Káva v chemoprevenci nádorů

Overview

U konzumace kávy byla vysledována spojitost se snížením rizika vzniku různých onemocnění vč. ochrany před DNA poškozením a některými druhy maligních nádorů. Chemopreventivní účinek kávy byl popsán v řadě studií in vitro i in vivo ve zvířecích experimentech a v posledních letech i ve studiích u lidí. V rámci bioaktivních složek tohoto nápoje bylo nalezeno několik mechanizmů chemopreventivního působení, a to zejména ochrana před oxidačním stresem, indukce detoxikačních jaterních enzymů zbavujících organizmus kancerogenů a protizánětlivý efekt. Vlastní antioxidační účinek kávy je dán v součtu jak obsahem kyseliny chlorogenové, tak do jisté míry i vlastním procesem pražení, a nejvyšší antioxidační potenciál byl proto popsán u středně pražené varianty. Pražení vede ke tvorbě specifických složek v kávových zrnech, tzv. melanoidinů, které mají antioxidační a protizánětlivý účinek. Vedle toho je káva zdrojem dvou specifických diterpenů cafestolu a kahweolu, které mají protinádorový potenciál. Pražená káva tedy působí v chemoprevenci díky obsahu různých protinádorových složek komplexním mechanizmem. Ve studiích byla prokázána aktivace apoptózy, potlačení růstu i metastazování nádorových buněk a inhibice angiogeneze. Na základě metaanalýz proběhlých epidemiologických studií byla nalezena spojitost mezi konzumací kávy a nižším výskytem různých druhů zhoubných nádorů. Tento přehledový článek shrnuje molekulární mechanizmy, experimentální data i epidemiologické důkazy chemopreventivního účinku kávy.

Klíčová slova:
káva – chemoprevence – antioxidační enzym – detoxikační enzym – protizánětlivý účinek

Úvod

Co se týká původu a historie kávy, svůj název dostala podle africké provincie Kaffa, nacházející se v oblasti Etiopie. První zmínky o kávových plantážích se objevily v období před více než 1 000 lety z oblasti Jemenu. Do Evropy přivezli kávu benátští obchodníci v roce 1615, ale první kavárny byly založeny až na konci 17. století, a to ve městech, jako je Vídeň, Londýn a Benátky. V současnosti představuje káva jeden z nejprodávanějších nápojů s převažující konzumací v oblasti Severní Ameriky a Evropy. V rámci Evropy je pak nejvyšší spotřeba udávána ve Finsku [1].

V posledních desetiletích byly sledovány různé zdravotní přínosy kávy, především pak vliv na ochranu před DNA poškozením [2], některými nádory, zánětem jater, cukrovkou II. typu a neurodegenerativními chorobami, jako je Parkinsonova nemoc nebo Alzheimerova demence [1].

Mezi možné vedlejší účinky kávy patří podráždění až zánět žaludku, tachykardie, hypertenze, hyperlipidemie, předrážděnost, úzkost a nespavost. Tyto nežádoucí efekty jsou však v epidemiologických studiích spojeny spíše s nadměrnou konzumací kávy a u mnoha případů vznikají i v následku časté koincidence dalších působících faktorů, jako jsou kouření, nižší pohybová aktivita, nezdravá strava apod.

Bioaktivní složky v kávě

Káva obsahuje široké spektrum složek, z nichž se udává přes 1 400 těkavých látek, tvořících výsledné aroma nápoje. Tento přehledový článek se zaměří pouze na netěkavé látky, které jsou sledovány ve studiích pro svoje zdravotní přínosy. Mezi nejznámější z nich patří kofein, alkaloid trigonelin, který je prekurzorem niacinu, dále hydroxycinamové kyseliny, jako je kyselina kávová, ferulová, p-kumarová či chlorogenová (ester kyseliny kávové a chinové) patřící mezi fenoly, a diterpeny cafestol a kahweol.

Na vlastní obsah bioaktivních látek má vliv typ kávy i proces jejího zpracování. Během pražení se snižuje obsah kyseliny chlorogenové, zatímco naopak vznikají melanoidiny jako komplexy cukrů, aminokyselin a kyseliny chlorogenové skrze Maillardovu reakci, anebo vitamin B niacin z alkaloidu trigonelinu. Instatní káva anebo papírový filtr u zrnkové kávy vede k téměř úplnému odstranění diterpenů cafestolu a kahweolu. Obsah kofeinu se liší podle druhu kávy a může být modifikován i procesem zpracování.

