Hypoxie a hyperkapnie – jak fungují chemoreceptory?

Overview

Správná tenze kyslíku a oxidu uhličitého jsou jedním ze základních předpokladů udržení homeostázy. V kontextu makroor ganismu se vyvinuly mechanismy, které umožňují jak akutní, tak dlouhodobou reakci na vzniklou nerovnováhu dýchacích plynů. Akutní reakce jsou zprostředkovány chemoreceptory (glomus caroticum, receptorové zóny velkých cév a chemo recepční centra v mozku) a ovlivňují primárně dechový vzorec. Chemoreceptory fungují na bázi transdukce chemického signálu na elektrický. Jeho geneze probíhá několika cestami, které vedou k uzavření kaliového kanálu, otevření kalciového kanálu a následně k depolarizaci membrány. Dlouhodobá stimulace hypoxií nebo hyperkapnií vede k odpovědi na buněčné úrovni změnou transkripce a genové exprese. Dosud nejvíce probádaná je tzv. HIF dráha (hypoxia induced factor), jejíž modulace v experimentu vedla ke zmírnění dopadů ischemie‑ reperfuze.

Klíčová slova:

hypoxie – hyperkapnie – chemoreceptory – hypoxia induced factor

Buněčná fyziologie dýchacích plynů

Kyslík (O2) a oxid uhličitý (CO2) jsou plyny, které sehrály v evoluci zásadní roli při vzniku maximálně efektivního typu buněčného metabolismu – oxidativní fosforylace, umožňující další vývoj mnohobuněčných organismů. Jedním z předpokladů pevného zakotvení reakce v evolučním vývoji bylo mj. i vytvoření účinných detekčních a obranných mechanismů před hypoxií a hyperkapnií, ohrožující homeostázu organismu.

V kontextu makroorganismu může výrazná změna koncentrací CO2 a O2 vést k energetickému selhání nebo oxidativnímu stresu a poruše acidobazické rovnováhy. Koncentrace zmíněných plynů je přitom v buňkách opačná, než je v atmosféře.

Chemoreceptory jsou zodpovědné za udržování relativně konstantní koncentrace kyslíku (pO2) a oxidu uhličitého (pCO2) v krvi jak v klidu (např. ve spánku), tak při fyzické zátěži (např. výkonnostní sport). Receptory pro pCO2 jsou citlivější než pro pO2 ve smyslu jejich odpovědi ve zvýšení minutové ventilace. Buněčné mechanismy vedou ke změnám v transkripci proteinů odpovědných za buněčnou adaptaci na nerovnováhu vzniklou akutně nebo dlouhodobě působícím mechanismem [1].

Chemoreceptory představují malé okrsky specializovaných buněk odlišných od svého okolí. Nachází se jak v cévním systému, tak v mozku, kde jsou v kontaktu s mozkomíšním mokem (CSF), jehož fyziologické vlastnosti se výrazně liší v porovnání s plazmou.

Akutní reakce na hypoxii

Akutní hypoxie (resp. nepoměr mezi dodávkou a spotřebou kyslíku na úrovni tkání) může být vyvolána řadou situací: fyzická zátěž, vysokohorská turistika, fetální vývoj (kdy tkáně rostou rychleji než krevní zásobení). Chemoreceptory zodpovědné za akutní zvýšení minutové ventilace jsou především karotická tělíska (glomus caroticum), ale podobné okrsky tkáně byly detekovány i v plicní cirkulaci, kůře nadledvin a Botalově dučeji [2]. Karotická tělíska mají charakter malého „orgánu“. Jsou hustě prokrvená (v poměru ke své váze je denzita jejich cévního zásobení nejvyšší ve srovnání s ostatními tkáněmi v lidském těle) a obsahují zcela jiný typ buněk než okolní cévní stěna karotického sinu: buňky připomínající neurony (typ I) a buňky připomínající glie (typ II). Tyto buňky mohou podlehnout nádorové transformaci [3]. Buňky typu I jsou hustě inervovány z IX. hlavového nervu (n. glossopharyngeus) a jsou zodpovědné za akutní respirační odpověď na hypoxii. Rychlost tohoto reflexu vylučuje nutnost syntézy nových proteinů, a tudíž bude závislá na jiných mechanismech [4] (obr. 1):

„ Membránová chemotransdukce – při hypoxii dojde k uzávěru draslíkových kanálů a depolarizaci membrány. Signál je poté na bázi neurotransmiterů (acetylcholin, dopamin) převeden až na IX. hlavový nerv, někteří autoři ale možnost zmíněné chemotransdukce popírají.

„ Metabolický senzor – při hypoxii se snižuje produkce ATP (adenosintrifosfát) a kumuluje se AMP (adenosinmonofosfát) laktát a draslík. Tyto změny v konečném důsledku vedou k uzavření draselných kanálů a depolarizaci membrány.

