Výskyt agranulocytózy po tyreostaticích v kohortě pacientů s Gravesovou nemocí léčených radioaktivním jodem ¹³¹I v průběhu 14 let

Souhrn

Úvod:
Agranulocytóza je závažná komplikace léčby tyreostatiky (ATD) u zvýšené funkce štítné žlázy. Cílem naší práce bylo zjistit výskyt agranulocytózy u pacientů s Gravesovou nemocí (GD) přijatých k léčbě radioaktivním jodem ¹³¹I (RAI) na tyreoidální jednotku naší kliniky.

Pacienti a metody:
Retrospektivně jsme analyzovali 603 pacientů s GD (500 žen a 103 mužů; průměrný věk 51,5 ± 12,7 let), kterým byl v letech 1999–2012 aplikován RAI. Z nich 327 (54 %) předtím užívalo karbimazol (CBZ), 215 (36 %) methimazol (MMI) a 61 (10 %) propylthiouracil (PTU).

Výsledky:
Agranulocytóza po ATD byla důvodem k léčbě RAI u 7 z 603 nemocných. Šlo vždy o ženy, s věkovým průměrem 48,7 let (rozpětí 23–78). U 4 pacientek agranulocytóza vznikla po MMI a 3 pacientky užívaly CBZ. Po přepočtu CBZ na odpovídající dávku MMI byla průměrná dávka ATD 22,4 mg MMI/den (rozpětí 9–40). Agranulocytózu po PTU jsme v našem souboru nezachytili. Interval od zahájení terapie ATD do vzniku agranulocytózy byl 20–41 dní. U 5 nemocných došlo k rozvoji teploty, ve 2 případech byla komplikace diagnostikována z rutinní kontroly krevního obrazu. Průměrná doba trvání agranulocytózy byla 5,9 dní (rozpětí 4–8).

Závěr:
Výskyt agranulocytózy v našem souboru nemocných byl 1,2 %, zatímco literární data uvádějí výskyt 0,2–0,5 %. U všech nemocných došlo k rozvoji agranulocytózy časně, z toho asi 30 % bylo v době diagnózy asymptomatických. Práce má za cíl upozornit na poměrně vzácnou, ale potenciálně závažnou komplikaci léčby ATD.

Klíčová slova:
agranulocytóza – Gravesova nemoc – karbimazol – methimazol – propylthiouracil

Úvod

Gravesova nemoc (GD) je nejčastější příčinou hypertyreózy s prevalencí asi 0,5–1 % [1]. Po potvrzení diagnózy GD máme k dispozici 3 efektivní a relativně bezpečné možnosti léčby: navození farmakologické remise tyreostatiky (ATD), aplikaci radioaktivního jodu ¹³¹I (RAI) nebo chirurgické řešení [2]. Mezi jednotlivými zeměmi existují rozdílné přístupy v použití jednotlivých léčebných metod [3]. V USA je na prvním místě zvažována aplikace RAI, v Evropě (a stejně tak i v ČR) se na prvním místě zahajuje terapie ATD [3,4]. K radikální léčbě (aplikace RAI nebo chirurgické řešení) se přistupuje až při recidivě onemocnění nebo při nemožnosti vysadit ATD [5].

ATD se v léčbě GD používají již více než 60 let [6]. Hlavní efekt léčby je snížení tvorby tyreoidálních hormonů a udržení eutyreózy, dokud nedojde k remisi. Mezi ATD patří karbimazol (CBZ), který v současné době není na českém trhu dostupný, a methimazol (MMI) nebo chemicky odlišný propylthiouracil (PTU). Tato tyreostatika inhibují oxidaci jodu a jeho vazbu na tyrozolové zbytky. PTU navíc zčásti inhibuje periferní přeměnu tyroxinu (T₄) na trijodtyronin (T₃) [7]. CBZ je prekurzorem MMI; po vstřebání se rychle konvertuje na MMI (10 mg CBZ je metabolizováno přibližně na 6 mg MMI) [2].

Vstupní dávka ATD je vyšší než udržovací dávka (asi 30–60 mg MMI nebo 300–600 mg PTU) [8], přesto je vzhledem k dlouhému eliminačnímu poločasu T₄ (asi 7 dní) nástup účinku ATD pomalý; plný efekt lze očekávat asi za 4–8 týdnů. Po této době by mělo dojít ke klinickému zlepšení s odpovídajícím laboratorním nálezem; normalizace nebo pokles volného tyroxinu (fT₄), tyrotropin (TSH) může zůstat suprimován déle. Po dosažení eutyreózy je doporučováno pokračovat v udržovací terapii ATD v nízké dávce (asi 10 mg MMI nebo 100 mg PTU) po dobu 12–18 měsíců [9], pak ATD zpravidla zkoušíme vysadit. K navození dlouhodobé remise po monoterapii ATD však dochází pouze v 40–50 % [10,11]. Prodloužení podávání ATD po dobu delší než 18 měsíců po první atace choroby již nezvyšuje pravděpodobnost udržení dlouhodobé remise [12].

