Porucha vývoje kostní hmoty – potenciální komplikace fenylketonurie

Souhrn

Příčinou fenylketonurie je vrozený útlum metabolizace fenylalaninu na 5-hydroxytryptofan, jejímž důsledkem je abnormálně vysoká koncentrace fenylalaninu v krvi a ve tkáních a extrémně nízká hladina 5-hydroxytryptaminu. I když dominujícím projevem neléčené fenylketonurie je mentální postižení, u některých špatně kompenzovaných dětí a adolescentů dochází k nedostatečnému vývoji kostní hmoty, v dospělosti pak k jejímu zrychlenému úbytku.

Základním patogenetickým mechanismem poškození skeletu je pravděpodobně přímý negativní vliv fenylalaninu. Významné omezení příjmu této aminokyseliny v dietě sice zabrání vzniku mentálního postižení, na druhé straně nedostatečný příjem základních aminokyselin a osteoprotektivních molekul v doporučené dietě vývoj skeletu zbrzdí. Diskutován je patogenetický význam bimodálního osteotropního vlivu serotoninu exprimovaného dvěma různými geny.

Moderní léčebné trendy, které by umožnily volnější dietní opatření, spočívají v substituci tetrahydrobiopterinu nebo fenylalaninamoniumlyázy. Příslibem do budoucnosti je normalizace fenylalanin-hydroxy-lyázové aktivity genovou terapií nebo transplantací jaterních buněk.

Klíčová slova:
fenylketonurie, fenylalanin, 5-OH tryptofan, fenylalanin hydroxyláza, PAH gen, tetrahydrobiopterin, serotonin.

Úvod

Fenylketonurie je autozomálně recesívně dědičná metabolická porucha způsobená mutací v genu PAH pro fenylalaninhydroxylázu. V játrech tento enzym za přítomnosti kofaktoru tetrahydrobiopterinu, kyslíku a iontů železa degraduje aminokyselinu fenylalanin na 5-hydroxytryptofan. Mutace v některém ze 13 exonů, v intronu nebo v promotorové oblasti PAH genu (celkem bylo popsáno 548 mutací) nebo v genu pro tetrahydrobiopterin (1–2 %) vede k útlumu metabolizace fenylalaninu na 5-hydroxytryptofan. Koncentrace fenylalaninu v krvi a ve tkáních je abnormálně vysoká, zatímco hladina 5-hydroxytryptaminu nízká.

Některé mutace v genu mohou způsobit jen mírnou formu onemocnění, kdy hladina fenylalaninu v krvi jen lehce přesahuje horní hranici normy (50–110 μmol/l) a není přítomna fenylketonurie, čemuž odpovídá i nevýrazná nebo chybějící klinická symptomatologie (6). K fenylnurii dochází až při závažnější a klinicky manifestní hyperfenylalaninémii.

Nízká koncentrace 5-hydroxytryptofanu inhibuje nejen antioxidační mechanismy, ale také syntézu neurotransmiterů (serotoninu a dopaminu), jejichž je 5-hydroxytryptofan prekurzorem. Důsledkem metabolické odchylky je poškození mozku manifestující se mentální retardací a epilepsií, jindy například autismem nebo křečovými stavy (15).

Mentální postižení při hyperfenylalaninémii bývá velmi závažné a většinou irreverzibilní (1), proto včasná diagnostika onemocnění je prioritním zájmem kliniků. V České republice proběhl novorozenecký screening fenylketonurie jako pilotní studie v roce 1970, od roku 1975 je zaveden celostátně. Fenylketonurie však má i méně zřetelné komplikace, například kožní ekzémy a často také poruchu nárůstu kostní hmoty.

Hyperfenylalaninémie a skelet

Významným rizikem postupného rozvoje osteoporotických změn během stárnutí organismu je nízká hodnota vrcholu kostní hmoty (peak bone mass), k němuž dochází v časné adolescenci, koncem druhé dekády života. Příčinou nedostatečného nárůstu kostní hmoty u dětí jsou nejčastěji hormonální odchylky v průběhu puberty u obou pohlaví

• růstové faktory,
• diabetes mellitus,
• onemocnění příštítných tělísek,
• chronické záněty střevní sliznice a malabsorpce,
• hemoblastózy,
• vedlejší účinky některých farmak,

ale také nerovnováha ve složení měkkých tkání (například v důsledku nevhodného životního stylu). Poruše kostního metabolismu u fenylketonurie bývá věnována pozornost spíše jen okrajově, přestože v posledních letech přibyla řada informací o její závažnosti. Podobně je tomu i u některých dalších vrozených onemocnění, například u beta-thalasemie, jež je způsobená mutací v beta-globinovém genu.

Je osteopenie nevyhnutelnou komplikací fenylketonurie?