Co se týče účinku bioaktivních složek kávy na lidský organizmus, ovlivňují v buňkách mnohé transkripční faktory zasahující do endogenních antioxidačních a detoxikačních procesů [3]. Působí vedle toho do jisté míry tlumivě na prozánětlivou signální cestu i na vlastní proces kancerogeneze, jedná se o multifaktoriální proces (schéma 1). Složky kávy zasahují tlumivě do všech fází kancerogeneze, tedy do iniciace, progrese i metastazování (schéma 2). Jednotlivé molekulární mechanizmy a epidemiologické důkazy protinádorového efektu kávy budou podrobněji rozebrány v následujícím textu.

Přímý antioxidační účinek kávy a indukce endogenních antioxidačních enzymů

Antioxidační efekt kávy byl popsán in vitro, a to v experimentálních studiích a později i ve studiích na lidech. Ukazuje se, že se v tomto smyslu jedná o kombinaci dvou faktorů. Káva jednak obsahuje řadu přímých antioxidantů, ale má také schopnost aktivizovat náš vlastní obranný antioxidační enzymový systém. Signifikantní pokles oxidovaných forem purinů a pyrimidinů a snížená citlivost vůči volným radikálům, a tím oxidačním stresem (reactive oxygen species – ROS) indukovanému poškození DNA v periferních lymfocytech byla popsána ve studii na lidech při konzumaci 600 ml kávy denně po dobu 5 dnů [2]. Bylo zachyceno 38% zvýšení aktivity antioxidačního enzymu superoxiddismutázy (SOD). Teorie o významném antioxidačním působení kávy byla dále podpořena i italskou studií, která vedle toho popsala zvýšení antioxidačního sérového glutathionu o 16 % u konzumentů kávy [4]. Tento efekt ve smyslu aktivizace vlastních antioxidačních obranných mechanizmů kávovými diterpeny je vysvětlován indukcí enzymu tvorby glutathionu, tzv. γ-glutamylcystein syntetázy (glutamát-cystein syntetázy/ligázy), což bylo potvrzeno i na základě experimentů na zvířecích modelech [5]. Glutathion je známým endogenním antioxidantem a substrátem pro enzym glutathion-S-transferázu (GST), která inaktivuje ROS. GST katalyzuje různé škodlivé látky z prostředí, příkladem mohou být produkty kancerogenních aflatoxinů z plísní potravin, ale i jiné [6].

Co se týče způsobu zpracování kávy, bylo ve studiích sledováno, zdali a jak může ovlivnit její antioxidační vlastnosti. Bylo zjištěno, že dekofeinace ani mléko nesnižují antioxidační kapacitu kávy [7]. Její antioxidační schopnost není závislá na obsahu kofeinu, ale ovlivňuje ji např. kyselina chlorogenová, která je významně více obsažena v zrnkové než instantní kávě [8]. Pražením zrn se sice snižuje obsah antioxidační kyseliny chlorogenové, avšak na straně druhé stejným procesem vznikají jiné látky s antioxidačním účinkem, tzv. melanoidiny a N-metylpyridin. Ve výsledku pražení dokonce do jisté míry zvyšuje antioxidační potenciál kávy [9]. Nejvyšší antioxidační účinek byl in vitro zaznamenán u středně pražené kávy (medium rosted), která v tomto smyslu předčila lehce praženou (light roasted) i silně praženou (dark roasted) variantu [10], z čehož lze usuzovat, že na antioxidačním účinku tohoto nápoje se v součtu podílejí jak melanoidiny, které pražením vznikají, tak i kyselina chlorogenová, které pražením naopak ubývá [1]. Byla popsána také korelace mezi stupněm pražení kávy a schopností inhibice prozánětlivé signální cesty nukleárního faktoru NF-κB (nuclear factor κ B) a schopností indukce antioxidační ochrany skrze aktivaci nukleárního faktoru Nrf2/EpRE (nuclear factor eyrthroid-2-related factor 2/electrophile-responsive element). Extrakty ze silně pražené kávy (dark roasted) v této studii in vitro NF-κB dokonce vykazovaly 80% útlum a indukovaly EpRE aktivitu více než 25× [11].

Studie s kávou prokazují zvýšení aktivity transkripčního faktoru Nrf2 na zvířecích i lidských hepatocytech [12] a tím indukci enzymů, které jsou tímto transkripčním faktorem regulovány [13]. Díky aktivizaci Nrf2 dochází k ochraně před mnohými kancerogeny a před oxidačním poškozením. Podobně jako diterpeny z kávy má tuto schopnost např. sulforan z brokolice [14] anebo EGCG (epigalokatechin galát) ze zeleného čaje [15]. Jedná se o jeden z důležitých mechanizmů v rámci chemoprevence nádorů stravou. V rámci screeningu širokého spektra fytolátek představuje káva dokonce nejsilnějšího induktora Nrf2 [16]. Schopnost kávy aktivizovat endogenní antioxidační ochranu skrze Nrf2 byla dostatečně prokázána ve studiích na lidech a byla vypozorována i určitá závislost na individuálním genotypu [17]. Studie, která prokázala významný antioxidační účinek kávy a ochranu DNA na modelu krevních buněk, na základě porovnání s předchozími výsledky studií tvrdí, že káva je v ochraně před oxidačním poškozením DNA dokonce i srovnatelná s dietou obohacenou o ovoce a zeleninu [18].

