Trastuzumab v neoadjuvantní léčbě HER2+ karcinomu prsu – 5leté zkušenosti z onkologické kliniky 1. LF UK a VFNTrastuzumab v neoadjuvantní léčbě HER2+ karcinomu prsu – 5leté zkušenosti z onkologické kliniky 1. LF UK a VFN

Overview

Úvod:
Trastuzumab (Herceptin^® – H) je v České republice léčebným standardem HER2 dependentního (HER2+) karcinomu prsu (breast cancer – BC) od roku 2009. Neoadjuvantní aplikace H pomáhá zvýšit počet patologických kompletních remisí (pathologic complete remission – pCR) a má tak vliv na prognózu nemocných. Cíl: Cílem naší práce bylo zhodnocení efektu neoadjuvantní terapie (NAT) s H u pacientek s časným HER2+ BC a korelace léčebného výsledku s přežíváním (overall survival – OS) nemocných. pCR jsme definovali jako absenci invazivního karcinomu v tkáni prsní žlázy (ypT0) při možné přítomnosti reziduální nemoci ve formě neinvazivního karcinomu (ypTis) a absenci nádorových buněk v axilárních lymfatických uzlinách (ypN0). Počet pCR jsme korelovali s hormonální dependencí nádoru, srovnali jsme počet dosažených pCR u nemocných s hormonálně pozitivním (estrogenní receptor – ER+) a hormonálně negativním (ER–) onemocněním.

Výsledky:
Do hodnocení bylo zapojeno 148 žen s HER2+ BC, predominantně ve stadiu II. Celkem 50,7 % z nich bylo v době diagnózy premenopauzálních, 45,9 % mělo ER– onemocnění. Většina pacientek byla léčena sekvenčně antracyklinem a poté taxanem a H. pCR byla zaznamenána u 50 % nemocných (74/148), ER+ nádory regredovaly častěji do stadia ypTis (24/35), ER– nádory do stadia ypT0ypN0 (26/39). OS 1 rok u pacientek, které dosáhly pCR, bylo signifikantně lepší ve srovnání se skupinou pacientek, které na NAT nezareagovaly (100,0 vs. 95,3 %; p = 0,009), medián OS nebyl u pacientek s pCR dosažen.

Závěr:
Pacientky, které dosáhly pCR, měly lepší prognózu ve srovnání se ženami, u kterých pCR nebylo dosaženo.

Klíčová slova:
neoadjuvantní terapie – trastuzumab – časný karcinom prsu – patologická kompletní remise – prognóza

Úvod

HER2+ karcinom prsu (breast cancer – BC) patří mezi prognosticky méně příznivé varianty BC [1]. Chování nádoru ovlivněného amplifikací HER2 je příčinou poměrně častého postižení spádového lymfatického systému a pokročilosti primární nemoci. Terapie časného nebo lokálně pokročilého HER2+ BC je proto často směřována k primární systémové terapii. Cílem neoadjuvantní terapie (NAT) je časný zásah do procesu nádorové diseminace a/nebo zmenšení objemu primární nemoci [2–4] a její efekt je posuzován velikostí reziduální nemoci.

Vztah patologické kompletní remise (pathologic complete remission – pCR) a prognózy pacientů léčených NAT byl sledován jak u BC, tak u jiných diagnóz [5,6]. Základním předpokladem pro vyhodnocení prognostického významu pCR bylo zakotvení jednotné definice při různorodosti patologického hodnocení reziduální nemoci [7–8]. pCR koreluje s průběhem zejména triple negativního (TN) a HER2+ BC [9–11], u kterých dosahuje zároveň nejvyšší četnosti.

Ve studii TECHNO (Taxol Epirubicin Cyclophosphamid Herceptin Neoadjuvant) byla pCR jediným prognostickým faktorem [12]. Ženy léčené kombinovanou chemoterapií a trastuzumabem (Herceptinem® – H) měly v případě dosažení pCR lepší prognózu a 3leté celkové přežívání (overall survival – OS) 96,3 % ve srovnání s pacientkami, které pCR nedosáhly (3leté OS 85,0 %). pCR byla zaznamenána u 38,7 % žen, její definice zahrnovala ypT0/ypTisypN0 nálezy. Klinické studie s H v neoadjuvantní indikaci a pCR jako primárním cílem potvrdily efekt cílené terapie ve smyslu zvýšení podílu pCR ve srovnání s chemoterapií samotnou [13–20]. V metaanalýze studií s H bylo dosaženo dvojnásobné četnosti pCR u pacientek léčených chemoterapií a H oproti režimům bez anti-HER2 léčby [21]. Jedním z předpokládaných mechanizmů efektivity H je jeho působení nejen na progenitorové buňky, ale také na kmenové buňky [22–23], a tedy zásah přímo do kancerogeneze nemoci.