Vyšší riziko relapsu tyreotoxikózy mají muži, kuřáci, pacienti s objemnou strumou (> 80 ml) [13–15]. Přetrvávající vyšší hodnota protilátek proti TSH receptoru (TRAK) a vyšší vaskularizace žlázy dle dopplerovského vyšetření má rovněž souvislost s vyšší pravděpodobností reaktivace GD [15–18]. Po vysazení ATD by tito pacienti měli být kontrolováni častěji. Doporučeny jsou 1–3měsíční intervaly po dobu 6–12 měsíců [2]. Za remisi považujeme, pokud pacienti mají normální TSH, fT₄ a fT₃ rok po vysazení ATD [2]. Recidivy choroby se však mohou vyskytovat i déle než 1 rok po vysazení ATD.

Vedlejší účinky se mohou vyskytnout asi u 5 % pacientů užívajících ATD [19]. Mezi ty mírné řadíme vyrážku, bolesti kloubů, GIT obtíže, snížení chuti a čichu. Pravděpodobnost výskytu obtíží je adekvátní výši dávky ATD zejména u MMI, u PTU tato závislost není až tolik nápadná [6]. Menší kožní reakce se dají zvládnout současným podáním antihistaminik bez přerušení ATD. Při přetrvávání obtíží je možná výměna za jiné tyreostatikum. Při vážné alergické reakci předepsání alternativního tyreostatika není doporučováno [2].

Mezi závažné komplikace léčby ATD patří agranulocytóza. Predikce a prevence je velmi obtížná. Prevalence je naštěstí nízká, okolo 0,2–0,5 % nemocných s GD užívajících ATD [2,20–22]. Nejčastěji se obtíže (vysoké teploty, bolesti v krku, soor) objevují náhle v prvních 3 měsících po zahájení léčby tyreostatiky [23]. Obvykle bývají po MMI nebo CBZ a riziko vzniku obtíží se zvyšuje se stoupající dávkou ATD [24]. Ojediněle se obtíže mohou vyskytnout i později nebo se vyvíjet plynule [23]. PTU agranulocytózu způsobuje méně často [25,26]. Pacienti musí být upozorněni, aby při výskytu horečky, bolesti v krku nebo sooru v dutině ústní neprodleně navštívili lékaře. Při poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC) pod 1 000/µl je nutné ukončit podávání ATD a zahájit empirickou intravenózní ATB terapii [27]. Po zvládnutí akutních obtíží je na místě po domluvě s pacientem radikální řešení. Dlouhodobé podávání ATD je v tomto případě kontraindikováno pro existenci zkřížené reaktivity mezi MMI a PTU stran rozvoje agranulocytózy [28].

Z dalších vážných komplikací je možný hepatotoxický účinek PTU, v ojedinělých případech může dojít až k akutnímu jaternímu selhání. Hepatotoxický efekt přetrvává i po vysazení PTU a může mít fatální následky [29]. Dle doporučení ATA by PTU neměl být předepisován v první linii léčby, ale jeho použití by mělo být indikováno ve zvláštních případech, jako je první trimestr gravidity, tyreotoxická krize a u pacientů netolerujících MMI (s výjimkou agranulocytózy) [29]. Hepatotoxický efekt MMI je typicky cholestatický. Zřídka může dojít k hepatocelulárnímu postižení, které je obvykle mírné a spontánně odezní [30,31]. ANCA pozitivní vaskulitida je další vzácnou komplikací, u které je nutné přerušit podávání ATD [32].

Pacienti a metody

Retrospektivně jsme analyzovali 603 pacientů s GD, kterým byl v letech 1999–2012 aplikován RAI na tyreoidální jednotce IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, provozované ve spolupráci s oddělením nukleární medicíny FN Hradec Králové. V souboru bylo 500 žen a 103 mužů. Průměrný věk v době aplikace RAI byl 51,5 ± 12,7 let. Dle doporučených postupů v České republice se obvykle jednalo o pacienty s delší než roční anamnézou nemoci, v prvním nebo dalším relapsu onemocnění. Výjimečně byl RAI podán již po zaléčení první ataky choroby. V tomto případě šlo především o mladé pacientky plánující do budoucna těhotenství, o pacienty s nežádoucími účinky ATD a o starší pacienty s vysokým rizikem převážně kardiálních a skeletálních komplikací při nedostatečně kompenzované tyreo­toxikóze. Před aplikací RAI 327 (54 %) pacientů užívalo CBZ, 215 (36 %) MMI a 61 (10 %) PTU. Agranulocytóza byla definovaná jako počet granulocytů pod 500/µl. Kontroly krevního obrazu po zahájení terapie ATD nebyly rutinně prováděny.