Indukce detoxikačních enzymů a ochrana před genotoxickými kancerogeny

Ochranu před toxiny a xenobiotiky představuje detoxikační jaterní proces fáze I, II a III. Fáze I konvertuje molekuly na hydrofilní, což umožňuje jejich vyloučení močí, ale tento proces může mít jako produkty škodlivé reaktivní metabolity vč. kancerogenů. Fáze II zprostředkovává detoxikaci toxických látek vč. těchto reaktivních metabolitů z fáze I pomocí celé řady reakcí, jako je glukuronidace, sulface, acetylace, metylace aj. [19]. Vlivem kávy byla prokázána indukce jaterních enzymů fáze I z rodiny cytochromu P450, jako je CYP1A1 a CYP1A2, i enzymů fáze II, zejména pak UDP-glukuronosyl-tranferázy (UDPGT) a již výše zmíněné GST [20,21]. Indukce enzymu GST může být vysvětlením protektivního efektu kávy proti aflatoxiny indukovanému poškození DNA, které bylo potvrzeno v experimentálních studiích na hepatocytech a na zvířecích modelech. Tímto mechanizmem káva chrání před mykotoxiny vyvolanými preneoplastickými změnami v játrech. Podobným způsobem skrze indukci detoxikačních enzymů chrání i před kancerogenními polycyklickými aromatickými uhlovodíky (polyaromatic hydrocarbons – PAH) [22,23]. Takto by do jisté míry mohla káva spolu s jinými chemopreventivními potravinami představovat ochranu před škodlivinami ze stravy, se kterou jsme denně v kontaktu, např. před aflatoxiny z potravin napadených plísněmi anebo před polycyklickými uhlovodíky vznikající tepelnou úpravou masa.

Vliv složek kávy na xenobiotika detoxikující enzymy má antimutagenní a antikancerogenní účinek a byl v této souvislosti popsán efekt kofeinu na nižší výskyt karcinomu prsu u postmenopauzálních žen [24], který je vysvětlován inhibičním účinkem na tvorbu genotoxického 2-amino-1-metyl-6-fenyl-imidazo-(4,5-b) piridinu (PhIP), prokázaným na zvířecích modelech [25]. PhIP metabolity jak známo poškozují DNA a vedou ke kancerogenezi. Výsledky 22letého sledování postmenopauzálních žen potvrdily sice slabou, ale signifikantní souvislost mezi konzumací kávy a nižším výskytem karcinomů prsu [26]. Studie, která porovnala protektivní účinek různých druhů protinádorových látek ze stravy v souvislosti s ochranou proti tvorbě kancerogenních vazeb PhIP-DNA, našla nejsilnější efekt právě u kombinace cafestolu a kahweolu z kávy [27]. Indukce detoxikačních enzymů jako mechanizmus chemoprevence kávou byla prokázána i na jiných druzích nádorů.

Diterpeny cafestol a kahweol představují nejvíce sledované složky kávy chránící DNA před mutageny. Na zvířecích modelech prokázaly ochranu jaterních buněk proti poškození DNA kancerogenním aflatoxinem B1 (AFB1) a na lidských buněčných liniích ochranu proti poškození mykotoxiny [28,29]. Diterpeny chrání také proti polycyklickým uhlovodíkům, např. v experimentu s liniemi lidských bronchiálních buněk byl nalezen nižší stupeň poškození DNA. Ochrana proti těmto látkám byla prokázána i na zvířecích modelech [22] vč. nižšího výskytu karcinomů dutiny ústní vlivem diterpenů po expozici kancerogenu 7,12-dimetylbenzanthracenu (DMBA). Křečci, kterým byl podáván mix těchto diterpenů po dobu 13 týdnů, vykazovali významně menší velikost tumorů bukální sliznice, a to dokonce o 35 % ve srovnání s kontrolní skupinou [30]. Předpokládá se, že mechanizmus chemopreventivního působení cafestolu a kahweolu proti aflatoxinům a polycyklickým uhlovodíkům spočívá v indukci detoxikačního enzymu GST, jak již bylo popsáno výše [20–23].