Další zvýšení počtu pCR přinesla duální anti-HER2 blokáda kombinovaná se systémovou chemoterapií. Ve studii NeoALTTO (Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation) [24] počet pCR při léčbě H a Lapatinibem překonal hranici 50 %, ve studii NeoSphere (A Study of Pertuzumab in Combination With Herceptin in Patients With HER2 Positive Breast Cancer) [25] u pacientek s hormonálně negativním karcinomem (s negativními estrogenovými receptory (ER–) hranici 60 %, ve studii Tryphaena [26] počet pCR dosáhl 57–66 %. Ve všech studiích měla skupina pacientek, která na NAT reagovala dosažením pCR, lepší prognózu ve srovnání se skupinou žen s reziduální nemocí po ukončení NAT. V metaanalýze 36 studií s anti-HER2 léčbou byl poměr rizik (hazard ratio – HR) pro přežití bez události (event-free survival – EFS) pro pacienty s dosaženou pCR vs. non-pCR 0,29 pro ER– a 0,52 pro ER+ skupinu [27].

Bezpečnost H byla hodnocena v mnoha studiích. Vyšší podíl očekávané kardiotoxicity byl zaznamenán při konkomitantním podání H a antracyklinů [28–29]. Kardiální rizikové faktory jako hypertenze či diabetes zůstávají ve vztahu k H podmíněnému riziku kardiotoxicity v ne zcela jasném vztahu. Dle Seidemana et al [30] byl v multifaktoriálním hodnocení potenciálních rizikových faktorů (věk, hypertenze, radioterapie hrudní stěny, pokles ejekční frakce levé komory srdeční (EF LK), kumulativní dávka antracyklinů) vyhodnocen pouze věk jako signifikantně pozitivně asociovaný s rizikem kardiální toxicity H. V jiné studii [31] se toto pozorování nepotvrdilo, jako rizikový faktor pro vznik kardiotoxicity se prokázal pokles EF LK. Podle studie NSABP-B31 [32] jsou třemi základními rizikovými faktory pro kardiotoxicitu asociovanou s H věk, pokles EF LK a antihypertenzní komedikace. Režimy bez antracyklinů vč. dvoukombinace anti-HER2 léčiv jsou stran kardiotoxicity bezpečnou modalitou léčby. Ve studii NSABP-B31 byla při sledování až 7 let zaznamenána kardiální událost u 4 % pacientek léčených H ve srovnání s 1,3 % pacientek léčených chemoterapií bez H [32]. Symptomatické kardiální postižení bylo ve studii NOAH zaznamenáno při 3letém sledování u 2 % pacientek léčených H [29].

V níže uvedeném souboru popisujeme pacientky s časným HER2+ BC léčené neoadjuvantně systémovou chemoterapií a H na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze v letech 2009–2016. Cílem práce je zejména zhodnocení léčebných výsledků měřených počtem dosažených pCR a přežíváním nemocných v odstupu 1, 3 a 5 let po ukončení NAT.

Soubor pacientů

Do studie bylo zařazeno 148 žen s mediánem věku 51 let. Věková distribuce pacientek je znázorněna na grafu 1, mladé ženy do 40 let tvořily 30,5 % hodnocené skupiny. Pacientky do 35 let tvořily 12,9 %, 50,7 % pacientek bylo premenopauzálních (tab. 1). Většina nemocných byla léčena pro BC stadia II (64,2 %) a III (28,4 %) (tab. 1).

Histologické parametry jsou specifikovány níže (tab. 2) – v 87,2 % se jednalo o invazivní duktální karcinom (invasive ductal carcinoma – IDC), v 62,8 % o nádor s nízkou diferenciací (G3), 53,4 % nádorů bylo ER+ (95/148 nádorů vykazovalo pozitivitu estrogenového a/nebo progesteronového receptoru), pouze jedna pacientka měla HER2 (receptor pro epidermální růstový faktor typu 2) negativní onemocnění podle definitivní histologie, na podkladě HER2+ bioptického nálezu byla ale neoadjuvantně léčena H (tab. 2). Vysoké procento neznámého proliferačního stavu nádoru (Ki67) přisuzujeme nedostatečnému přepisu těchto dat do registru, ačkoli je toto vyšetření standardní součástí histologického záznamu.

