Akutní koronární syndromy - terapie hyperglykemie

Hyperglykemie je významným rizikovým faktorem zvýšené mortality i morbidity u nemocných s akutním koronárním onemocněním. Proto je u nemocných s akutním koronárním syndromem (AKS) tak důležitá včasná diagnostika poruch glukózové tolerance.

Z těchto důvodů je důležitá u kriticky nemocných korekce hyperglykemie a nutnost co nejdokonalejší glykometabolické kontroly u nemocných s AKS antidiabetickou léčbou, především inzulinoterapií. Terapie diabetiků během akutní srdeční příhody a po ní je náročná, protože cílem účinné terapie při přísné glykemické kontrole jsou hodnoty odpovídající prakticky normoglykemii. Jen častým monitorováním glykemie a systémovými opatřeními je možno vyhnout se nebezpečí hypoglykemie. Nečekaně dobré výsledky u kriticky nemocných nás však k tomuto přístupu opravňují. Účinná terapeutická strategie je nutná jak multidisciplinární, tak multifaktoriální.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom, akutní infarkt myokardu, diabetes mellitus, porušená glukózová tolerance, hyperglykemie, inzulinorezistence, terapie PAD, hypoglykemie

Úvod

Glykemie nemocného s akutní koronární, resp. kardiovaskulární příhodou vypovídá o schopnosti glukózového metabolizmu reagovat na stres. Porucha glukózového metabolizmu má nepříznivý vliv na průběh všech akutních kardiovaskulárních příhod a jakákoliv porucha glukózové tolerance i na pomezí normální glukózové regulace má u těchto nemocných nepříznivý prognostický dopad [1,13,45].

Platí to pro:

• hraniční glykemie nalačno (5,6-7,0 mmol/l)
• porušenou glukózovou toleranci
• stresovou hyperglykemii

Akutní kardiovaskulární příhoda jako první projev diabetes mellitus

Akutní kardiovaskulární příhoda může být prvním projevem diabetes mellitus. Při systematickém provádění glykemické křivky (oGTT) u pacientů s akutním infarktem myokardu bylo zjištěno, že přibližně 1/3 z nich má normální glukózovou toleranci, u 1/3 z nich byl zjištěn diabetes mellitus a u 1/3 byla diagnostikována porušená glukózová tolerance (PGT), přičemž byla PGT statisticky významnějším prediktorem rizika než dříve prodělaný infarkt myokardu. Nejcennějším prediktorem rizika, jak vyplývá ze studie DIGAMI 2 je, že každé zvýšení příjmové glykemie o 3 mmol/l zvyšuje mortalitu nemocných o 20 %. Vyplývá to z evropského srdečního registru [14,15,19,20].

Vzhledem k významu poruchy glukózového metabolizmu na průběh a prognózu akutních kardiovaskulárních příhod, zvláště akutních koronárních příhod, vyplývá nutnost rutinního provádění oGTT u všech nemocných s akutním KVO - AKS, jinak mohou až 2/3 nemocných s porušenou glukózovou tolerancí zůstat neodhaleny. Zanedbání diagnostiky poruchy glukózové tolerance vede v těchto případech k absenci korekce poruchy, která tak velmi negativně ovlivňuje průběh a prognózu těchto nemocných [7,8,11].