Ve studiích je sledován i příznivý efekt hydroxycinamových kyselin. V experimentu suplementace kyselinou hydroxycinamovou z kávy signifikantně snížila multiplicitu nádorů tlustého střeva a snížila riziko kancerogeneze v této oblasti [31]. Podobné výsledky pak byly nalezeny i u karcinomu žaludku [32] a dutiny ústní [33]. V posledně jmenované studii byl na zvířecích modelech po podání kyseliny hydroxycinamové prokázán signifikantně nižší výskyt karcinomů jazyka i preneoplastických lézí, jako jsou hyperplazie a dysplazie [33]. V těchto experimentech byly použity různé kancerogeny, u karcinomu střeva azoximetan [31], u karcinomu žaludku N-metyl-N-nitrosourea [32] a u karcinomu jazyka 4-nitroquinolin-1-oxid [33].

Protizánětlivý účinek

Neresorbující se zánět je společným pojítkem mnoha chronických onemocnění a podporuje i proces kancerogeneze. Jak je známo, v terénu chronického zánětu, oxidačního stresu a zvýšené obnovy buněk častěji vznikají a urychleně rostou malignity. Schopnost látek ze stravy modulovat imunitní odpověď a tlumit prozánětlivé prostředí v organizmu je proto považována za jeden z důležitých mechanizmů chemoprevence nádorů [3]. Káva je jedním z protizánětlivých nutričních faktorů v naší populaci a dle některých autorů dokonce redukuje riziko úmrtí na prozánětlivá onemocnění [34]. Studie na lidech prokázaly, že káva dokáže snížit markery zánětu CRP a E-selektinu [35] i marker subklinického zánětu interleukinu 18 (IL-18) [36]. Na molekulární úrovni zasahuje tlumivě přímo do signální cesty NF-κB, což je klíčový transkripční faktor, který zprostředkovává zánětlivou reakci, vede ke zvýšené tvorbě prozánětlivého prostaglandinu E2 (PGE2) skrze cyklooxygenázu-2 (COX-2) a je zvýšeně exprimován u různých druhů nádorů. Studie u kávy kromě schopnosti zvýšení antioxidační ochrany cestou aktivace signální cesty NRf2/EpRE (viz výše) prokázaly i schopnost inhibice NF-κB signální cesty a tím protizánětlivého efektu [11].

Ve vztahu ke schopnosti útlumu nadměrně aktivované signální cesty NF-κB byly sledovány jednotlivé složky kávy. Týká se to zejména kyseliny chlorogenové, kyseliny kávové, kofeinu a diterpenů. Kyselina chlorogenová snižuje aktivaci Toll-like receptoru 4 (TLR4), což je receptor na povrchu buněk spouštějící prozánětlivou signalizaci ve vazbě na cizorodé antigeny při infekci, ale i v reakci na jiné ligandy [37]. Vedle toho působí inhibičně na úrovni modulátorů signální cesty NF-κB, kde tlumí c-Jun NH2-terminální kinázu (JNK) a mitogenem aktivovnou proteinovou kinázu (MAPK) [38], a receptorového aktivátora NF-κB [39]. Kyselina kávová, která je metabolitem kyseliny chlorogenové, tlumí NF-κB signální cestu skrze inhibici JNK1/2, inhibici p38 MAPK [40], inhibici NF-κB indukující kinázy/IκB kinázy (NIK/IKK) aj. [41]. Protizánětlivý účinek má v této signální cestě i útlum translokace p50 a ReIA, tedy oslabení schopnosti vazby NF-κB na DNA, což prokázala jak kyselina chlorogenová [42], tak i kávová s výsledkem protinádorového působení na modelu karcinomu jater [43]. Podobně bylo prokázáno, že i kofein skrze inhibici translokace p50 a ReIA snižuje expresi prozánětlivých genů COX-2, tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α) a oxidu dusnatého (NO) [44]. Kávové diterpeny kahweol a cafestol snižují schopnost aktivizace signální cesty NF-κB inhibicí aktivity IKK a zábranou degradace IκBα [45], a skrze inhibici JAK2/PI3K/Akt [46].

Experimentální studie prokazují, že melanoidiny vznikající pražením kávy skrze Maillardovu reakci jsou schopny snížení progrese onemocnění útlumem prozánětlivého procesu na modelu zvířat s experimentálně vyvolanou kolitidou [47]. Tuky indukovaná steatohepatitida na myších má nižší procento steatózy i fibrózy jaterní tkáně, v séru pak nižší triglyceridy, alanin aminotransferázy a prozánětlivé interleukiny, a naopak zvýšené protizánětlivé interleukiny vlivem přidání melanoidinů do stravy ve srovnání se samotnou vysokotučnou dietou [48].

