eGFR a problémy interpretace rovnic CKD-EPI
Krátké sdělení - datové rozšíření a komentář k článku „Estimated glomerular filtration rate in diabetic patients“ autorů Šálek, T. a Ponížil, P.

Autoři navázali na sdělení „Estimated glomerular filtration rate in diabetic patients“ autorů Šálek, T. a Ponížil, P. a expandovali původní datový soubor (N=565) o dalších 950 vyšetření. Porovnali rovnice pro odhad glomerulární filtrace (eGFR) podle doporučení KDIGO 2012 (rovnice CKD-EPI ve verzi 2009 jen pro kreatinin, verzi 2012 jen pro cystatin C a verzi 2012 pro kombinaci kreatinin + cystatin C). Autoři konstatují, že CKD-EPI rovnice poskytují odlišné hodnoty v různých pásmech glomerulární filtrace. Rovnice vycházející z cystatinu C (CKD-EPI 2012, cystatin C) poskytuje vyšší hodnoty eGFR v pásmu nad 1,5 ml/s na 1,73 m² než rovnice CKD-EPI 2009 (kreatinin), v pásmu pod 1,5 ml/s na 1,73 m² je tomu opačně. V kombinované rovnici CKD-EPI 2012 (kreatinin + cystatin C) je větší váha položena na koncentraci cystatinu C. Tato zjištění mají význam pro interpretaci a strategii použití odhadu GFR v klinické praxi.

Klíčová slova:
kreatinin, cystatin C, glomerulární filtrace

Úvod

Ve sdělení „Estimated glomerular filtration rate in diabetic patients“ [1] předkládají autoři Šálek, T. a Ponížil, P. výsledky sledování odhadované glomerulární filtrace (eGFR) odhadované pomocí recentně doporučených rovnic CKD-EPI [2]. Na skupině 565 konsekutivně vyšetřených pacientů diabetologické ambulance zjistili, že běžně používaná rovnice CKD-EPI (2009) pro odhad eGFR pouze z hodnoty sérového kreatininu, věku a pohlaví poskytuje průměrně nižší hodnoty eGFR než výpočet podle rovnice CKD-EPI (2012) ze sérového cystatinu C, věku a pohlaví. Konstatovali dále, že tento rozdíl je patrný především v oblasti hodnot nad 1,5 ml/s na 1,73 m² tělesného povrchu. Grafické znázornění hodnot pomocí rozdílového grafu naznačilo, že naopak v oblasti hodnot pod 1,5 ml/s na 1,73 m² tělesného povrchu může být výpočet využívající sérový cystatin C spojen s nižšími hodnotami eGFR. Protože Pracoviště laboratorních metod IKEM, Praha, a Oddělení klinické biochemie Krajské nemocnice T. Bati, Zlín, používají stejnou technologii a stejné principy metod, pokusili jsme se ověřit naznačený trend v rozdílech na širším souboru pacientů s výraznějšími poruchami glomerulární filtrace.

Metodika

Z dat laboratorního informačního systému byli vybráni všichni pacienti, u nichž bylo k dispozici současné stanovení sérového kreatininu a cystatinu C z jednoho vzorku. Někteří pacienti byli vyšetřeni opakovaně (na rozdíl od souboru ze Zlína, kde byl každý pacient pouze jedenkrát). Analyzátor Abbott Architect byl použit na obou pracovištích (Praha, Zlín), stejně jako enzymové stanovení kreatininu a cystatinu C originálními postupy firmy Abbott se stejnou návazností (NIST SRM 967, resp. DA ERM 471). Pro výpočet jsme použili rovnice CKD-EPI po otestování shody rovnic na obou pracovištích. Vzhledem k postupu použitému v původní publikaci [1] jsme rovněž použili rozdílový graf Blanda a Altmana. Terminologicky označujeme rovnice v souladu s doporučením KDIGO 2012 [2] jako:

• CKD-EPI 2009 (kreatinin) pro rovnici vycházející z kreatininu, věku a pohlaví
• CKD-EPI 2012 (cystatin C) pro rovnici vycházející z cystatinu C, věku a pohlaví
• CKD-EPI 2012 (kreatinin + cystatin C) pro kombinovanou rovnici vycházející z kreatininu, cystatinu C, věku a pohlaví.