Hodnocené pacientky byly neoadjuvantně léčeny nejčastěji sekvencí antracyklinů a taxanů v kombinaci s H. Standardně používanými režimy na naší klinice jsou – z antracyklinů 4 × AC (doxorubicin 60 mg/m² + cyklofosfamid 600 mg/m² à 21 dnů) nebo 3 × FEC 100 (fluorouracil 500 mg/m² + epirubicin 100 mg/m² + cyklofosfamid 500 mg/m² à 21 dnů), z taxanů 9–12 × T (paklitaxel 80 mg/m² týdně) nebo 3–4 × D (docetaxel 100 mg/m² à 21 dnů podávaný s růstovým faktorem G-CSF), H byl podán venózně v dávce 2 mg/kg týdně nebo 6 mg/kg à 21 dnů (nasycovací dávky 4, resp. 8 mg/kg) nebo subkutánně v jednotné dávce 600 mg à 21 dnů. Celkem 140/148 žen řádně NAT ukončilo, další důvody ukončení léčby jsou uvedeny v tabulce (tab. 3). Obvykle ultrazvukové přešetření prsu a spádových lymfatik podstupují pacientky na našem pracovišti minimálně 2×, první zpravidla po 2–4 cyklech antracyklinů (tato data do registru zavedena nebyla).

Metodika

Zdrojem dat byl registr BREAST, z kterého byly extrahovány údaje o nemocných léčených na našem pracovišti v letech 2009–2016. Pacientky ukončily terapii před 10. říjnem 2016. Cílem analýzy bylo zhodnocení efektu NAT a H a stanovení počtu dosažených pCR. pCR jsme definovali jako absenci invazivního karcinomu v tkáni prsní žlázy (ypT0) při možné přítomnosti reziduální nemoci ve formě neinvazivního karcinomu (ypTis) a absenci nádorových buněk v axilárních lymfatických uzlinách (ypN0). Počet pCR jsme korelovali s hormonální dependencí nádoru, srovnali jsme tedy počet dosažených pCR u nemocných s ER+ a ER– onemocněním. Dalším cílem byla analýza OS pacientek a korelace léčebného výsledku (pCR) s OS. OS bylo definováno jako čas od zahájení léčby H v neoadjuvanci do smrti pacientky. Čas bez známek nemoci (disease-free survival – DFS) definovaný jako období od zahájení léčby H v neoadjuvanci do recidivy nemoci nebo úmrtí byl sekundárním cílem hodnocení. V případě, že k sledované události nedošlo, byla pacientka cenzorována k datu poslední aktualizace záznamu v registru. Cílem sledování bylo také zhodnocení výskytu nežádoucích účinků léčby (NÚ).

Pro popis souboru pacientů byly využity základní statistické metody – absolutní četnosti, procentuální vyjádření a medián pro spojité proměnné. Analýza přežití byla vypočítána pomocí metodiky Kaplana-Meiera. Pro srovnání OS a DFS v podskupinách byl použit log-rank test. Všechny statistické testy byly kalkulovány na hladině významnosti α = 0,05.

Výsledky

Klinický benefit léčby (stabilizace nemoci nebo regrese nemoci) byl zaznamenán u 98,6 % pacientek, hodnocení bylo provedeno na základě radiologického vyšetření před plánováním chirurgického výkonu. Pouze 2 pacientky progredovaly, 143/148 žen podstoupilo po ukončení NAT operaci, 93/143 (65,0 %) ablaci, 48/143 (33,6 %) prs záchovný výkon. Typ výkonu na axile byl v registru specifikován pouze u 41,3 % žen, při suspekci na postižení spádových lymfatik dle vstupního radiologického vyšetření ale standardně indikujeme exenteraci axily. V opačném případě (klinicky N0) provádíme mapování sentinelové uzliny (sentinel lymph node – SLN) a k exenteraci axily přistupujeme až v druhé době při pozitivitě SLN potvrzené histologickým vyšetřením.

pCR jsme zaznamenali u 50,0 % žen (74/148), v 26,4 % (39/148) se jednalo o histologický nález ypT0ypN0, v 23,6 % (35/148) o nález ypTisypN0. Detaily pooperačních histologických nálezů jsou uvedeny v tab. 4. Srovnání stavu ER/progesteronového receptoru (PR) bylo provedeno u nálezů, které nebyly hodnoceny jako pCR (74/148). Pooperačně došlo k poklesu exprese ER/PR, za klinicky relevantní jsme považovali expresi ER/PR > 10 % nádorových buněk. Efekt NAT byl zaznamenán v poklesu proliferační aktivity nádoru (Ki67) a špatné diferenciace nádoru. Vyšší podíl nezhodnocených nálezů (N/A) je dán limity vyšetření reziduální nemoci, s kterými se v praxi běžně setkáváme.