Stresem vyvolaná hyperglykemie

Pojem „stresem vyvolaná hyperglykemie“, definovaný typicky jako glykemie > 11,1 mmol/l je starý 150 let. Stres vyvolaný kritickým onemocněním vede k rozvoji metabolických a endokrinních abnormalit. Stres spojený s akutním onemocněním zvyšuje koncentraci kontraregulačních hormonů, glukagonu, katecholaminů, kortizolu a cytokinů (zvláště TNF- α), interleukinu (IL-1, IL-6), což všechno vede k hyperglykemii vyvolané stresem. Kritická onemocnění jsou promotorem uvolňování zánětlivých mediátorů, které přispívají k inzulinové rezistenci a hyperglykemii v játrech i v kosterním svalstvu cestou modifikace signalizačních vlastností inzulinových receptorů. Tím je zvýšena produkce hepatické glukózy a upregulace jak glukoneogeneze, tak glykogenolýzy, třebaže sérové hladiny inzulinu, který normálně tyto metabolické cesty potlačuje, jsou vysoké. Kromě stimulované produkce glukózy přispívá k hyperglykemické odpovědi zhoršená periferní utilizace glukózy. Přesto v patofyziologii hyperglykemie u kritických onemocnění zůstávají ještě mnohé otázky nezodpovězeny.

Hyperglykemii však může způsobovat i často podávaná medikace na jednotkách intenzivní péče: katecholaminy (cestou svých α-adrenergních účinků), kortikosteroidy, další sympatomimetika a imunosupresiva. Hyperglykemie může být důsledkem parenterální a enterální výživy a roztoku samotné glukózy. Hospitalizovaní nediabetici dostávají roztoky glukózy > než 4,0 g/kg/min. I dialyzační roztoky jsou skrytým zdrojem glukózy: uváděná systémová absorpce je 80 g/den (tab. 1) [22-26].

Dlouhou dobu se mělo zato, že stresem vyvolaná hyperglykemie u kriticky nemocných pacientů je užitečná pro orgány, které přísunem energie závisí většinou na glukóze, ale pro utilizaci glukózy nepotřebují inzulin. Práce posledních let však dokládají, že hyperglykemie je významným faktorem, který u kriticky nemocných zvyšuje oxidační stres, zvyšuje množství volných kyslíkových radikálů, zvyšuje elektrickou nestabilitu srdce i periferní cévní tonus. Zvýšená aktivita sympatiku v průběhu akutních koronárních syndromů vede ke zvýšené produkci volných mastných kyselin, což zvyšuje potřebu kyslíku v myokardu a snižuje kontraktilitu. Má se za to, že pacienti s neadekvátní inzulinovou odpovědí na hyperglykemii mají zhoršenou oxidaci kyslíku jak v ischemických, tak neischemických oblastech myokardu, což zvyšuje metabolizmus mastných kyselin, takže se zvyšuje riziko ischemie, snižuje se kontraktilita a je nebezpečí arytmií [27,34,35].