Aktivace apoptózy nádorových buněk

Na karcinomech kůže vyvolaných UVB zářením bylo prokázáno po podání kofeinu jak snížení markerů zánětu, tak i aktivace apoptózy s indukcí kaspázy 3 [49,50]. Kofein aktivoval apoptózu skrze kaspázu 3 i na jiných modelech nádorů, např. u glioblastomů [51].

Studie popisují schopnost indukce apoptózy i u kávových diterpenů. Diterpen kahweol byl použit ve studii na modelu leukemie, kde vyvolal apoptózu skrze aktivaci kaspázy 3 a snížení exprese antiapoptotických proteinů (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 a XIAP). Byla prokázána inhibice MAPK a Akt signalizace v nádorových buňkách [52]. Později byla aktivace apoptózy vlivem kahweolu prokázána i u dalších nádorů, např. u karcinomu ledvin [53], karcinomu kolorekta [54] anebo spinocelulárního karcinomu dutiny ústní [55]. V poslední jmenované studii byla u kahweolu prokázána na dávce závislá suprese aktivity transkripčního faktoru Sp1, který reguluje geny antiapoptotických proteinů [55].

Podobným molekulárním mechanizmem působí aktivaci apoptózy i diterpen cafestol. Tento vyvolal apoptózu na modelu renálního karcinomu, kde snížil mitochondriální membránový potenciál (MMP), aktivoval kaspázu 3 a ztlumil expresi antiapoptotických proteinů (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 a cFLIP). Cafestol podobně jako kahweol inhibuje signální cestu fosfatidylinositol 3 kinázy (PI3K) /Akt [56]. V nedávno uveřejněné studii prokázal schopnost inhibice růstu nádorových buněk a aktivace apoptózy i na buněčných liniích spinocelulárních karcinomů hlavy a krku [57].

Inhibice angiogeneze

Útlum angiogeneze v nádoru je jedním ze známých protinádorových mechanizmů snižujících přívod živin a kyslíku k nádorovým buňkám. Ve studiích bylo prokázáno, že více než 20 látek ze stravy je schopno do tohoto procesu zasáhnout [3]. Kofein má schopnost inhibice nedostatkem kyslíku indukované exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a IL-8, což bylo prokázáno za podmínek hypoxie na modelu kolorektálního karcinomu. Tento mechanizmus je zprostředkován skrze inhibici transkripčního hypoxicky inducibilního faktoru 1α (HIF-1α) [58]. Antiangiogenní protinádorový účinek ve studiích pak prokázaly také kávové diterpeny cafestol a kahweol [59].

Útlum metastazování

Během metastazování produkují nádorové buňky specifické enzymy, tzv. matrixové metaloproteinázy narušující membrány okolních buněk. Kyselina kávová utlumila nádorový růst a metastazování na příkladu hepatocelulárního karcinomu skrze snížení aktivity matrixové metaloproteinázy 9 a skrze současnou inhibici zánětlivé signální cesty NF-κB [60].

Další klíčový mechanizmus metastazování je produkce buněčných adhezních molekul. Diterpen kahweol v tomto procesu prokázal schopnost útlumu exprese vaskulární buněčné adhezní molekuly 1 (VCAM 1) a intracelulární adhezní molekuly 1 (ICAM 1), což má dle studií vliv jak na prevenci metastazování, tak i proti rozvoji aterosklerózy. Bylo vedle toho prokázáno také protizánětlivé působení inhibicí zánětlivé signální cesty NF-κB, tvořící součást protinádorového a antiaterogenního efektu [61].

Kromě výše uvedených mechanizmů podporují metastazování i krevní destičky a u onkologických pacientů je často nalézán v souvislosti s progresí onemocnění stav trombocytózy anebo trombembolie. Antiagregační účinek se zábranou interakce trombocytů s nádorovými buňkami může dle dostupných poznatků do jisté míry tlumit vlastní proces metastazování [62]. Konzumace kávy měla schopnost inhibice agregace trombocytů na zvířecím modelu aterosklerózy, kdy přidání kávy k vysokotučné stravě redukovalo proagregační působení tuků [63]. Antiagregační efekt kávy byl prokázán i ve studii na lidech, kde byla srovnána konzumace 200 ml kávy se skupinou konzumující vodu s čistým kofeinem. Kofein byl podáván v množství stejném, jako byl přítomen v kávě (180 mg), avšak snížení agregace trombocytů bylo prokázáno pouze ve skupině s kávou a v trombocytech byly nalezeny fenolové kyseliny z kávy, ale ne kofein. Závěrem této studie bylo, že antiagregační efekt kávy není nezávislý na obsahu kofeinu [64].