pCR bylo v 50 % (37/74) dosaženo u nádorů ER+ a v 50 % u ER– podle imunohistochemického hodnocení ze vstupní biopsie. Po odlišení ypT0 a ypTis nálezů byla zjištěna vyšší míra odpovědi (ypT0) u nádorů ER–, naopak ER+ nádory zůstaly častěji reziduální nemocí (ypTis) – 24/35 (69 %) ER+ a 11/35 (31 %) ER– nádorů bylo po léčbě hodnoceno jako ypTis, naopak 13/39 (33 %) ER+ a 26/39 (67 %) ER– nádorů bylo po léčbě kompletně vyléčeno (ypT0). Celkový počet pCR mezi léčenými pacientkami (n = 148) dosáhl 23,6 a 26,4 % při hodnocení ypTis a ypT0ypN0 (graf 2).

Celkem 137/148 pacientek pokračovalo po ukončení NAT adjuvantní systémovou terapií – 131/137 pacientek pokračovalo v terapii H, 71/137 pacientek bylo léčeno hormonální léčbou, 1 pa-cientka chemoterapií. Celkem 3 pacientky, u kterých byla zaznamenána progrese, byly dále léčeny paliativně. NÚ H v rámci NAT byly v registru zaznamenány pouze u 5 nemocných, v 1 případě se jednalo o výskyt kardiotoxicity, v 1 případě o výskyt plicní toxicity a ve 3 případech o kožní toxicitu NAT (není vyloučeno, že se jednalo o přetrvávající NÚ taxanů).

K datu poslední aktualizace záznamů bylo v hodnocené skupině žen evidováno pouze 10 úmrtí. Medián OS ani medián DFS nebyl dosažen. Po době sledování 12 měsíců (1leté OS, 95% CI) přežívalo 97,6 % (94,9–99,9) žen, po 3 letech (3leté OS, 95% CI) 90,2 % (83,4–96,9) a po 5 letech (5leté OS, 95% CI) 87,8 % (79,9–95,8) pacientek (tab. 5).

Při srovnání pCR a non-pCR skupiny byl medián OS signifikantně delší u žen, které dosáhly pCR (graf 3). Medián OS pro pCR skupinu žen nebyl dosažen, u non-pCR skupiny dosáhl 96,5 měsíce (95% IS 11,9–181,1). Jednoho roku a 3 let se dožilo 100,0 % žen (pCR) vs. 95,3 % (non-pCR, 1leté OS) a 79,9 % (non-pCR, 3leté OS), 5 let se dožilo 95,2 % žen v pCR skupině vs. 79,9 % žen v non-pCR skupině.

Výsledky OS/DFS v korelaci se stavem receptorů u pCR skupiny nebyly signifikantní, trend pro lepší prognózu nemocných je vidět u ER– nádorů (tab. 6). Další hodnocení kohorty pacientek vyžaduje její delší sledování.

Souhrn

Celkem 148 pacientek s HER2+ časným nebo lokálně pokročilým BC bylo neoadjuvantně léčeno chemoterapií a H. Nejčastěji voleným režimem byl 4 × AC – 12 × TH (data z registru nemáme, v praxi indikujeme režim AC – TH téměř vždy, obvykle s výjimkou stadia I nemoci). Délka trvání NAT nevybočovala ze standardů (vycházíme z údaje v registru, že 94,6 % žen ukončilo NAT řádně). Medián věku nemocných byl 51 let, téměř 1/3 nemocných tvořily mladé pacientky do 40 let, 12,9 % pacientek bylo ve věku do 35 let. Kromě HER2 pozitivity přispíval k agresivitě nemoci zejména vysoký grade (62,8 % pacientek) a ER negativita (45,9 % pacientek). pCR dosáhlo 50,0 % žen, v 26,4 % případů patolog nenalezl reziduální nemoc (ypT0ypN0), v 23,6 % případů v prsní tkáni detekoval in situ zbytkový karcinom (ypTisypN0). Vyšší podíl ypT0 nálezů byl spojen s ER– primárními karcinomy, naopak ER pozitivita vedla častěji k menší odpovědi (ypTis). OS analýza ukázala, že nemocné, které dosáhly pCR, měly v následujícím období lepší prognózu – 1leté OS 100,0 vs. 95,3 %, 5leté OS 95,2 vs. 79,9 %; p = 0,009.

