Vliv věku a pohlaví na farmakodynamické vlastnosti rokuronia během totální intravenózní anestezie – prospektivní studie

Overview

Cíl studie:
Srovnání farmakodynamiky rokuronia (0,6 mg . kg^-1) u mladších a starších nemocných obou pohlaví během totální intravenózní anestezie.

Typ studie:
Klinická, observační, bez zaslepení.

Typ pracoviště:
Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny fakultní nemocnice.

Materiál a metoda:
Po schválení etickou komisí a informovaném souhlasu nemocných jsme vyšetřovali nemocné, operované v totální intravenózní anestezii (propofol/sufentanil). U 37 mužů ve věku 20–40 let (skupina A), 40 mužů (60–75 let, skupina B), 43 žen (20–40 let, skupina C), 38 žen (60–75 let, skupina D) jsme monitorovali svalovou relaxaci po podání rokuronia (0,6 mg . kg^-1): stimulace n. ulnaris v režimu TOF v 15sekundových intervalech, sledování EMG odpovědi m. adductor pollicis. U každého nemocného jsme stanovili rychlost nástupu účinku (od aplikace rokuronia do maximální deprese T₁), délku klinického účinku (od aplikace rokuronia do 25% zotavení T₁) a interval do plného zotavení (od aplikace do TOF-ratio ≥ 0,90). Skupiny jsme porovnali Kruskal-Wallisovým testem na 5% hladině významnosti.

Výsledky:
Rychlost nástupu účinku (medián [IQR]) byla ve skupinách A, B, C, D 90 [80–110]^BCD, 135 [116–165]^AC, 75 [60–90]^ABD a 120 [90–146]^AC sekund. Délka klinického účinku byla 30 [25–42]^BCD, 58 [53–67]^AD, 50 [40–65]^AD a 85 [70–90]^ABC min. Interval do spontánního zotavení byl 59 [51–67]^BCD, 102 [75–106]^A, 76 [66–91]^AD a 128 [94–137]^AC min.

(^AP < 0,05 vs. mladší muži, ^BP < 0,05 vs. starší muži, ^CP < 0,05 vs. mladší ženy, ^DP < 0,05 vs. starší ženy).

Závěr:
Ženy a starší nemocní jsou citlivější k účinku rokuronia podaného v jedné dávce (0,6 mg . kg^-1).

Klíčová slova:
rokuronium – nervosvalová blokáda – věk – pohlaví

Úvod

Rokuronium (ROC) bylo uvedeno do klinické praxe v roce 1994 [1]. V současnosti patří k nejčastěji používaným NMBAs (neuromuscular blocking agents), jeho obliba v moderní anesteziologii roste a u elektivních výkonů bez předpokládaného obtížného zajištění dýchacích cest postupně nahrazuje suxamethonium [2, 3].

Dávku léku zpravidla volíme podle hmotnosti nemocného. Účinek mnoha látek používaných během anestezie (včetně aminosteroidních NMBAs) však ovlivňuje velké množství jiných faktorů včetně pohlaví [4, 5] a věku [6–8]. Efekt všech NMBAs je spojen se značnou interindividuální variabilitou. Svalová relaxancia jsou vysoce účinné látky a pokud jsou použita nesprávně, zvyšují morbiditu operovaných nemocných [9]. Přesná znalost farmakologie NMBAs má tedy zásadní význam.

Cílem této studie bylo porovnat farmakodynamické parametry (rychlost nástupu, délku klinického účinku a interval do plného zotavení) jednotlivé dávky (0,6 mg . kg^-1) rokuronia u mladých a starších pacientů obojího pohlaví během totální intravenózní anestezie.

Metoda

Klinická studie byla prospektivní, neintervenční, bez zaslepení. Po schválení etickou komisí a získání informovaného souhlasu jsme vyšetřovali nemocné, kteří byli indikováni k plánovanému operačnímu výkonu v celkové anestezii, s nutností svalové relaxace a tracheální intubace. Předpokládaná délka výkonu byla 60–120 min. Všem nemocným byla podána stejná celková anestezie, ale do studie byli zařazeni pouze muži a ženy dvou věkových skupin (20–40 a 60–75 let). Vylučovacími kritérii byly ASA (American Society of Anesthesiologists) klasifikace fyzického stavu více než 3, obezita (BMI [body mass index] nad 30 kg . m^-2), predikovaná obtížná intubace [10], věk mimo zvolené rozmezí, užívání léků, které mohou ovlivnit nervosvalový přenos a přítomnost závažných renálních, jaterních, metabolických nebo nervosvalových onemocnění.