„ Redoxní teorie – při hypoxii dochází ke kumulaci kyslíkových radikálů, které způsobí uzavření draslíkových kanálů a depolarizaci membrány.

„ Teorie plynných transmiterů – oxid uhelnatý (CO) je ve zvýšené míře produkován enzymem hemoxygenázou při hypoxii, což vede k uzávěru draslíkových kanálů. Na reakci se podílí ještě další plyn s významnou biologickou signální funkcí – sirovodík (H2S). Dosud neobjasněnou roli v tomto reflexu hraje i oxid dusnatý (NO).

Akutní reakce na hyperkapnii

Oxid uhličitý v krvi má tendenci reagovat s vodou za vzniku bikarbonátu a vodíkového protonu (H+). Tuto reakci urychluje erytrocytární karboanhydráza. Vyšší koncentrace vodíkových protonů poté vede v CSF k acidóze (H+ v CSF není efektivně pufrován pro nízkou koncentraci proteinů a nepřítomnosti erytrocytů). Chemoreceptory v mozkovém kmeni, které jsou v kontaktu s CSF, poté reagují aktivací dýchacích center a zvýšení minutové ventilace pro eliminaci CO2. Bazální tonus respiračních center, a tedy bazální dechová aktivita, je na pCO2 za fyziologických okolností závislá. Centra v mozku a buněčné mechanismy jsou následující:

„ Nucleus amigdalae – část tohoto centra v limbickém systému je zodpovědná za afektivní zabarvení reakce na hyperkapnii – strach z udušení. Neurony zodpovědné za tento pocit jsou citlivé na změny pH [5].

„ Centra v prodloužené míše (nucleus tractus solitarii, nucleus raphae, nucleus retrotrapezoideum) [6] obsahují neurony, které mění svojí elektrickou aktivitu v závislosti na pH a jsou přímo spojena s respiračními centry.

„ Mozeček – u potkanů, kterým byla provedena ablace nucleus fastigii nedošlo k ventilační odpovědi na hyperkapnii [7].

„ Kalcium‑dependentní depolarizace [8] – opakovaná stimulace tohoto mechanismu vede k oslabení odpovědi (viz pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí).

„ Periferní chemoreceptory v karotických tělískách [9] – nejsou na změny pH tak citlivé, jelikož v krvi dojde rychleji k jeho normalizaci. S centry v mozku vyvolají synergistickou odpověď.

Dlouhodobý vliv hypoxie a hyperkapnie

Chronická stimulace buněk hypoxií a hyperkapnií vede ke změnám na úrovni genové exprese a transkripce. Buňky produkují transkripční faktory, které vedou k syntéze proteinů ochraňujících buňky samotné. Mezi tyto transkripční faktory patří: HIF (hypoxia induced factor), HSF (heat shock factor), transkripční faktor NFkB [1].

Buněčná odpověď je uniformní (tzv. HIF dráha) a nezohledňuje stimulaci fyziologickou od patologické: vývoj plodu, nadmořská výška, výkonnostní sport, hojení ran vs. ischemie, růst nádoru, zánět, fibróza.

Klinická implikace v oboru anesteziologie a intenzivní medicína

Modulace transkripce indukované hypoxií, resp. hyperkapnií, jsou potenciálně atraktivní terapeutický cíl, jak omezit negativní dopad některých mechanismů systémové zánětové odpovědi a využívat efekt jejich reparačních procesů.

Pozitivní výsledky modulace HIF dráhy naznačil výzkum na myším modelu ischemie‑reperfuze myokardu snížením rozsahu ischemie [10], snížením neoangiogeneze a zachováním funkce myokardu [11]. Na prasečím modelu mozkového iktu byla modulací dráhy HIF docílena vyšší odolnost neuronů vůči kyslíkovým radikálům a zlepšení glukózového metabolismu [12]. Vyšší odolnost vůči oxidačnímu stresu byla též dokumentována na modelu ischemie‑reperfuze jater u myší [13].

Body k zapamatování

„ Chemoreceptory tenze kyslíku jsou převážně v karotických tělíscích

„ Chemoreceptory tenze oxidu uhličitého a pH jsou především v mozku

„ Hlavním efektorem akutní reakce na hypoxii, resp. hyperkapnii, je zvýšení minutové ventilace

„ Hlavním mechanismem reakce organismu na chronické změny obou dýchacích plynů je změna transkripce z DNA a aktivace buněčné odpovědi (HIF dráha) na stres

„ Cílené ovlivnění některých receptorových reakcí (HIF dráha) představuje možný koncept modulace excesivní zánětové reakce

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D., FCCM

cernyvla1960@gmail.com

Cit. zkr: Anest intenziv Med. 2020; 31(4): 195–197