Na základě klinické studie na malém počtu probandů by bylo možno předpokládat poměrně vysoký výskyt poškození skeletu u fenylketonuriků. U postižených mužů a žen ve věku 20–30 let byla osteopenie prokazatelná u 39 % nemocných, osteoporóza u 6,5 % (25). V experimentálních a dalších klinických studiích však výskyt nízké hodnoty kostní denzity nebyl jednoznačně potvrzen. Fenylketonurické myši, jimž byla podávána normální dieta, měly sice nižší hmotnost femoru než myši léčené dietou bez fenylalaninu nebo myši intaktní, jejich femory byly kratší a méně pevné, ale obsah kostního minerálu (bone mineral content, BMC) a denzita kostního minerálu (bone mineral density, BMD) se významně nelišily od myší kontrolních (13).

Konsenzus nepřinesly ani klinické studie. Průřezová analýza u 47 fenylkenuriků vztah kostní denzity k hladinám fenylalaninu, ale ani k výživovým ukazatelům (včetně sérových koncentrací kalcia a 25-hydroxyvitaminu D, neprokázala (19). Pomocí kvantitativní počítačové tomografie (pQCT), která v oblasti distálního radia odliší trabekulární kost od kortikální, a měřením svalové hmoty, která v daném místě umožní předpověď pevnosti kosti, byla u fenylketonuriků zjištěna nižší denzita trabekulární kosti (1). Lze předpokládat, že u těchto nemocných je v porovnání se zdravými jedinci kvalita a pevnost kosti snížená, a to i v případě normální hodnoty kostní denzity měřené klasickými metodami. Ukazuje se tedy, že k identifikaci rizikových fenylketonuriků z hlediska poškození skeletu bude výhodné použití i jiných metod než pouhé stanovení kostní denzity dvoufotonovou rentgenovou denzitometrií (dual energy X-ray absorptiometry, DXA).

Patogeneze osteopenie u fenylketonurie

Teoreticky by bylo možno předpokládat, že primární příčinou poruchy metabolismu kosti u fenylketonurie je přímý vliv fenylalaninu, který zrychluje přeměnu mononukleárů na osteoklasty (až na dvojnásobek proti zdravým jedincům). Dochází tak k nerovnováze v remodelaci kosti ve prospěch její resorpce. Adamczyk et al. (1) ukázali, že podíl obsahu minerálu ve skeletu (oblast bederní páteře i celotělově) vůči svalové hmotě u dětí, adolescentů a mladých dospělých pacientů s fenylketonurií negativně koreluje s hladinami fenylalaninu. Tato studie zvyšuje pravděpodobnost přímého poškození skeletu vysokými koncentracemi fenylalaninu.

Teorii aktivované kostní remodelace u fenylketonurie však neodpovídají hodnoty parametrů metabolického obratu zaznamenané u fenylketonurických dětí. Ambroszkiewiczeová u postižených prepubertálních dětí pozorovala vyšší výskyt fraktur, ale hladiny C-telopeptidu kolagenu typu I, osteokalcinu a kostního izoenzymu ALP byly v těchto studiích nízké (3, 4).

Zajímavé jsou výsledky studií prováděných v různých věkových skupinách. Zatímco sérový osteokalcin a C-telopeptid kolagenu typu I byly u fenylketonurických dětí v porovnání se zdravými o 20–25 % nižší, u adolescentů tento pokles činil již jen 10 % (14 ). U dospělých fenylketonuriků Millet et al. (14) dokonce nalezli vyšší hodnotu indexu kalcium/kreatinin v moči, pozitivně korelující s hladinou fenylalaninu. Tyto údaje naznačují, že zpomalený metabolický obrat se u fenylketonuriků s věkem zrychluje.

Metabolismus kosti u fenylketonurie je pravděpodobně modulován i dalšími mechanismy. Jedním z potenciálních patogenetických faktorů je serotonin (5-hydroxytryptamin), jehož syntéza je u fenylketonurie snížená.

Odpověď kosti na serotonin je ovšem bimodální a závisí na zdroji produkce, respektive na genu regulujícím jeho syntézu (střevní chromafinní buňky vs. centrální nervový systém) (7, 8). Zatímco serotonin syntetizovaný hypothalamickými neurony (pod kontrolou leptinu) (cca 10 %) novotvorbu kosti aktivuje, molekula produkovaná enterochromafinními buňkami duodena (pod kontrolou low-density lipoprotein receptor-related peptidu 5 (LRP5) má efekt inhibiční (5, 7, 8, 12, 23).

Zatím není známo, který ze serotoninových poolů při regulaci kostního metabolismu u fenylketonurie převažuje. Ukazuje se však, že serotonin v systémové cirkulaci má na skelet efekt negativní. Nepřímým dokladem jsou výsledky epidemiologických analýz prokazujících zrychlení ztráty kostní hmoty a vyšší riziko fraktur u nemocných léčených pro depresi selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) (11, 22). SSRI modulují transportér serotoninu přímo na kostních buňkách. Stupeň rizika osteopenie u těchto pacientů tedy závisí na individuální afinitě antidepresíva k tomuto transportéru (9, 12).

I když patogeneze osteopenie u nemocných s fenylketonurií je pravděpodobně komplexnějšího charakteru, dominující příčinou nedostatečného vývoje nebo ztráty kostní hmoty je (kromě hyperfenylalaninémie) dieta s vyloučením živočišných produktů, jež má za následek trvalý deficit aminokyselin a dalších mikronutrientů, včetně některých mastných kyselin (docosahexaonové a eicosapentaenové kyseliny a n-3 mastných kyselin) (9).

