Účinná léčba pembrolizumabem u výrazně předléčeného pacienta s ORL nádorem

Úvod

V následující kazuistice je popsán případ muže narozeného v roce 1970, který byl původně došetřován na oční klinice pro flegmónu v oblasti pravého oka nereagující na antibiotickou terapii. Následným došetřením byl zjištěn nízce diferencovaný spinocelulární karcinom. Pacient byl doposud sledován pouze pro hypofunkci pravé ledviny s chronickou hydronefrózou a s mírně elevovanou hladinou kreatininu. Jiné komorbidity nebyly přítomny a chronickou medikaci neužíval. Pacient byl kuřák a vykouřil 20 cigaret denně po dobu 20 let.

Klinicky byl přítomen zánětlivý edém měkkých tkání víček a vnitřního koutku pravého oka. Dále byla hmatná submandibulární uzlina vpravo. Vzhledem k progredujícímu nálezu bylo provedeno CT orbit a nosních dutin, které prokázalo měkkotkáňovou expanzi lokalizovanou mezi pravým bulbem a vnitřní stěnou očnice. Velikost tumoru byla 30 x 19 x 20 mm. UZ vyšetření krku potvrdilo patologickou submandibulární lymfadenopatii vpravo. Podle RTG hrudníku a UZ břicha nebyla potvrzena přítomnost metastatické diseminace. Pacient byl indikován k operační revizi. Resekát byl zhodnocen podle TNM klasifikace jako pokročilé onemocnění, pT4pN2bM0.

Pacient byl následně prezentován na multidisciplinární komisi a pro vysoké riziko recidivy byla doporučena adjuvantní chemoterapie (docetaxel, karboplatina a 5-fluorouracil) s následnou chemoradioterapií. Pro obtížný perorální příjem a plánovanou radioterapii byl pacientovi implantován PEG (perkutánní endoskopická gastrostomie). Na konci ledna 2019 pak pacient zahájil adjuvantní radioterapii v konkomitanci s biologickým preparátem cetuximabem. Pro renální insuficienci nebylo možné aplikovat cisplatinu. Tolerance této kombinované léčby byla poměrně špatná. Pacient trpěl výraznou mukozitidou a bolestmi v oblasti dutiny ústní, pro které musel být přechodně převeden na enterální výživu do PEGu a zajištěn opiáty. Konkomitantní léčba trvala do března 2019 a následně jsme na červen naplánovali přešetření pomocí PET/MRI hlavy a trupu. Bohužel toto vyšetření potvrdilo lokální recidivu šířící se kaudálně od původní lokality tumoru podél stěny pravého Highmoru s progresí v dalších lokalizacích. Vzdálené metastázy nebyly detekovány.

Multidisciplinární komise rozhodla o resekčním výkonu v kombinaci se stereotaktickou radioterapií na inoperabilní ložisko v prevertebrální oblasti. V této době jsme nechali otestovat vzorek nádorové tkáně k určení zastoupení PD-L1 pozitivních buněk. Výsledek byl pozitivní v 60–70 %, a tedy v úvahu připadala léčba imunoterapií PD-1inhibitorem pembrolizumabem, který byl na podkladě klinické studie Keynote-040 registrován EMA v roce 2018 do 2. nebo pozdější linie paliativní léčby po selhání platinového derivátu u pacientů s PD-L1 ≥ 50% [1].

Pacient tedy podstoupil opětovně resekční výkon a radioterapii na inoperabilní reziduum, nicméně strategie již byla pouze paliativní. Následně jsme pokračovali v systémové paliativní chemoterapii v režimu karboplatina + paklitaxel, kterou pacient dobře snášel, bohužel došlo opět k progresi onemocnění. Tuto léčbu jsme pro jasnou klinickou progresi ukončili po 2. cyklu. Paralelně byla odeslána žádost o schválení imunoterapie PD-1 inhibitoru pembrolizumabu na paragraf 16. Následné PET/MRI přešetření na začátku listopadu 2019 potvrdilo výraznou velikostní a metabolickou progresi rezidua tumoru v mediální části pravého Highmoru s propagací ventrálně, kaudálně a do nosní dutiny. Infiltrát při úhlu mandibuly a metabolicky aktivní uzliny vpravo byly taktéž v progresi. Dále byl přítomen velikostně neměnný infiltrát prevertebrálně vpravo. Vzdálené metastázy nebyly detekovány (obr. 1, 2).

Protože stále nebylo vyjádření revizní komise stran úhrady pembrolizumabu a pacient byl kromě nemožnosti perorálního příjmu pro progredující infiltrát v horním patře dutiny ústní jinak v dobrém stavu, indikovali jsme terapii metotrexátem, který byl poslední standardní možností cytostatické terapie. Bohužel ani tato léčba neměla pro pacienta žádný benefit a po 2 cyklech byla viditelná opět jasná klinická progrese v dutině ústní s nutností vyšetření na ORL ambulanci pro krvácení z nádorové tkáně. Onemocnění bylo tedy zcela chemorezistentní.

Po kontaktování revizního lékaře a upřesnění klinického stavu pacienta a stanovení, že jsou již kompletně všechny standardně hrazené možnosti terapie vyčerpány, byla poměrně rychle léčba pembrolizumabem v půli listopadu 2019 revizním lékařem schválená a terapie zahájena. Interval mezi jednotlivými aplikacemi pembrolizumabu je 3 týdny. Již krátce po první aplikaci byla pozorována regrese viditelné infiltrace v dutině ústní a po 2. podání došlo téměř k subtotální regresi. Taktéž i hmatná krční lymfadenopatie zregredovala (obr. 3).Nyní pacient podstoupil již 4 aplikace pembrolizumabu a kromě kožní toxicity grade 1 nejsou přítomny jiné nežádoucí účinky. Byl plně obnoven perorální příjem a od zahájení imunoterapie váhově přibral 2 kila. Recentní PET/MRI přešetření z konce ledna 2020 potvrdilo výraznou velikostní a metabolickou parciální regresi rezidua tumoru v mediální části pravého Highmoru, dále regresi velikosti i metabolické aktivity infiltrátu prevertebrálně vpravo a při úhlu mandibuly vpravo. Stejně tak zregredovaly i ostatní metabolicky aktivní lymfatické uzliny, kromě uzliny na krku vpravo, která zůstala neměnná (obr. 4). Na základě výše uvedených skutečností byla znovu podána žádost na paragraf 16, která byla opět velmi rychle schválená a pacient pokračuje ve stejné terapii. Další přešetření bylo plánováno na duben 2020.

Závěr

Moderní imunoterapie je novou modalitou onkologické léčby. Cena však není zanedbatelná, proto by podávání imunoterapie mělo být precizní a personalizované. Velmi důležité jsou tedy prediktivní faktory, protože pomáhají lépe selektovat pacienty vhodné k imunoterapii. V klinické praxi se nejčastěji užívá právě míra exprese PD-L1 na povrchu nádorových nebo imunitních buněk. Tento marker sloužil ke stratifikaci pacientů ve velkém množství klinických studií. I když je zřejmé, že imunoterapie není vhodná pro všechny pacienty, může u části z nich zásadním způsobem zlepšit prognózu a kvalitu života. Pokud je pozorován efekt ve smyslu parciální či kompletní remise, je vzhledem k mechanismu účinku imunoterapie navíc očekávaná dlouhodobá odpověď.

Snímky 1–4 byly použity se souhlasem KRNM FN Brno.