Snížení celkové úmrtnosti a výskytu zhoubných nádorů vlivem kávy v epidemiologických studiích

Zatímco první epidemiologické studie poukazovaly na možnost existence rizika vzniku některých karcinomů v souvislosti s konzumací kávy, tak další již jejich výsledky vyvrátily a prokázaly buďto neutrální vztah, anebo naopak nižší výskyt kancerogeneze. Ve výsledku byla vlivem konzumace kávy v populačních studiích zaznamenána snížená celková úmrtnost i obecně nižší výskyt zhoubných nádorů. Ovlivnění výskytu konkrétních malignit pak bylo v literatuře popsáno u mnoha orgánových lokalit [65].

Metaanalýza 40 kohortových studií, která srovnala pravidelné konzumenty kávy s nepijáky nebo zřídkavými pijáky tohoto nápoje, zjistila, že mají celkově nižší výskyt karcinomů, a souvislost byla nalezena především u vyšší konzumace. Podle této analýzy zvýšení konzumace o jeden šálek kávy denně redukuje výskyt karcinomů o 3 %. V souvislosti s pitím kávy bylo odhaleno nižší riziko karcinomu jater, ledvin, prsu, dutiny ústní, hltanu, jícnu, kolorekta, endometria, pankreatu, leukemie a prostaty [66].

Karcinomy jater

Vliv kávy na snížení hodnoty jaterních enzymů, výskytu cirhózy i karcinomů jater je již mnoho let tématem různých studií [65]. Metaanalýza 10 observačních studií případů a kontrol a kohortových studií z období let 1966–2012 udává, že relativní riziko u nízké konzumace, která je definována v množství do tří šálků kávy denně, je 0,72, a pro vyšší konzumaci dokonce 0,44 ve srovnání s nekonzumenty kávy. Závěrem této analýzy bylo, že káva může snížit riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu v průměru o 40 % [67]. Nižší výskyt karcinomu jater odhalily i další metaanalýzy, a to u jedinců s anamnézou i bez anamnézy jaterního onemocnění [66,68,69]. V roce 2013 byly publikovány dvě nezávislé metaanalýzy. První z nich popsala u vysoké konzumace kávy až 50% snížení rizika hepatocelulárního karcinomu ve srovnání s žádnou anebo jen občasnou konzumací [69]. Druhá popsala 40% snížení rizika tohoto druhu karcinomu u konzumentů oproti nekonzumentům kávy [3].

Karcinomy kolorekta

ČR patří v celosvětovém měřítku k zemím s nejvyšším výskytem karcinomu kolorekta [70] a káva ve čtyřech metaanalýzách studií prokázala signifikantní redukci rizika vzniku karcinomu pro tuto oblast [3,65,71,72]. Další metaanalýza popsala podobně příznivou a signifikantní korelaci ve vztahu k nižšímu výskytu karcinomů kolorekta, ale až při vysoké konzumaci čtyř a více šálků kávy denně [73]. Metaanalýza 15 kohortových studií z Japonska, Norska, Finska, Singapuru, Švédska a USA prokázala snížené riziko vývoje karcinomu kolorektálního karcinomu vlivem konzumace kávy [66]. V nedávno uskutečněných studiích o vztahu kávy ke karcinomu kolorekta byl popsán benefit u střední konzumace kávy kolem tří šálků denně [74,75]. Většina dosud proběhlých studií u kávy potvrzuje benefit v prevenci kolorektálního karcinomu, ale je potřeba brát v úvahu i existenci těch, které chemopreventivní efekt ve svých výsledcích nepotvrdily. Může se jednat o vliv rozdílů mezi jednotlivými populacemi, zejména co se týká zvyklostí metody přípravy kávy. U Evropanů je častěji nalézáno nižší riziko vzniku kolorektálního karcinomu, ale na straně druhé autoři v USA upozorňují na hraniční tendenci k vyššímu výskytu kolorektálních nádorů u postmenopauzálních žen, a doporučili proto v dalších studiích subanalyzovat i jednotlivé metody přípravy kávy [76]. Rozdílným výsledkům vlivu kávy na incidenci kolorektálního karcinomu pak mohou dle našeho názoru napomáhat i další dietní současně se vyskytující kofaktory, které je nutno v analýzách současně sledovat.

U kávy byla vedle toho prokázána také možnost prevence recidivy kolorektálního karcinomu. Prospektivní studie s pacienty III. stadia tohoto onemocnění popsala signifikantně méně rekurencí i snížení mortality. Zajímavé však je, že tato korelace byla zachycena pouze u skupiny s kofeinovou kávou, a ne u skupiny s dekofeinovanou kávou anebo u skupiny s konzumací čaje. Autoři proto vyslovili hypotézu, že v chemopreventivním mechanizmu kávy hraje roli kromě jiného i vliv kávy na zlepšení inzulinové citlivosti [77].