Výsledky

Populace pacientů IKEM zahrnovala pacienty v těžším stavu s mediánem hodnot sérového kreatininu 95,7 µmol/l a cystatinu C 1,34 mg/l (Tabulka 1). Vyloučili jsme hodnoty šesti pacientů s hodnotami sérového kreatininu pod 40 µmol/l.

Obr. 1 představuje rozšíření dat Šálka a Ponížila [1] o populaci pacientů IKEM. Celkem je v grafu 1515 hodnot. V původním grafu Blanda a Altmana pro data z pracoviště Zlín (obrázek 1 z reference 1) byla hodnota průměru rozdílů +0,07 (CI -0,38 až +0,52), pro samostatná data z IKEM je průměr rozdílů -0,28 (CI -0,96 až +0,40) ml/s na 1.73 m². Analogicky je na obr. 2 znázorněn vztah mezi kombinovanou rovnicí CKD-EPI 2012 (kreatinin + cystatin C) a rovnicí CKD-EPI 2012 (cystatin C). Konečně obr. 3 ukazuje vztah mezi kombinovanou rovnicí CKD-EPI 2012 (kreatinin + cystatin C) a rovnicí CKD-EPI 2009 (kreatinin).

Diskuse

Impulsem k naší analýze byla data autorů Šálka a Ponížila, velmi zajímavě prezentovaná v samostatném sdělení [1]. Především fakt, že odhad eGFR z cystatinu C poskytuje vyšší výsledky hlavně v pásmu „fyziologických“ hodnot eGFR – což by bylo v rozporu s teorií „creatinine-blind zone“ – byl překvapující podobně jako míra rozdílu mezi výsledky rovnic, recentně publikovaných v doporučení KDIGO 2012 [2]. Problémem pro praxi může být i postoj k používání kombinované rovnice CKD-EPI 2012 z kreatininu a cystatinu C nebo samostatné použití rovnice zvlášť pro kreatinin (CKD-EPI 2009) a zvlášť pro cystatin (CKD-EPI 2012). Protože používáme na našem pracovišti stejnou technologii jako na OKB Zlín, pokusili jsme se analyzovat jak vlastní data, tak spojení obou datových souborů. Jak je patrné z Tabulky 1, v IKEM je větší zastoupení mužů, kteří jsou průměrně starší. Výpočet eGFR podle CKD-EPI 2012 z cystatinu C poskytuje v populaci pacientů IKEM nižší hodnoty než výpočet z kreatininu (podle CKD-EPI 2009), což je v souladu s daty Šálka [1]. Obr. 1 ukazuje data z obou pracovišť kumulovaně. I zde je patrné, že rovnice vycházející z cystatinu C poskytuje nižší výsledky především v oblasti hodnot pod 1,5 ml/s na 1,73 m² a naopak vyšší výsledky v normálních hodnotách eGFR. Hlubší a individuální rozbor (hlavně z hlediska možných interferencí při stanovení kreatininu) je potřebné provést u skupiny pacientů, kde je rozdíl hodnot CKD-EPI z cystatinu C a CKD-EPI z kreatininu nižší než -0,84 ml/s na 1,73 m² (obr. 1). Obr. 2 ukazuje rozdílový graf pro kombinovanou rovnici CKD-EPI 2012 (kreatinin a cystatin C) a CKD-EPI 2012 (cystatin C). Je vidět vysoká shoda a podobně i rozdílový graf mezi kombinovanou rovnicí CKD-EPI 2009 (kreatinin) a CKD-EPI 2012 (kreatinin a cystatin C) ukazuje lepší shodu. Analogicky vypovídají pořadové korelace uvedené v Tabulce 2. Větší váhu v kombinované rovnici má tedy cystatin C než krea-tinin (vyplývá to z vyššího korelačního koeficientu 0,960 i z parametrů rozdílového grafu na obr. 2). Lze tedy říci, že rovnice CKD-EPI neposkytují shodná data a pro řadu situací bude výhodné přiklonit se ke kombinované rovnici z kreatininu a cystatinu C. Lze ovšem předpokládat, že nefrologická obec akceptuje po éře rovnice MDRD spíše jednoparametrovou rovnici CKD-EPI 2009 z kreatininu, věku a pohlaví.

