Statiny, mozek a velmi nízký cholesterol: jde to dohromady?

Statiny patří k základním lékům v prevenci aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Adherence k dlouhodobé léčbě statiny ale není uspokojivá a jedním z důvodů jsou některé pověry o jejich nežádoucích účincích, včetně obavy z poškození mozku jak přímo statiny, tak i velmi nízkou hladinou LDL-cholesterolu. Hladina cholesterolu v krvi ale nemá vliv na zásobování mozku cholesterolem, protože mozek má vlastní regulační mechanizmy, kterými si řídí jeho endogenní syntézu, transport, degradaci a exkreci, a které zajišťují veškerou jeho potřebu. Co se týče vlivu statinů na mozek, nebylo prokázáno, že podávání statinů má negativní vliv na mozkové funkce a některé novější metaanalýzy naopak svědčí pro pozitivní účinky statinů u některých neurologických onemocnění.

Klíčová slova:

cholesterol, mozek, statiny

Úvod

Statiny jsou jedním ze základních pilířů farmakoterapie v prevenci aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (AS KVO), a to jak u pacientů v primární, tak i sekundární prevenci. Velké metaanalýzy klinických studií se statiny prokázaly, že snížení LDL-cholesterolu (LDL-C) o 1 mmol/l vede ke snížení aterosklerotických kardiovaskulárních příhod (AS KVP) asi o 20 % [1]. Statiny jsou proto, v souladu s nejnovějšími doporučeními pro prevenci AS KVO, indikovány u všech pacientů, jejichž riziko fatální AS KVP ve výhledu 10 let je vysoké, nebo velmi vysoké [2].

Cílem terapie je snížení kardiovaskulární mortality a morbidity, prostředkem k dosažení tohoto cíle je snížení LDL-C k cílovým hodnotám a udržení pacientů na této dlouhodobé terapii. Cílovou hodnotou LDL-C pro osoby ve velmi vysokém riziku AS KVO je hodnota < 1,8 mmol/l, nebo u pacientů s výchozím LDL-C v rozmezí 1,8–3,5 mmol/l jeho snížení alespoň o 50 % [2]. V praxi to znamená, že má-li pacient výchozí LDL-C 1,8 mmol/l, měli bychom se snažit o jeho snížení o 50 %, tedy o dosažení cílové hodnoty 0,9 mmol/l. Pro zlepšení prognózy jsou zásadní dvě věci: a) dostatečné snížení LDL-C, resp. dosažení jeho cílových hodnot; b) dobrá adherence pacientů k terapii, a to jak v dodržování dávky statinu, tak především v dodržování trvalé medikace pacientem. Obě tyto podmínky spolu souvisí, protože dosažení cílových hodnot LDL-C, zvláště u pacientů v kategorii velmi vysokého rizika, vyžaduje většinou maximální dávky nejvíce účinných statinů (atorvastatin, rosuvastatin); ty ale mohou někdy vyvolávat nežádoucí účinky, které vedou ke zhoršené adherenci pacientů k léčbě a v horším případě i k úplnému a trvalému vysazení statinů [3].

K odmítnutí terapie vysokými dávkami statinů může často vést i pouhá obava pacientů z potenciálních nežádoucích účinků statinů, nebo „škodlivosti“ velmi nízké hladiny cholesterolu. Tyto obavy jsou většinou vyvolány ničím nepodloženými a velmi zavádějícími informacemi na internetu a v médiích, ale také příbalovými letáky, ve kterých nenajdeme prakticky žádné informace o pozitivech a přínosech terapie, ale je v nich uveden výčet všech možných i nemožných, či extrémně vzácných nežádoucích účinků, u nichž někdy není jasné, zda jsou vůbec v kauzální souvislosti se statiny. Jedním z bludů, šířených především na internetu, je také tvrzení, že statiny poškozují mozek a urychlují jeho stárnutí; stejně tak tam lze často najít i tvrzení, že velmi nízká hladina cholesterolu je pro mozek škodlivá, protože mozek „potřebuje mnoho cholesterolu“ a je proto závislý na jeho dodávce z krve.