Hyperglykemie jako významný rizikový faktor

Identifikace hyperglykemie jako významného rizikového faktoru ve smyslu mortality a morbidity pacientů s kritickým onemocněním byla prokázána v řadě studií. Metaanalýza pacientů s akutním koronárním syndromem odhalila silnou a konzistentní spojitost mezi rozvojem stresové hyperglykemie a zvýšeným rizikem hospitalizační mortality [27]. Již v prvních studiích, které se zabývaly přínosem poměrně již přísné glykemické kontroly u pacientů s kritickým onemocněním, z nichž cca 18 % bylo odesláno na JIP pro srdeční diagnózu, byla zjišťována nižší hospitalizační mortalita v 29 % a délka pobytu na JIP byla nižší o 11 %. V této studii byla kontrola glykemie poněkud méně přísná, kdy intenzivní inzulinová terapie byla cílena na hodnoty glykemie pod 7,8 mmol/l a i.v. inzulin byl podáván jen tehdy, když glykemie přesáhla 11,1 mmol/ při 2 po sobě jdoucích měřeních. Hyperglykemii jako významný rizikový faktor dokladují i další studie. Např. u pacientů, kteří podstoupili PCI a u nichž bylo diagnostikováno jen mírné zvýšení glykemie nalačno, bylo toto zjištění spojováno s podstatným zvýšením mortality. Podobně hyperglykemie predikovala zvýšenou morbiditu a mortalitu po cévní mozkové příhodě [31]. Koncept akutní, resp. chronické metabolické kontroly byl testován ve studiích DIGAMI. Ve studii DIGAMI 1 bylo 620 pacientů s diabetem a akutním infarktem myokardu randomizováno do skupiny kontrolní - běžná léčba infarktu myokardu a skupiny intenzivní inzulinové terapie zahájené infuzí inzulin/glukóza/kalium (GIK) během prvních 24 hod po IM s následnou intenzivní 3měsíční inzulinoterapií [35,36,39]. 1roční mortalita u intenzivní skupiny byla snížena o 29 % a tato terapie měla tendenci příznivě ovlivnit všechny kardiovaskulární příčiny smrti [35,37]. Výsledky studie DIGAMI 1 vedly ke spekulacím, že mortalita ve skupině intenzivní inzulinové terapie byla ovlivněna nejspíše intenzivní (dlouhodobou) inzulinoterapií, nikoliv podáváním GIK. Význam i.v. podávání GIK (roztok 25% glukózy, 50 IU/l inzulinu a 80 mmol/l KCl rychlostí 100 ml/hod.) po dobu 24 hod po AIM byl následně ověřován v nedávné megastudii CREATE-ECLA na více než 20 000 pacientů s akutním infarktem myokardu (ST elevací) jak u diabetiků (18 % pacientů mělo diabetes 2. typu), tak nediabetiků. Více než 80 % pacientů bylo léčeno reperfuzní terapií. Celkový výsledek této velké studie byl, že GIK neměl na mortalitu, srdeční zástavu nebo kardiogenní šok vliv. Velmi konzistentní výsledky z této studie silně nasvědčují tomu, že akutní metabolická intervence pomocí GIK nemá v současné terapii pacientů s AIM žádné místo, pokud není použita na normalizaci glykemie [40,41].

Význam inzulinoterapie i.v. podávání GIK v akutní fázi infarktu myokardu byl následně sledován ve studii DIGAMI 2. Především šlo o potvrzení závěrů studie DIGAMI 1 [9]. Ve studii DIGAMI 2 byly pozorovány 3 terapeutické protokoly:

• akutní podání infuze glukózy s inzulinem po dobu 24 hod následované intenzivní léčbou podkožním inzulinem v několika denních dávkách (n = 474)
• akutní podání 24hodinové infuze glukózy s inzulinem následované standardní léčbou většinou orálními antidiabetiky (n = 473)
• rutinní léčba bez infuze s glukózou a inzulinem (n = 306)

Do studie byli kromě diabetiků zařazeni i nemocní s vysokou hladinou glykemie při přijetí, bez předchozí anamnézy diabetu. Mortalita se během 2letého sledování v jednotlivých léčebných skupinách významně nelišila (23,4 %; 22,6 %; 19 %), stejně jako výskyt nefatálního infarktu a cévní mozkové příhody [12,38].

Studie tedy neprokázala, že akutně zavedená, dlouhodobá intenzivní inzulinová terapie zlepší přežití u pacientů s diabetem typu 2 po IM a neukázala, že iniciální terapie infuzí inzulinu/glukózy je lepší než konvenční péče. Celková mortalita u DIGAMI 2 však byla nižší, než se očekávalo. Navíc byla glykemická kontrola lepší než u DIGAMI 1 už na samém začátku léčby a uvedené 3 strategie léčby neměly za následek signifikantně rozdílnou glykemickou kontrolu. Glykemie byla v DIGAMI 2 celkem dobře kontrolována, třebaže cílových hodnot nebylo možno v inzulinové skupině dosáhnout. Za daného podobného stupně glukózové regulace se zdálo, že inzulin sám nezlepšoval prognózu více než žádná jiná kombinace hypoglykemických látek.

Přes negativní výsledek studie DIGAMI 2 se experti shodují na nutnosti co nejdokonalejší glykemické kontroly u nemocných s akutním koronárním syndromem. Navíc studie DIGAMI 2 jasně potvrdila důležité prediktory špatné prognózy diabetiků s akutním infarktem myokardu.