Z anesteziologického dotazníku jsme zjistili demografická data nemocných – věk, hmotnost, výšku, klasifikaci podle ASA a vypočítali BMI.

Anestezie

Nemocní byli premedikováni diazepamem 5–10 mg per os jednu hodinu před plánovaným začátkem operace. Před úvodem do anestezie jsme u nemocných zajistili nitrožilní vstup zavedením periferní kanyly velikosti 18 nebo 20 G na předloktí kontralaterálním k měření relaxace. Po tříminutové preoxygenaci jsme intravenózně podali midazolam (1–3 mg) a sufentanil (0,1 μg . kg^-1). U všech nemocných jsme použili totální intravenózní anestezii (TIVA, total intravenous anaesthesia) v režimu TCI (target controlled infusion) pomocí infuzního přístroje Base Primea^® (Fresenius Vial). Tímto způsobem jsme zabezpečili hypnotickou (propofol) a analgetickou (sufentanil) složku anestezie. Dávkovací zařízení Base Primea^® bylo v úvodu naprogramováno pro dosažení cílové plazmatické hladiny propofolu 2,0 μg . ml^-1 (model podle Schnidera [11]) a sufentanilu 1,8 ng . ml^-1 (model podle Geptse [11]); tyto hodnoty byly následně korigovány podle klinického stavu (TK, P) nemocných během anestezie.

Svalovou relaxaci jsme zajistili jednorázově podanou bolusovou dávkou rokuronia (0,6 mg . kg^-1). Vypočtené množství ROC jsme podali během 5 s do rychle běžící infuze fyziologického roztoku. Po dosažení maximální deprese T₁ (stanovení rychlosti nástupu účinku) jsme provedli tracheální intubaci a parametry umělé plicní ventilace (směsí 40 % kyslíku a vzduchu) jsme nastavili v režimu „low-flow“ k dosažení hodnoty EtCO₂ mezi 4,7–5,0 kPa. U každého nemocného jsme během anestezie umožnili z úvodní dávky relaxancia spontánní zotavení na 25 % T₁ (stanovení délky klinického účinku) a k hodnotě TOF-ratio ≥ 0,9 (stanovení celkové délky účinku do plného zotavení). Pokud to vyžadoval průběh operace, další svalovou relaxaci jsme udržovali doplňujícími dávkami (top-ups) ROC (5 mg). Sufentanil jsme vysadili 10 minut před koncem operace. Reverzi (neostigmin 0,04 mg . kg^-1) jsme podali po předchozí aplikaci parasympatolytika (atropin 0,015 mg . kg^-1), jestliže to bylo nutné podle hodnot měření NMT (neuromuscular transmission) na konci anestezie.

Monitorování svalové relaxace

Metodika respektovala zásady GCRP (Good Clinical Research Practice, Stockholmská revize [12]) a byla popsána dříve [5]. Použili jsme modul NMT monitoru Datex-Ohmeda AS/3™, monitorovací systém byl připojen k nemocnému před úvodem do anestezie. Po pečlivé přípravě kůže distálního předloktí jsme nalepili 5 elektromyografických elektrod a předloktí imobilizovali v supinaci. Kožní teplotu jsme měřili teplotním čidlem umístěným na dorzu ruky končetiny, která byla použita k monitorování relaxace. Pro udržení teploty nad 34 °C jsme předloktí obalili vatovým obvazem.

Po úvodu do anestezie, ale před podáním ROC, jsme přístroj pro měření NMT zkalibrovali pomocí vnitřního algoritmu. Pro vlastní měření hloubky relaxace jsme používali režim TOF (train-of-four) s těmito parametry: supramaximální stimulace n. ulnaris s opakováním sérií TOF v 15sekundových intervalech, elektromyografické vyhodnocení odpovědi m. adductor pollicis.