Diagnostika poruch kostní hmoty u fenylketonurie

Jak bylo zmíněno, výhodnou diagnostickou metodou u poruchy kostní hmoty u fenylketonurie je pQCT. U dětských pacientů se také zkoušela možnost využít ultrazvukového měření kostní denzity (quantitative ultrasound, QUS). U fenylketonuriků byly touto metodou zjištěny nízké hodnoty mineralizace a tlouštky corticalis na článcích prstů, přičemž Z-skóre rychlosti vedení zvuku (speed of sound, SOS) a čas průchodu zvuku kostí (bone transmission time, BTT) negativně korelovaly s plazmatickou hladinou fenylalaninu (18, 10). U dospělých je nepostradatelnou metodou také průběžné sledování kostní remodelace pomocí osteoformačních a osteoresorpčních markérů (osteokalcinu, kostního izoenzymu alkalické fosfatázy, N-terminálního telopeptidu kolagenu typu I nebo deoxypyridinolinu v moči).

Léčba osteopenie při fenylketonurii

Základem léčby je včasná a důsledná kontrola fenylketonurie. Dietní postupy jsou užívány již více než 60 let. Spočívají v přísné restrikci přirozených proteinů, především s vyloučením fenylalaninu a v suplementaci syntetických proteinů, velkých molekul neutrálních kyselin (LNAA), glykomakropeptidu a fenylalanin hydroxylázy nebo tetrahydrobiopterinu a minerálů včetně kalcia (21).

V intervenční analýze suplementace tetrahydrobiopterinu snížila hladiny fenylalaninu, ale také zlepšila jeho toleranci při volnější dietě. Předpokládá se, že tetrahydrobiopterin jako enzymatický kofaktor syntézy neurotransmiterů a kysličníku dusnatého a antioxidační látka má příznivý vliv i u dalších chorob, u nichž bývá jeho hladina snížená (kardiovaskulární, metabolická a neurodegenerativní onemocnění). Jak bylo prokázáno v experimentu, vyloučení fenylalaninu z diety nebo podávání 5-hydroxytryptaminu fenylketonurickým myším obnoví stresovou produkci serotoninu v prefrontální korové oblasti mozku, tj. serotoninu s ochranným vlivem na skelet (16). Příslibem do budoucnosti je přímá substituce fenylalanin hydroxylázy nebo genová terapie, od které se očekává obnovení enzymatické aktivity (6).

Riziko mentálního postižení by teoreticky bylo možno snížit i suplementací tyrosinu (25). Výběr nespecifické medikamentózní léčby poruch kostní hmoty bude záviset na aktuálním stavu metabolismu kosti, ale relevantní literární údaje v tomto směru zatím nebyly publikovány.

Závěrečné poznámky

Fenylketonurie může být příčinou nedostatečného vývoje nebo zrychlené ztráty kostní hmoty a tedy zvýšeného rizika fraktur. Patogeneze tohoto negativního vlivu na kostní hmotu je komplexního charakteru. Nejasný je význam nízkých hladin serotoninu a vliv jeho izoforem (chromafinní buňky střeva nebo centrální nervový systém).

Základem léčby kostního postižení je léčba fenylketonurie, tedy především dieta chudá na fenylalanin, která zabrání vzniku mentálního postižení. Ta na druhé straně může negativně ovlivnit vývoj skeletu. Nejde ovšem pouze o fenylalanin. Dietní strava nemocných musí být vyvážená. Studie Zemana a spol. (27) u dětí a mladých dospělých s fenylketonurií neprokázala vztah mezi denním příjmem fenylalaninu nebo směsí aminokyselin bez fenylalaninu a BMD Z-skóre bederní páteře.

Moderními trendy v léčbě fenylketonurie jsou substituce tetrahydrobiopterinu, u vhodných nemocných se do budoucna rýsují (zatím experimentální) možnosti využití pegylované rekombinantní fenylalanin-lyázy (bakteriální enzym štěpící fenylalanin podobně jako fenylalanin-hydroxyláza), a v neposlední řadě genová terapie směřující k normalizaci fenylalanin-hydroxylázové aktivity. Nedávno byl zjištěn příznivý vliv antioxidačních látek L-karnitinu a selenu na mozkové funkce (20).

Zda tato suplementace zmírní také riziko osteopenie u fenylketonuriků dosud nebylo zkoumáno. Prvořadý význam má časná detekce choroby prováděná v rámci skríningu vrozených onemocnění, která může zabránit i nedostatečnému vývoji kostní hmoty u dětí (17).

Cílem výzkumu je také studium stavu skeletu u dospělé a starší populace těchto nemocných.

Poděkování. Práce byla finančně podpořena grantem NS 102 15-3 IGA MZ ČR.

prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.
Endokrinologický ústav
Národní 8
116 94 Praha 1
E-mail: izofkova@endo.cz