Prokázala, že:

• hladina glukózy je silný, nezávislý prediktor dlouhodobé mortality po IM u diabetiků s diabetem 2. typu (20% zvýšení dlouhodobé mortality při zvýšení glykemie při přijetí o 32 mmol/l)
• vzestup sérového kreatininu o 40 mmol/l zvyšuje riziko smrti o 13 %
• věk vyšší o 10 let znamená zvýšení rizika o 210 %
• srdeční selhání v průběhu IM zvyšuje riziko o 71 % [16,17,18].

Význam glykometabolické kontroly u kriticky nemocných

Nutnost co nejdokonalejší glykometabolické kontroly u kriticky nemocných je dokladována i v belgických studiích u pacientů léčených na chirurgických jednotkách intenzivní péče, z nichž však bylo významné procento pacientů se srdečními chorobami, resp. po chirurgických operacích (ve studii Van den Berghe G. to bylo 18 % ze sledované skupiny pacientů). I v dalších studiích [16,47] byl prokázán význam přísné kontroly glykemie v rozmezí 4,4-6,1 mmol/l, tzn. glykemie pohybující se v rozmezí normoglykemie. V těchto klinických studiích bylo prokázáno signifikantní snížení mortality i morbidity, snížený výskyt komplikací včetně multisystémového orgánového selhání a výsledky těchto studií svědčí pro to, že glykometabolická kontrola kriticky nemocných, nikoli podávání inzulinu, je spojena se sníženou mortalitou a morbiditou u pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče.

Na základě současných vědomostí existují dostatečné doklady pro iniciaci přísné metabolické kontroly u diabetiků hospitalizovaných pro akutní koronární příhody, ale i u nediabetiků se signifikantně zvýšenou glykemií s cílem co nejdříve dosáhnout normoglykemie.

Stejně příznivé výsledky přísné kontroly glykemie jsou popisovány při terapii srdečního selhání, chronické ICHS a v kardiochirurgii. Je však nutno se vyhnout hypoglykemii, která může ohrozit nemocného s AIM, akutní arytmií, neočekávaným klinickým zhoršením, neurologickými příznaky nebo i cévní mozkovou příhodou [28,30] (tab. 2).

Terapie hyperglykemie

Často doporučovaný protokol pro infuzi inzulinu/glukózy s cílem dosáhnout přísné glykemické kontroly při akutním IM [2-6,10,43,44]:

Infuze: 500 ml 5% glukózy s 80 IU rozpustného inzulinu (cca 1 IU/6 ml)

• začít s 30 ml/h, po 1 hod kontrola glykemie, infuzi upravit dle protokolu a usilovat o glykemii 7-10 mmol/l.
• pokud počáteční pokles glykemie přesáhne 30 %, infuzi neměnit, je-li glykemie >11 mmol/l a snížit o 6 ml/h, pokud je glykemie v cílovém rozsahu 7,0-10,9 mmol/l.
• pokud je glykemie stabilní a < 10,9 mmol/l po 22. hodině, během noci snížit infuzi o 50 %.

Glykemie:

• > 15 mmol/ podat 8 IU inzulinu jako i.v. injekční bolus a infuzi zvýšit o 6 ml/h
• 11-14,9 mmol/l zvýšit infuzi o 3 ml/h
• 7-10,9 mmol/l infuzi neměnit
• 4-6,9 snížit infuzi o 6 ml/j
• < 4 mmol/l infuzi na 15 min zastavit, potom test glykemie a další testy každých 15 minut, dokud není glykemie ≥ 7 mmol/l, pokud symptomy hypoglykemie, podat i.v. 20 ml 30% glukózy, když je glykemie ≥7 mmol/l, opět zahájit infuzi sníženou o 6 ml/h

Hypoglykemie: Hypoglikemii lze předcházet častým monitorováním a systematickými změnami ve smyslu „high-alert“ (maximální pozornosti) věnované medikaci (zvl. inzulinu!). Hypoglykemie je nebezpečná, ale intenzivní terapie - přísná glykemická kontrola výsledky nemocných s IM zlepšuje: dokonalá kompenzace diabetu je u nemocných s AKS v léčbě nutná.