Karcinomy polykacích cest

U konzumentů kávy bylo popsáno i snížené riziko karcinomu jícnu [78,79] a karcinomu dutiny ústní [80].

Melanom

Konzumace kávy s kofeinem dle metaanalýzy studií snižuje také riziko melanomu [81].

Hormonálně dependentní karcinomy

U karcinomu prsu velká norská kohortová studie z 90. let 20. století (zahrnující 14 593 žen) srovnávající konzumentky kávy pěti a více šálků denně oproti nízké konzumaci pod dva šálky nalezla signifikantní snížení rizika karcinomu prsu, údaje z této studie mluví až o 50% redukci [82]. Tyto optimistické výsledky později podpořila i švédská studie, ve které byla konzumace kávy spojena s 20% snížením rizika karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které pily pět a více šálků kávy denně [83]. I další metaanalýza tuto příznivou korelaci potvrdila a popsala o 26 % nižší riziko vývoje karcinomu prsu vlivem kávy nezávisle na množství a o 30 % nižší při vysoké konzumaci [66].

Některé studie prokazují snížení rizika vývoje karcinomu prsu u postmenopauzálních žen [65], jiné se zaměřily pouze na rizikové případy mutace BRCA1 a BRCA2 a také prokázaly významný protektivní vliv kávy [84]. Potvrzení snížení rizika vzniku karcinomu prsu proběhlo v roce 2013 na základě metaanalýzy 37 studií ve vztahu k nosičkám BRCA1 mutace [85]. Geny BRCA1 a BRCA2 jsou ve studiích spojeny především s rizikem vývoje karcinomu prsu, ale i vaječníků, prostaty anebo kolorekta [86].

Evropská prospektivní studie zahrnující 335 060 žen a 11 let sledování popsala v roce 2015 snížené riziko karcinomu prsu u postmenopauzálních žen vlivem konzumace kofeinové kávy. Byla prokázána i závislost na zvyšující se dávce. Vysledovaná korelace naopak chyběla u dekofeinované kávy nebo čaje i ve skupině premenopauzálních žen [87].

Snížené riziko u konzumentek kávy popsaly studie v rámci hormonálně závislých nádorů i ve vztahu k endometriálnímu karcinomu [65,88].

Konzumace kávy vede k hormonálním změnám, které mohou nepřímým mechanizmem pomoci redukovat výskyt hormonálně závislých nádorů. Vedle již zmíněných protinádorových mechanizmů bylo vysledováno, že vysoký příjem kofeinu zvyšuje hladiny transportního proteinu pohlavních hormonů, tzv. SHBG (sexuální hormony vázajícího globulinu), čímž snižuje hladiny volného testosteronu [89]. Bylo prokázáno, že cytochrom P450 CYP1A2, který hraje roli v metabolizmu estrogenu, je ovlivněn metabolity kofeinu [90]. Konzumace kávy zvyšuje poměr plazmového 2-hydroxyestronu a 16-alfahydroxyestronu, což má prediktivní význam u karcinomu prsu [91].

Karcinomy žaludku

Naopak zvýšené riziko udávají populační studie pro karcinom žaludku, avšak studie zároveň upozorňují, že tyto výsledky mohou být zkresleny určitými současně se vyskytující kofaktory, zejména kouřením. Jak známo, kouření je etiologickým faktorem pro tuto oblast [92] a často v koincidenci s pitím kávy. Subanalýzy po odfiltrování kouření a BMI, tedy obezity, popisují vymizení rizika karcinomu žaludku ve vztahu ke konzumaci kávy [93]. Podobně i jiné studie upozorňují, že nalézané pozitivní asociace mezi pitím kávy a rizikem karcinomu žaludku jsou způsobeny především současným kouřením, které výsledky zkresluje. Kumulativní důkazy na základě prospektivních studií pak ukazují, že káva není rizikovým faktorem pro karcinom žaludku [3,65,66,94,95].