U každého nemocného jsme stanovili tyto parametry:

1. nástup účinku (onset time) [s] = interval od i. v. podání ROC do maximální deprese T₁;
2. délka klinického účinku (clinical duration) [min]) = interval od i. v. podání ROC do spontánního zotavení T₁ na 25 % výchozí hodnoty;
3. celková délka účinku do plného zotavení (dosažení TOF-ratio ≥ 0,9) [min] = interval od i. v. podání ROC do spontánního zotavení TOF-ratio na hodnotu nejméně 0,9;

Ze studie byli vyřazení nemocní, u nichž se nepodařilo zabezpečit spolehlivé monitorování nervosvalového přenosu. Délku klinického účinku jsme nehodnotili u nemocných, u nichž po podání úvodní dávky NMBA neklesla hodnota T₁ pod 25 % nebo průběh operace vyžadoval doplnění relaxace jednorázovými dávkami rokuronia (top-ups). Celkovou délku účinku do plného zotavení jsme určili pouze u těch pacientů, u kterých průběh operačního výkonu umožnil odeznění blokády do úplného zotavení.

Statistická analýza

Ke statistické analýze jsme použili softwarový balík InStat v. 3.10 (GraphPad Software, USA, informace na www.graphpad.com). Skupiny jsme porovnali pomocí analýzy rozptylu (ANOVA s post-testem [Tukey-Kramer]), neparametrické analýzy rozptylu (Kruskal-Wallis) s post-testem podle Dunna. Pro srovnání četností jsme použili chí-kvadrát test. Výsledky jsou ve formátu průměr ± směrodatná odchylka (95% intervaly spolehlivosti), medián [mezikvartilové rozpětí] nebo četnosti. Za statisticky významnou hodnotu jsme považovali p < 0,05. Příslušné testy jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Výsledky

Demografii nemocných shrnuje tabulka 1. Muži byli vyšší (p < 0,0001) a měli vyšší hmotnost (p < 0,0001), BMI byl podobný u obou pohlaví. Starší nemocní (muži i ženy) měli vyšší ASA klasifikaci.

Do studie bylo iniciálně zahrnuto 164 pacientů (79 mužů, 85 žen). Obrázek 1 ukazuje postupový diagram nemocných zařazených do studie a důvody pro vyřazování v jednotlivých fázích. U šesti nemocných se nepodařilo zajistit spolehlivé monitorování NMT. U čtyř nemocných neklesla po úvodní dávce ROC hodnota T₁ pod 25 %, a proto u nich nebyla stanovena délka klinického účinku. Iniciální dávka ROC byla v průběhu operace doplněna u 22 nemocných, u 11 nemocných byla na konci operace podána reverze. Výsledný počet nemocných, u nichž jsme stanovili interval do plného zotavení, byl 121.

U všech pacientů umožnilo jednorázové podání ROC tracheální intubaci. Farmakodynamické parametry udává tabulka 2. Nástup účinku byl nejrychlejší u mladých žen (medián 75, mezikvartilové rozpětí [IQR] 60–90 s), délka klinického účinku byla nejkratší u mladých mužů (medián 30, IQR 25–42 min), stejně jako interval do plného zotavení (medián 59, IQR 51–67 min). Obrázky 2–4 ukazují percentuální prodloužení těchto hodnot ve zbývajících skupinách nemocných.

Diskuse

Studie potvrdila výraznou variabilitu farmakodynamických parametrů ROC po podání jednotlivé dávky (0,6 mg . kg^-1) v závislosti na věku a pohlaví.

Nástup účinku byl rychlejší u žen a s věkem se prodlužoval u obou pohlaví. K navození nervosvalového bloku musí být rokuronium dopraveno k místu svého účinku (nervosvalové ploténce). Na pomalejším nástupu účinku u seniorů se tak mohou podílet: snížený srdeční výdej, delší oběhová doba, snížené prokrvení kosterních svalů a pomalejší vyrovnání biofází [13]. Délka klinického účinku byla výrazně delší u žen, s dalším prodloužením u starších nemocných obou pohlaví. Interval do plného zotavení (TOF-ratio ≥ 0,9) byl delší u žen a byl dále prodloužen u starších pacientů (skupiny 60–75 let) obou pohlaví. Sledované skupiny se lišily nejvíce v parametrech, které popisovaly délku účinku ROC (tj. doba klinického účinku a interval do plného zotavení). Například u starších žen byla délka klinického účinku téměř trojnásobná ve srovnání se skupinou mladých mužů.