Příslibem pro lepší dodržování přísné kontroly glykemie a zvýšení bezpečnosti této terapie je zavádění kontinuálních glukózových monitorovacích systémů do praxe. Některé z nich jsou již dnes používány na některých odděleních jednotek intenzivní péče.

Nemocné s diabetem 2. typu přijaté s podezřením na akutní koronární syndrom v dobrém stavu, s relativně normální glykemií lze ponechat na perorálních antidiabetikách při respektování následujících doporučení:

1. kardiovaskulární bezpečnost sulfonylureových antidiabetik, zvláště látek, které se vážou na sulfonylureové (SUR) receptory v srdečních a cévních tkáních, je mnohaletým předmětem sporu. Nebylo sice dosaženo pevných závěrů, ale mnohé autority doporučují vyhýbat se sulfonylureovým preparátům, jež mohou zhoršovat fenomén ischemického „preconditioning“.
   Nové preparáty sulfonylurey (např. Glimepirid a gliclazid) působí selektivně pouze v pankreatu a jsou u nemocných s rizikem infarktu výhodnější.
2. diabetiky, resp. nemocné s hyperglykemií s akutní koronární příhodou, pokud nejsou v celkovém dobrém stavu nebo se u nich po přijetí vyvíjí celkový stav nepříznivě, nebo je nemocný jakkoli destabilizován, převádíme z PAD na inzulinoterapii.
3. ve všech případech, kdy jen máme podezření na akutní kardiovaskulární příhodu, vysazujeme ihned terapii metforminem a podle aktuálních kontrol glykemie nasazujeme terapii inzulinem.

Závěr

Porucha glukózového metabolizmu má nepříznivý vliv na průběh akutních kardiovaskulárních příhod a jakákoliv porucha glukózové tolerance i na pomezí normální glukózové regulace má u těchto nemocných nepříznivý prognostický dopad. Hyperglykemie je významným rizikovým faktorem u nemocných s akutním koronárním onemocněním ve smyslu mortality i morbidity. Zanedbání diagnostiky poruchy glukózové tolerance vede k absenci korekce poruchy a tím zhoršuje prognózu AKS u těchto nemocných. Z toho vyplývá nutnost rutinního provádění oGTT u všech nemocných s AKS. Metaanalýza pacientů s AKS odhalila silnou a konzistentní spojitost mezi rozvojem stresové hyperglykemie a zvýšeným rizikem hospitalizační mortality. Výsledky rozsáhlých studií, např. DIGAMI 2 a dalších týkajících se významu korekce hyperglykemie u kriticky nemocných, svědčí pro nutnost co nejdokonalejší glykometabolické kontroly u nemocných s akutním koronárním syndromem. Navíc v některých z těchto studií byly potvrzeny i další prediktory špatné prognózy diabetiků s akutním infarktem myokardu.

O co nejdokonalejší glykemickou kontrolu nemocných s AKS se snažíme příslušnou antidiabetickou léčbou. Optimálních hladin glykemie dosahujeme především inzulinoterapií, přičemž hypoglykemii lze předcházet častým monitorováním glykemie a systematickými změnami v intenzivní antidiabetické terapii. V případech, že se rozhodneme k terapii PAD, respektujeme všechna současně platná doporučení.

Pacienti s diabetem a akutním koronárním syndromem mají složitější patofyziologii a horší prognózu. Lepších vyhlídek u těchto nemocných můžeme dosáhnout včasnou detekcí poruch glukózového metabolizmus a včasnou důslednou terapeutickou strategií - dostatečně agresivní korekcí glykometabolické poruchy.

prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc.
Diabetologické centrum IK IPVZ, WHO-CC, Praha
Krajská nemocnice T. Bati, Zlín