Nízký cholesterol a centrální nervový systém

V intervenčních studiích s inhibitory PCSK9 byly dosahovány hodnoty LDL-C < 0,5 mmol/l, u části pacientů pak i hodnoty kolem 0,2 mmol/l. Snižování LDL-C k takto nízkým hodnotám vedlo k dalšímu snižování rizika AS KVO, a to bez nárůstu nežádoucích účinků včetně neuro­logických či kognitivních [4]. Je tedy otázka, zda může být funkce centrální nervový systém (CNS) velmi nízkou hladinou cholesterolu v krvi ovlivněna, resp. zda existuje závislost mezi hladinou cholesterolu v krvi a jeho spotřebou v CNS. Na tomto místě je třeba připomenout, že z hlediska vztahu cholesterolu a CNS musíme zapomenout na pojmy, jako je celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, či remnantní cholesterol. Tyto pojmy vyjadřují, jaký je obsah cholesterolu v jednotlivých třídách krevních lipoproteinů (LDL, HDL, VLDL, chylomikra). Ve vztahu k CNS nemají tyto pojmy žádný smysl, protože v CNS výše uvedené lipoproteiny nejsou přítomny. Z učebnic fyziologie víme, že mozek je od ostatních tělesných prostor oddělen hematoencefalickou a hematolikvorovou bariérou. Ta brání celé řadě látek (především makromolekulárních), obsažených v krvi, jejich průchodu do CNS. Do CNS proto nemohou vstupovat ani žádné lipoproteiny, což jsou makromolekulární komplexy tvořené bílkovinami, apolipoproteiny, fosfolipidy, cholesterolem (volným i esterifikovaným) a triglyceridy. Přes hematoencefalickou bariéru ale nemohou prostupovat žádným směrem ani molekuly cholesterolu jako takové.

Přitom mozek je tkáň na cholesterol velmi bohatá a cholesterol obsažený v CNS tvoří cca 25 % celkového tělesného cholesterolu. Vysoký obsah cholesterolu v mozku je nutný proto, že tam plní celou řadu důležitých funkcí. To, v čem se mozek od ostatních tělesných buněk neliší, je skutečnost, že cholesterol je jednou ze základních součástí buněčných a nitrobuněčných semipermeabilních membrán všech buněk. V CNS ale cholesterol plní i řadu dalších specifických funkcí: je nutný pro syntézu membrán axonů, dendritů, synapsí i postsynaptických výběžků, je nutný pro vedení vzruchů v axonech, jeho přítomnost je zásadní i pro jeho izolační vlastnosti, a je i limitujícím faktorem i pro rychlost syntézy myelinu jak v centrálním, tak i periferním nervovém systému [5,6]. Jestliže je cholesterol pro funkci CNS tak klíčovou substancí, bylo by s podivem, kdyby byl závislý na tom, jaká je jeho hladina v krvi. Cholesterol je proto v CNS syntetizován de novo a mozek má vlastní regulační mechanizmy, kterými řídí jeho syntézu, transport mezi jednotlivými typy mozkových buněk, i degradaci a exkreci, takže zásobování mozku cholesterolem je zcela nezávislé na tom, jaká je jeho hladina v krvi [6,7].

Nejvyšší syntéza cholesterolu v mozku probíhá v období dětství a adolescence, kdy dochází k obalovaní neuronů a axonů myelinem činností oligodendrocytů. V dospělosti – po dokončení procesu myelinizace – je obrat cholesterolu v mozku velmi nízký, cca 0,02 % jeho poolu, a jeho biologický poločas je až 5 let [8]. V dětství a dospívání, kdy je potřeba cholesterolu největší, probíhá jeho syntéza jak přímo v neuronech, tak v astrocytech. V dospělosti je pak syntéza lokalizována převážně na gliové buňky, především astrocyty, odkud je transportován ve formě specifických lipoproteinů (HDL-like particles) obsahujících lipo­protein apoE do neuronů. Pro exkreci přebytečného cholesterolu v mozku je nezbytná v prvním kroku jeho přeměna na 24-hydroxycholesterol. Ten může – na rozdíl od cholesterolu – procházet přes hematoencefalickou bariéru do krve, v níž je vázán na krevní lipoproteiny, transportován do jater a vyloučen ve formě žlučových kyselin do střeva [6,8]. Metabolizmus cholesterolu v mozku je tedy autonomní a zcela nezávislý na tom, jaká je hladina cholesterolu v krvi, resp. jaká je jeho hladina v jednotlivých typech krevních lipoproteinů. Ani snížení hladiny cholesterolu v krvi k velmi nízkým hodnotám < 0,5 mmol/l tedy nemůže vést k jeho deficitu v CNS. Zcela jiná situace je pochopitelně u některých vzácných vrozených onemocnění, u kterých je porušena syntéza cholesterolu pro defekt některého z enzymů nutných pro jeho syntézu. V tom případě samozřejmě vázne syntéza cholesterolu ve všech tělesných, a tedy i v mozkových buňkách s negativním dopadem na funkce CNS.