Výsledky

Z celkového počtu 603 nemocných byla agranulocytóza zachycena u 7 případů (1,2 %), u kterých bylo nutno ATD léčbu ukončit a aplikovat RAI jako radikální řešení. Ve všech případech šlo o ženy s prvním záchytem GD s věkovým rozmezím 23–78 let, průměrný věk byl 48,7 ± 19,4 let (tab). Čtyři pacientky užívaly MMI a 3 pacientky užívaly CBZ. Po přepočtu CBZ na odpovídající dávku MMI byla průměrná dávka ATD 22,4 mg MMI/den (rozpětí 9–40). Interval od zahájení terapie ATD do rozvoje agranulocytózy (potvrzeno dle hodnot krevního obrazu) byl 20–41 dní. U 5 nemocných došlo ke vzniku obtíží (vysoké teploty), ve 2 případech byla agranulocytóza diagnostikována u asymptomatické pacientky z hodnot krevního obrazu při standardní endokrinologické kontrole. Průměrná doba trvání agranulocytózy byla 5,9 dní (rozpětí 4–8). V 5 případech došlo ke spontánní regeneraci krvetvorby po vysazení ATD. V tomto případě agranulocytóza průměrně trvala 5,6 dní (rozpětí 4–8). Ve 2 případech byl podáván růstový faktor (filgrastim, G-CSF) ke stimulaci tvorby granulocytů s trváním agranulocytózy průměrně 6,5 dní (rozpětí 6–7). Po regeneraci krvetvorby byl všem pacientkám přechodně podáván PTU a jako definitivní léčba GD byl aplikován RAI s úspěšnou odezvou. Rok po aplikaci RAI všech 7 nemocných užívalo hormonální substituci levotyroxinem a mělo normální hodnoty krevního obrazu. V naší kohortě 603 pacientů jsme nezaznamenali žádný výskyt závažných hepatotoxických účinků tyreostatik a žádný případ tyreostatiky navozené vaskulitidy.

Diskuse

V této retrospektivní studii jsme analyzovali 7 případů agranulocytózy způsobené ATD z celkového počtu 603 pacientů s GD, kteří byli léčení aplikací RAI v průběhu 14 let. Výskyt této závažné až život ohrožující komplikace v našem souboru nemocných tak byl 1,2 % oproti očekávaným 0,2–0,5 % [2,20,21]. Dle nedávné práce japonských autorů, kteří zkoumali 754 případů ATD indukované agranulocytózy u GD v průběhu 30 let, je výskyt této vážné komplikace dokonce ještě nižší 0,1–0,15 % [23]. Zvýšený výskyt agranulocytózy v naší kohortě pacientů je pravděpodobně způsoben tím, že se jednalo o nemocné vyžadující radikální léčbu GD. Šlo nejčastěji o pacienty s relapsem choroby, ale také (vzácně) s nežádoucími účinky ATD. V našem souboru však nebyl zaznamenán žádný výskyt závažných hepatotoxických účinků ATD, pravděpodobně proto, že naši pacienti byli léčeni převážně MMI a CBZ, jejichž případný hepatotoxický účinek bývá mírný [30,31]. Pouze 10 % našich pacientů užívalo PTU, který může způsobit těžké jaterní poškození až akutní jaterní selhání [29].

Při bližší analýze jednotlivých případů agranulocytózy šlo ve všech případech o ženy s nově diagnostikovanou GD. Oproti původnímu očekávání věkový medián ve skupině s výskytem agranulocytózy (44 let) byl nižší než v celém souboru (51 let). V dříve publikovaných pracích je výskyt agranulocytózy spojován s vyšším věkem [23,33].

Ke vzniku agranulocytózy v našem souboru nemocných došlo ve všech případech během prvních 2 měsíců terapie ATD, medián byl 31 dní od zahájení léčby. Tyto výsledky jsou v dobré shodě s dříve publikovanými pracemi [33–35]. Dle rozsáhlé studie japonských autorů (Nakamura et al) [23] se více než 70 % případů agranulocytózy objevilo během prvních 60 dní terapie ATD a téměř 85 % během prvních 90 dní podávání tyreostatik. Pouze u 55 pacientů (7 %) z celkových 754 se rozvinula agranulocytóza později než 4 měsíce od zahájení terapie ATD. Ke vzniku agranulocytózy rovněž může dojít po znovuzahájení léčby ATD při relapsu onemocnění.