Ve studii jsme prokázali rozdíly mezi muži a ženami různého věku, ale zároveň i výraznou variabilitu farmakodynamických parametrů uvnitř jednotlivých skupin (viz tab. 2). Například ve skupině starších žen byl medián délky klinického účinku 85 min s horním a dolním kvartilem 70 a 90 minut. Znamená to, že pouze u 50 % starších žen byla délka klinického účinku mezi 70 a 90 minutami.

Reziduální blok je jednou ze závažných komplikací nesprávného podávání NMBAs a jeho výskyt je stále vysoký [14]. Tato skutečnost má důležité klinické důsledky a má několik příčin.

V důsledku vysoké variability efektu nelze délku účinku NMBAs přesně předpovědět [15].

Dlouhý interval od podání relaxancia s intermediární délkou účinku nezaručuje adekvátní zotavení z účinku NMBA [16].

Neexistuje klinický test, kterým by bylo možné pooperační reziduální kurarizaci (PORC) spolehlivě detekovat a bez monitorování hloubky bloku nelze na konci anestezie vyloučit přetrvávání účinku NMBA [17–19].

I mělký reziduální blok zhoršuje koordinaci svalstva hltanu a snižuje citlivost karotických chemoreceptorů na nedostatek kyslíku. Nemocný je pak v pooperačním období ohrožen neschopností reagovat na hypoxii prohloubením ventilace [20], což společně s mikroaspiracemi může zvyšovat četnost pooperačních plicních komplikací [9, 21, 22].

Pohlaví

Současná medicína založená na důkazech (Evidence-based medicine) stále častěji poskytuje údaje o rozdílech mezi pohlavími ve farmakokinetice a farmakodynamice anestetik a NMBAs [23, 24]. Ženy jsou citlivější k účinku aminosteroidních NMBA, pravděpodobně v důsledku odlišné farmakokinetiky [4, 5]. Ženské tělo obsahuje vyšší procento tukové tkáně a nižší procento svalové hmoty a vody; důsledkem je menší distribuční objem pro ROC. Rovněž biodegradace a eliminace ROC jsou ovlivněny pohlavím, podobně jako aktivita jaterních mikrozomálních enzymů. U žen je snížená glomerulární filtrace a renální clearance (snížené vylučování ROC). Benzylizochinoliny na rozdíl od aminosteroidů podléhají Hofmannově eliminaci, což je chemický proces závislý na teplotě a pH. Tyto parametry jsou v organismu precizně kontrolovány, takže variabilita tohoto biodegradačního procesu není vysoká. Účinek benzylisochinolinů tak není pohlavím ovlivněn [5].

V souhrnu: vyšší citlivost žen k ROC je podmíněna odlišnou farmakokinetikou v důsledku rozdílné stavby těla.

Věk

Stárnutí doprovází velké množství fyziologických a patofyziologických změn, které ovlivňují farmakokinetiku i farmakodynamiku léků [6–8]. Nemocní pokročilejšího věku jsou častěji a závažněji nemocní a trpí četnými přidruženými chorobami (komorbidita). Jejich fyzický stav podle ASA je zpravidla horší než u mladých pacientů. Senioři často užívají léky, které sice dobře kompenzují přidružená onemocnění (např. hypertenzní nemoc, ischemickou chorobu srdeční či diabetes mellitus), ale mohou být zdrojem závažných interakcí. Při preskripci léků seniorům není vzácná polypragmazie, která riziko lékových interakcí dále zvyšuje a může být dokonce spojena s iatrogenním poškozením nemocného.

Stavba a složení tělesných tkání se s věkem mění společně s orgánovými funkcemi, především jaterními a ledvinnými. Rozsah a nástup těchto změn je variabilní a pravděpodobně závisí více na biologickém než kalendářním věku. Ve stáří se s poklesem celkové tělesné vody snižuje objem centrálního kompartmentu, takže vrcholová plazmatická hladina po podání jednotlivé dávky ROC je vyšší. Libová tělesná hmotnost (LBW, lean body weight) je snížena. Vyšší obsah tukové tkáně u seniorů může v této věkové skupině potenciálně prodloužit délku klinického účinku ROC i interval do plného zotavení.

