbone M, Ferris LK, Baumann F et al. BAP1 cancer syndrome: malignant mesothelioma, uveal and cutaneous melanoma, and MBAITs. J Transl Med 2012; 10: 179–186. doi: 10.1186/1479-5876-10-179.
15. Carbone M, Yang H, Pass HI et al. BAP1 and cancer. Nat Rev Cancer 2013; 13 (3): 153–159. doi: 10.1038/nrc3459.
16. Star P, Goodwin A, Kapoor R et al. Germline BAP1-positive patients: the dilemmas of cancer surveillance and a proposed interdisciplinary consensus monitoring strategy. Eur J Cancer 2018; 92: 48–53. doi: 10.1016/j.ejca.2017.12.022.
17. Rai K, Pilarski R, Cebulla CM et al. Comprehensive review of BAP1 tumor predisposition syndrome with report of two new cases. Clin Genet 2016; 89 (3): 285–294. doi: 10.1111/cge.12630.
18. Carbone M, Kanodia S, Chao A et al. Consensus report of the 2015 Weinman International Conference on mesothelioma. J Thorac Oncol 2016; 11 (8): 1246–1262. doi: 10.1016/j.jtho.2016.04.028.
19. Walpole S, Pritchard AL, Cebulla CM et al. Comprehensive study of the clinical phenotype of germline BAP1 variant-carrying families worldwide. J Natl Cancer Inst 2018; 110 (2): 1328–1341. doi: 10.1093/jnci/djy171.
Labels
Paediatric clinical oncology Surgery Clinical oncologyArticle was published in
Clinical Oncology
![Issue Supplementum2](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/03f25e6c1c265a9e211d048334687906.jpeg)
2019 Issue Supplementum2
Most read in this issue
- Dědičné mutace v genu CHEK2 jako příčina dispozice k nádorům prsu – typy mutací, jejich biologická a klinická relevance
- Rizika solidních nádorů u heterozygotních přenašečů recesivních syndromů
- Doporučení pro sledování žen se vzácnějšími genetickými příčinami nádorů prsu a ovarií
- Nové poznatky o geneticky podmíněných nádorech tlustého střeva a polypózách gastrointestinálního traktu