V práci se podrobněji nezabýváme analytickou stránkou věci a není možné také porovnat jednotlivé odhady GFR se zlatým standardem, kterým je i podle posledního doporučení KDIGO 2012 stále clearance inulinu [2], i když je tato metoda na pracovišti IKEM dostupná. Bylo by proto nepochybně vhodné analyzovat návaznosti metody stanovení kreatininu a cystatinu C jak v oblasti eGFR snížených (nebo velmi snížených), tak oblasti eGFR zvýšených. Porovnáním výsledků EHK v období přibližně 12 měsíců jsme zjistili, že pro kreatinin je rozdíl průměrných bias 2,5 % (průměrné bias pracoviště Zlín +1,8 %, IKEM -0,7 %), pro cystatin C je rozdíl průměrných bias 0,2 % (na pracovišti Zlín +6,3 %, IKEM +6,5 %). Tyto odchylky tedy umožňují zpracování všech dat současně. V obou na sebe navazujících sděleních byly použity standardizované metody stanovení s odpovídající návazností, ale není úplně jasné, co je důvodem pro nesouhlas - v ně-kterých případech závažný – mezi výsledky různých odhadů eGFR v různých pásmech hodnot. Pozornost si jistě zasluhuje i problematika vícebodové kalibrace, specifických vlastností použitých diagnostických souprav, vlastní kvalita kalibrátorů v použitých diagnostických soupravách apod. Pravděpodobně hlavním faktorem, který si zasluhuje zvláštní pozornost, jsou interference léků s enzymovým stanovením kreatininu [3,4]. Především na pracovišti s vysokým podílem pacientů se závažný-mi oběhovými problémy může interferovat dopamin a podobné látky. Pacienti z IKEM s koncentrací kreatininu pod 40 µmol/l byli vyloučeni ze zpracování, ale jak vyplývá z obrázku 1, je určitá množina výsledků, kde je v oblasti kolem 0,75 – 1,75 ml/s na 1,73 m² výrazně vyšší eGFR podle rovnice CKD-EPI 2009 (kreatinin) než při použití výpočtu z cystatinu C. Pokud jsou předkládaná fakta platná i pro další široce používané diagnostické postupy v ČR, jsou zjištěné údaje velmi důležité z hlediska taktiky postupů pro odhad GFR.

Závěry

Z uvedené analýzy dat dvou pracovišť (Praha, Zlín) vyplývá, že:

1. CKD-EPI rovnice poskytují odlišné hodnoty v různých pásmech glomerulární filtrace
2. rovnice vycházející z cystatinu C (CKD-EPI 2012, cystatin C) poskytuje překvapivě vyšší hodnoty eGFR v pásmu nad 1,5 ml/s na 1,73 m² než rovnice CKD-EPI 2009 (kreatinin)
3. v kombinované rovnici CKD-EPI 2012 (kreatinin + cystatin C) je větší váha položena na koncentraci cystatinu C
4. uvedené vztahy je nutné dále sledovat jak z hlediska kliniky, tak z hlediska kvality analytických metod.

Do redakce došlo 5. 2. 2014

Adresa pro korespondenci

prof. MUDr. Antonín Jabor, CSc.

Pracoviště laboratorních metod IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

e-mail: anja@ikem.cz