Ve stáří se sice mění i vlastnosti nervosvalové synapse (např. pokles motorických jednotek, proliferace extrajunkčních receptorů, snížení množství uvolňovaného acetylcholinu) [25], ale tyto změny pravděpodobně nemají vliv na rozdíl ve farmakodynamice mladších a seniorů. ED95 rokuronia je podobná u starších (0,4 mg . kg^-1) i mladších nemocných (0,5 mg . kg^-1) [26] a pokud je u starších nemocných dosaženo stejné plazmatické hladiny ROC jako u mladých, hloubka bloku je podobná [25].

V souhrnu: k základním faktorům, které mění citlivost k ROC ve stáří, patří snížená vazba na bílkoviny, změny ve složení těla (svaly/tuk/voda), metabolismus a eliminace ROC (jaterní, renální funkce) [27].

Studie má omezení. Z logistických důvodů byla navržena jako observační a nezaslepená. Anestezii vedl vždy stejný anesteziolog (M. A.). Snahou bylo použít totožný postup u všech nemocných. Protokol byl stanoven velmi rigorózně, proto bylo z důvodu jeho porušení v průběhu studie vyřazeno velké množství nemocných (viz obr. 1).

K měření hloubky bloku jsme použili standardizovanou techniku měření [5]. Upřednostnili jsme elektromyografické vyhodnocení svalové odpovědi před akcelerometrií, protože první z těchto metod je odolnější k pohybovým artefaktům. U všech nemocných jsme použili totální intravenózní anestezii v režimu počítačem řízené TCI s identickými cílovými plazmatickými hladinami anestetika (propofol) a opioidu (sufentanil). Nepodávali jsme volatilní anestetika, abychom vyloučili jejich vliv na hloubku relaxace. Sledovali jsme relativně zdravé nemocné (převážně ASA klasifikace 1 nebo 2). Získané výsledky proto nelze automaticky přenášet na pacienty anestezované odlišným způsobem (např. inhalační anestezie) nebo na nemocné jiných ASA kategorií.

V současnosti patří ROC k nejčastěji používaným intermediárním NMBAs. Obliba ROC pravděpodobně ještě vzroste s širší dostupností sugammadexu. Sugammadex jako SRBA (selective relaxant-binding agent) antagonizuje účinek rokuronia a vekuronia enkapsulací [28]. Tento mechanismus nezávisí na enzymech a z farmakologického pohledu je výhodnější než reverze pomocí inhibitoru cholinesterázy (neostigmin) [2, 29, 30]. Na rozdíl od neostigminu je však sugammadex mnohonásobně dražší [31]. Tato fakta vytvářejí racionální podklad pro hlubokou znalost farmakodynamiky ROC.

Závěr

1. Účinek ROC je výrazně ovlivněn pohlavím a věkem.
2. U žen je nástup účinku rychlejší, délka klinického trvání a interval do plného zotavení z bloku jsou delší než u mužů. Tyto rozdíly jsou dále potencovány stářím.
3. Výrazná interindividuální variabilita v účinku ROC a současně nemožnost přesně určit hloubku bloku klinickým vyšetřením jsou důvodem pro doporučení peroperačně monitorovat nervosvalový přenos [32].

Poznámka: Výsledky práce byly publikovány v Biomedical Papers [33] (Adamus M et al. Influence of age and gender on the pharmacodynamic parameters of rocuronium during total intravenous anesthesia. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2011; 155: 233–240).

Poděkování. Práce vznikla za podpory grantových projektů IGA MZ ČR (ND7665-3/2003 a NS9618-4/2008).

Konflikt zájmů: Hlavní autor (dr. Adamus) je členem expertní skupiny pro svalová relaxancia (MSD). Tato studie neslouží komerčním cílům.

Do redakce došlo dne 6. 1. 2012.

Přijato do tisku dne 15. 1. 2012.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Milan Adamus, Ph.D.

KARIM Fakultní nemocnice

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: milan.adamus@seznam.cz