Statiny a CNS

Statiny mohou do jisté míry přecházet přes hematoencefalickou bariéru, přičemž rychlost tohoto průniku a mechanizmus transportu jsou u různých statinů odlišné a závislé mimo jiné na jejich fyzikálně-chemických vlastnostech a jejich farmakokinetice. Lipofilní statiny (simva­statin, lovastatin, částečně i atorvastatin) mohou procházet přes hematoencefalickou bariéru pasivně. Hydrofilní statiny (pravastatin, rosuvastatin) do CNS pronikají také, i když jen ve velmi nízké koncentraci, a to zřejmě cestou OATP-transportérů (organic anion transporting polypeptides). Substrátem pro tyto transportéry jsou ale všechny statiny, včetně lipofilních, přičemž v mozku jsou exprimovány především OATPA2 a OATPC1. Alternativním mechanizmem transportu mohou být i MAT (monocarboxylic acid transporters) [9]. Vstup statinů do CNS pak může být zvýšen při poškození hematoencefalické bariéry. Důležitý je ale fakt, že hlavní mechanizmus účinku statinů v krvi a periferních tkáních, tedy tzv. overexprese LDL-receptorů, v mozku neexistuje, protože v něm nejsou LDL-lipoproteiny ani LDL-receptory [10]. V experimentech na myších bylo prokázáno, že syntéza cholesterolu v mozku byla snížena silně lipofilním simvastatinem, ale obrat cholesterolu zůstal nezměněn: tedy pokles syntézy byl vyrovnán snížením eliminace. Hydrofilní statiny syntézu cholesterolu v mozku neovlivnily [11]. Mechanizmu účinku statinů na metabolizmus CNS zatím ale není dostatečně probádaný a zůstává otázkou, zda a jak se na něm podílejí mechanizmy cholesterol-dependentní (tedy změny v syntéze cholesterolu anebo jeho metabolitů), nebo mechanizmy cholesterol-independentní (např. pleiotropní účinky nebo jiné, zatím neznámé procesy a mechanizmy).

Zatímco o molekulárním účinku statinů v CNS zatím dostatek informací není [9], z výsledků klinických studií se statiny máme již řadu dokladů o jejich vlivu na klinické cíle. Nové metaanalýzy klinických studií se statiny přinášejí důkazy o jejich možném pozitivním účinku na některá onemocnění CNS. Výsledky těchto metaanalýz svědčí pro to, že užívání statinů může být sdruženo se snížením rizika Parkinsonovy nemoci [12], Alzheimerovy demence včetně snížení produkce amyloidu β [13,14], může přinášet prospěch u neurodegenerativních procesů [15], zlepšovat kognitivní funkce [16] i snižovat riziko deprese [17,18]. Všechny výše uvedené výsledky je ale třeba stále brát s jistou rezervou, protože jsou založeny právě na výsledcích metaanalýz menších klinických studií. Chybí tedy velké prospektivní randomizované klinické studie cílené na konkrétní neurologická onemocnění. To, co je ale zcela mimo jakoukoliv pochybnost, je skutečnost, že statiny snižují riziko vzniku ischemických cévních mozkových příhod i tranzitorních ischemických atak, a to jak u osob v primární prevenci, tak i u pacientů, kteří již takovouto ataku prodělali [1,19]. Tím chrání zásadním způsobem CNS před jeho poškozením až devastací.

Závěr

Bezpečnost a klinická účinnost statinů v prevenci AS KVO již byla ověřena řadou velkých klinických studií i jejich metaanalýz. Stále platí, že čím nižší hladiny LDL-cholesterolu dosáhneme, tím lépe. Je prokázáno, že ani velmi nízké hladiny LDL-C < 0,5 či < 0,3 mmol/l nemají negativní vliv na metabolizmus cholesterolu v mozku a nevedou ke zhoršení jeho funkcí. Není prokázáno, že by statiny přímo či nepřímo negativně ovlivňovaly funkci CNS; množí se naopak důkazy o tom, že mohou mít pozitivní dopad u řady neurologických onemocnění. Jejich zásadním přínosem v neurologii je ale fakt, že snižují výskyt isch­emických cévních mozkových příhod i tranzitorních ischemických atak. Tohoto cíle lze ale dosáhnout pouze za předpokladu dlouhodobé, resp. trvalé terapie a dosažení cílových hodnot LDL-C.

Doručeno do redakce: 4. 9. 2018

Přijato po recenzi: 26. 9. 2018

 prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

vladimir.soska@fnusa.cz

www.fnusa.cz