Karcinomy pankreatu

V 80. letech 20. století vzbudila pozornost studie upozorňující na možnou pozitivní korelaci mezi pitím kávy a karcinomem pankreatu [96]. Následně však IARC revidovala a zpochybnila její výsledky [97]. Poté proběhly i mnohé velké kohortové studie a jejich metaanalýza z roku 2007 bez nálezu nepříznivé asociace pro tuto oblast [98]. Následná velká populační studie v Japonsku dokonce popsala nižší riziko u mužů při konzumaci tří a více šálků denně [99]. Pozdější metaanalýza 14 kohortových studií v roce 2011 popsala ve vztahu ke karcinomům pankreatu snížené riziko, tedy opak než úvodní studie [66]. Vyvstaly proto různé teorie, které hledaly vysvětlení kontroverze prvotních výsledků. Mohlo se jednat o vliv kancerogenních kontaminantů, např. pesticidů z kávových zrn, vliv mohla mít i kontaminace antimonem (stibiem) během přepravy kávy anebo i polystyrenu uvolňujícího se z jednorázových kelímků na kávu, a byly nalezeny i nedostatky v metodologice těchto úvodních studií [65]. Velká prospektivní studie v USA, jejíž výsledky byly zveřejněny roku 2015, nenalezla riziko vzniku karcinomu pankreatu vlivem konzumace kávy, ale až po odfiltrování kancerogenního vlivu kouření [100]. Kouření je tedy významný kofaktor, který se často s pitím kávy vyskytuje, a je nutno ho při analýzách zohlednit.

Karcinomy urologické soustavy

Vzhledem ke zvyšující se incidenci karcinomů ledvin v USA a Evropě se hledají vztahy k dietním faktorům. Jednoznačný vztah byl nalezen u kouření cigaret a obezity, naopak snížené riziko při konzumaci ovoce a zeleniny. Ve vztahu ke kávě nebyl při metaanalýze nalezen etiologický vztah [65]. Další analýza, která zahrnovala 13 kohortových studií, poukázala v roce 2007 dokonce i na možnost snížení rizika vývoje karcinomu ledvin, ale pouze s hraniční významností [101]. Signifikantní pokles rizika vývoje karcinomu močového měchýře i ledvin pak později v roce 2011 prokázala velká metaanalýza všech do té doby proběhlých studií zaměřující se na snížení rizika různých druhů nádorů u konzumentů kávy [66].

Závěr

Chemoprevence je jednou z nadějných cest snížení rizika vzniku anebo recidiv zhoubných onemocnění [102]. V této oblasti je sledována řada přírodních látek z různých potravin vč. bioaktivních složek kávy. Předpokládá se, že mechanizmus protinádorového účinku kávy je založen na více mechanizmech. Jednak byl prokázán antioxidační účinek, který je podmíněn nejen obsahem přímých antioxidantů, ale i schopností aktivace endogenních antioxidačních enzymů. Určitých antioxidantů pražením zrn sice ubývá, avšak na straně druhé jiné vznikají, a nejvyšší antioxidační potenciál byl proto prokázán u středně pražené varianty. Vedle toho káva indukuje i detoxikační enzymy zbavující organizmus některých toxických látek vč. kancerogenů. Do protinádorových mechanizmů kávy patří také určitý protizánětlivý efekt. U kávy byla ve studiích ve vztahu ke zhoubným nádorům vysledována schopnost aktivace apoptózy, útlumu růstu nádorových buněk a inhibice angiogeneze. V metaanalýzách studií se pak ve vztahu ke konzumaci kávy prokázal vliv na nižší výskyt nádorů různých orgánových lokalit. Sledovány byly v tomto smyslu karcinomy jater, dutiny ústní, jícnu, kolorekta, pankreatu, prsu, endometria, prostaty, ledvin, močového měchýře a některé další. Nejsilnější chemopreventivní účinek je popisován u karcinomů jater a vedle toho u hormonálně dependentních karcinomů, zejména pak prsu. U těchto typů nádorů má káva prokázaný chemopreventivní potenciál. Pozitivní vliv však byl nečekaně odhalen v menších studiích i u dalších nádorů, např. u karcinomů polykacích cest, karcinomů močové soustavy anebo např. melanomu. Naopak u karcinomů žaludku, tlustého střeva a pankreatu některé studie upozornily na možnost existence kancerogenity kávy. Tento rizikový vliv však byl následně na podkladě dalších studií, metaanalýz a odhalení metodologických chyb prvotních studií popřen. U těchto specifických orgánových lokalit je nutno při analýzách zohlednit zejména koincidenci kancerogenního vlivu kouření, které se často současně s pitím kávy vyskytuje. Do budoucna by dle našeho názoru bylo vhodné se v subanalýzách také více zaměřit nejen na celkovou dávku kávy, ale i na jednotlivé její druhy, stupeň pražení a vlastní metody přípravy, tedy faktory, které mohou ve výsledku značně ovlivnit chemopreventivní potenciál kávy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 11. 9. 2016

Přijato: 24. 11. 2016

MUDr. Břetislav Gál, Ph.D.

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Pekařská 664/53

656 91 Brno

e-mail: b.gal@fnusa.cz