K rozvoji obtíží (vysoké teploty, bolesti v krku, soor) obvykle dochází náhle. U 5 našich pacientek s diagnózou agranulocytózy došlo náhle ke vzniku vysokých teplot bez předchozích příznaků. Naopak u 2 nemocných byla diagnóza učiněna náhodně z rutinního odběru krevního obrazu v rámci standardní endokrinologické kontroly. Pravidelné monitorování krevních testů není mnohými autory doporučováno pro malou výpovědní hodnotu v predikci agranulocytózy [2,20,21]. Naopak v Japonsku je doporučováno pravidelné monitorování krevního obrazu v intervalu 2 týdnů během prvních 2 měsíců terapie ATD [23]. Tajiri et al [33] publikovali, že pouze 12 z 55 nemocných s ATD indukovanou agranulocytózou mělo klinicky manifestní příznaky v době diagnózy. Více než 70 % případů bylo diagnostikováno náhodně z rutinního odběru krevních testů. Naopak Nakamura et al [23] varují před přílišným spoléháním na rutinní monitorování krevního obrazu. Více než polovina nemocných v jejich souboru (n = 754) měla normální krevní testy 2 týdny před klinickou manifestací agranulocytózy.

V našem souboru nebyl zaznamenán žádný případ vzniku agranulocytózy po užívání PTU. CBZ byl podáván ve 3 případech a MMI ve 4 případech. Po přepočtu dávky CBZ na adekvátní dávku MMI byla průměrná dávka MMI 22,4 ± 12,1 mg/den v době diagnózy agranulocytózy. Podobnou průměrnou dávku (25,2 ± 12,8 mg/den) vypočítali i Nakamura et al v jejich souboru pacientů [23]. Vyšší dávka ATD je spojena se zvýšeným rizikem. Dle jiné rozsáhlé studie byl výskyt agranulocytózy 0,8 % z 2 087 pacientů léčených počáteční dávkou MMI 30 mg/den, ale jen 0,2 % z 2 739 pacientů léčených počáteční dávkou MMI 15 mg/den [24].

Při diagnóze agranulocytózy je na zvážení přechodné podávání G-CSF ke stimulaci tvorby granulocytů k celkovému zkrácení regenerace krvetvorby, a tím i doby hospitalizace, ačkoliv prospektivní randomizovaná studie tento fakt nepotvrdila [36]. Jiní autoři naopak prokázali zkrácení doby regenerace podáním G-CSF [37]. Při rozdělení našeho souboru na 2 skupiny podle aplikace G-CSF nebyl zřetelný rozdíl v délce regenerace krvetvorby. Soubor však byl příliš malý a sledování nikoli prospektivní, takže toto zjištění má jen orientační výpovědní hodnotu.

Závěr

Práce má za cíl upozornit na poměrně vzácnou, ale potenciálně závažnou komplikaci léčby ATD. Prevalence agranulocytózy v naší kohortě 603 pacientů byla 1,2 % proti v literatuře uváděným 0,2–0,5 %. Tento zvýšený výskyt byl pravděpodobně způsoben povahou našeho souboru, jednalo se o pacienty vyžadující radikální léčbu GD.

Retrospektivní design naší studie neumožňuje posoudit, zda rutinní monitorování krevního obrazu při léčbě ATD má v časném odhalení vzniku agranulocytózy klinický význam. Pozorovali jsme však, že skoro ve 30 % případů v našem souboru byla agranulocytóza zachycena právě při rutinním vyšetření, tedy ještě bez příznaků. Vzhledem k běžné dostupnosti a nízké ceně se nám rutinní vyšetřování krevního obrazu při standardních kontrolách jeví spíše vhodné, přinejmenším během prvních 3 měsíců terapie ATD, kdy je vznik této komplikace nejpravděpodobnější. V každém případě musí být pacienti poučeni, aby při výskytu obtíží (vysoké teploty, bolesti v krku, soor) přestali užívat ATD a neprodleně navštívili lékaře.

Aplikace G-CSF v našem (pro spolehlivé hodnocení příliš malém) souboru léčených nevedla ke zkrácení doby regenerace krvetvorby.

Podpořeno projektem IGA MZ ČR NT 13535–3/2012.

MUDr. Jitka Čepková

jitka.cepkova@fnhk.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 11. 6. 2014

Přijato po recenzi 14. 7. 2014