Diskuze

pCR je významným prognostickým faktoremu HER2+ a TNBC [9–11, 33]. Četnost pCR se při monoterapii H a chemoterapii pohybuje kolem 25–30 %, při duální anti-HER2 blokádě a chemoterapii až kolem 50–60 %. V naší kohortě pacientek byla pCR zaznamenána u 1/2 z nich (74/148). Při srovnání je nutno mít na mysli, že hodnocení pCR může být v různých pracích různé. pCR bez známek reziduální nemoci (ypT0ypN0) bylo v naší skupině dosaženo u 26,4 % pacientek, zbylých 23,6 % nemocných dosáhlo téměř kompletní odpovědi v podobě in situ reziduální nemoci.

Polovina nádorů, které na NAT zareagovaly pCR, byla ER+ (37/74), polovina ER– (37/74). Ze studií víme, že lepší odpovědi bývá dosaženo u ER– nádorů [27]. Ve studii NeoSphere byl počet pCR v rameni s docetaxelem a H 20,0 % u ER+ vs. 36,8 % u ER– nádorů, v rameni s H, pertuzumabem a docetaxelem byl rozdíl velmi zřetelný, 26,0 vs. 63,2 %. Rozdíl v četnosti kompletních odpovědí vidíme v naší skupině pouze po rozdělení pCR nálezů na ypT0ypN0 vs. ypTisypN0 skupiny – 66,7 % ER– nádorů zareagovalo absolutně vs. 68,6 % ER+ nádorů částečně. Příčinou absence lepší odpovědi u ER– nádorů v pCR skupině jako celku mohl být malý počet pacientek (pouze 74).

Dosažení pCR u vyššího procenta nemocných brání nádorová heterogenita, a to i u podskupin, u kterých bychom pCR očekávali. Víme, že u triple pozitivních nádorů je prognostický význam pCR méně spolehlivý, což vychází z odlišné nádorové biologie HER2+ nádorů s a bez hormonální dependence. Prediktory pro dosažení pCR chybí, i když se objevují první práce přestavující molekulární markery nebo nomogramy [34–37].

Odpovědi chybí i na další otázky – 1. Mohla by napomoci dosažení pCR přídatná terapie v podobě systémové léčby indikované nad rámec standardně trvající léčby? 2. Mohou ženy, u kterých pCR nebylo dosaženo, profitovat z duální anti-HER2 léčby? 3. A naopak, mohou některé ženy profitovat ze samotné anti-HER2 léčby a taxanů s vynecháním antracyklinů nebo ze samotné cílené terapie? 4. Mohly by některé pacientky, u kterých bylo dosaženo pCR, bezpečně ukončit systémovou terapii neoadjuvantně s vynecháním pooperačního H?

Medián trvání léčby H v neoadjuvantní části byl 2,5 měsíce, 94,6 % žen ukončilo NAT řádně. V adjuvantním H pokračovalo 131/137 žen, prakticky všechny ženy s ER+ nádory (71/79) pokračovaly také adjuvantní hormonální léčbou.

K relapsu a generalizaci nemoci po ukončení NAT a operaci došlo u 12 pacientek. U dalších 3 nemocných došlo k progresi nemoci a přechodu léčby do paliativní v průběhu nebo po ukončení NAT. Tyto 3 pacientky neabsolvovaly chirurgický výkon. Lokalizace metastáz byla následovná – játra (3/12), kosti (2/12), CNS (2/12), plíce (2/12), kůže/měkké tkáně (2/12), jiné lokality (3/12). U některých pacientek bylo zaznamenáno postižení více orgánových systémů.

Z operovaných žen (143/148) 65,0 % (93/143) podstoupilo ablaci, 33,6 % prs záchovný výkon (48/143), u 2 pacientek nebyl typ výkonu v registru specifikován. Důvodů pro vyšší podíl ablačních výkonů může být několik – 1. převaha agresivních histotypů, zejména vysoký podíl G3 nádorů; 2. pokročilost nemoci, tedy pacientky ve stadiu IIIA/IIIB (28,4 %) a/nebo nádory nad 5 cm, tedy část nádorů ve stadiu IIB (celkem ve stadiu IIB 34,5 % pacientek); 3. vyšší podíl mladých pacientek zvažujících rekonstrukční výkony (kompletní data o podílu nosiček hereditárních syndromů nemáme). Ze studií víme, že podíl prs záchovných výkonů nemusí být ovlivněn přidáním cílené anti-HER2 léčby a počtem pCR [38].

NÚ při neoadjuvantní léčbě H jsme zaznamenali pouze u 5 pacientek, zcela jistě se jednalo o klinicky relevantní NÚ, naopak NÚ bez klinické signifikance mohly být opomenuty a do registru nezaneseny.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Zuzana Bielčiková, Ph.D.

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 499/2 128 08 Praha 2

e-mail: zuzana.bielcikova@vfn.cz

Obdrženo: 14. 9. 2017

Přijato: 15. 2. 2018