18. DNY DĚTSKÉ ENDOKRINOLOGIE
PARDUBICE, 27. – 28. 1. 2017
PORUCHY SEXUÁLNÍ DIFERENCIACE A PUBERTY

PROČ JSEM MALÁ?

J. Černá¹, A. Hladíková²

¹Dětská klinika FN, Ostrava

²Oddělení lékařské genetiky FN, Ostrava

Barborka se poprvé objevila na endokrinologii v 7 letech a 2 měsících, s projevy předčasné puberty. Měla pubické ochlupení, kostní zrání urychlené asi o rok a v růstovém grafu se pohybovala mezi 10. až 25. percentilem, lehce pod rodičovskou predikcí. Docházela na kontroly, kdy byla patrná mírná progrese zrání. Pro bolesti hlavy provedeno MRI mozku s negativním nálezem.

LH-RH test i gynekologické vyšetření, které odpovídalo běžící pubertě, bylo až v 9 letech, kdy již kostní zrání +3 roky a v růstovém grafu se pohybovala mezi 50.–75. percentilem. V 9 letech a 6 měsících byla vzhledem k špatné růstové prognóze zahájena blokace analogy. Ta trvala asi 6 měsíců, ale od počátku s intermitentním špiněním, na gynekologii byla patrná estrogenizace. V té době jsem děvče převzala do péče, blokace byla ukončena, menarche pak v 11 letech (stejně jako u matky), při kostním věku 13 let.

Na kontrolu pak přišla asi po roce, kdy vyrostla asi jen 2 cm. S maminkou, která byla výrazně vyšší, měly podobné postavy.

U Barborky jsme doplnili genetické vyšetření, které prokázalo deleci SHOX genu, stejně jako u maminky (167 cm) a babičky (155 cm).

Barborka má v 15 letech 154 cm, má ukončený růst, pravidelný cyklus.

Měla smůlu na souběh dvou diagnóz?

MAMINČINÝM CHLAPEČKEM UŽ NAVŽDY?

S. Foltýnová

Dětská a endokrinologická ambulance Nemocnice TGM, Hodonín

Diferenciální diagnostika opožděného dospívání je velmi rozsáhlá.

Kazuistika popisuje případ 15letého chlapce, u kterého je počátek puberty udáván jako normální a věku přiměřený (13 let), růst byl okolo 50. percentilu, osobní anamnéza bez pozoruhodností. V průběhu roku dochází k zástavě růstu a pubertálního vývoje, současně s dalšími přidruženými potížemi. Právě toto široké spektrum různých jiných příznaků a jejich následné vyšetřování vedlo k diagnóze, která vyžaduje multioborovou péči, včetně endokrinologické. Celkový průběh onemocnění je komplikován neadekvátním náhledem rodičů na danou situaci, jelikož prezentovaná diagnóza je u chlapců – i přes narůstající trend – pořád ještě málo rozšířená. Cílem sdělení je poukázat na tuto příčinu jako možnou při diferenciálně diagnostické rozvaze o opoždění růstu a puberty u chlapců.

NEOBRATNÁ KÁJA

A. Mílová

Pediatrická klinika TN Krč, Praha

Dívka přichází k prvnímu vyšetření do endokrinologické ambulance v Náchodě ve věku 4 let a 4 měsíců pro mírné zvětšení prsních žlázek. Rodinná i osobní anamnéza je bez pozoruhodností. V kojeneckém období zvětšené prsní žlázy nepozorovány. Dívka roste dle predikce na 25. percentilu, klinicky jen mírné zvětšení prsních žlázek. Z laboratorních hodnot FSH 2,8, LH 0,1. Gynekologické vyš. – jen nepatrná estrogenizace. Kostní věk odpovídá kalendářnímu.

Pravidelně kontrolována každé 3 měsíce, trvale roste dle predikce na 25. percentilu. Při vyšetření u nás a i z výpovědi matky pozorována neobratnost v jemné motorice. Navštěvovala rehabilitaci.

Vzhledem k mírně rostoucímu FSH 3,1 provedeno MRI mozku s nálezem chronického hydrocefalu. Sledována na neurochirurgii v Hradci Králové, zpočátku zvolen konzervativní postup. Dispenzarizována na neurologii a rehabilitaci.

Stanovena diagnóza pubertas praecox na podkladě chronického tlaku větší III. komory, na podkladě neaktivního chronického komunikujícího hydrocefalu.

Ve věku 6 let se začíná objevovat pubické ochlupení, kostní věk stále odpovídá kalendářnímu.

V 6 letech zavedena V-P drenáž. V 6,5 letech první epiparoxysmus, nasazen Convulex.

Zvyšuje se růstová rychlost, rozvíjí se pubické ochlupení i prsní žlázy, FSH 4,0 IU/l. Proveden LH-RH test s nejednoznačnou odpovědí. Pro rozvoj epilepsie ke Convulexu přidána Keppra. V neurologickém vyšetření přetrvává paleocerebelární syndrom a frustní pravostranně neocerebelární a sekundární epileptický syndrom.

Po oddáleném nástupu do ZŠ doporučena asistence.

V 7,5 letech postupuje klinicky rozvoj puberty, dochází k růstovému spurtu (roste na 75. percentilu) i vývoji při gynekologickém vyšetření. Zahájena léčba Dipherelinem.

Léčena do věku 10,5 let. Menarche v 12 letech.

SEKUNDÁRNÍ AMENOREA

I. Plášilová

Dětská klinika FN Hradec Králové; Endokrinologická ambulance Pardubice

Kazuistika popisuje v dětském věku ne zcela obvyklou příčinu výpadku menstruačního cyklu u dvanáctileté dívky. První měsíčky se dostavily v 10,5 letech, poté jeden rok dívka pravidelně menstruovala, v posledních šesti měsících před vyšetřením amenorea. Sonograficky děloha adultní velikosti i přestavby, výška endometria 5 mm, ovaria s normálním nálezem. Bez efektu byl gynekologem aplikován Agolutin. V rámci endokrinologického vyšetření byl zjištěn normální rozvoj sekundárních pohlavních znaků dle Tannera M5/M5,P5, bez klinických známek hyperandrogenního stavu. Výška dívky 157 cm, hmotnost 57 kg, BMI 23,1. V anamnéze žádné chronické onemocnění, v průběhu jednoho roku stabilní hmotnost, netrpěla bolestmi hlavy, neměla galaktoreu.

Laboratorně byly zjištěny normální hladiny fT4, TSH, kortizolu, LH 2,81 U/l, FSH 8,6 U/l a nižší hladina estradiolu 80 pmol/l (norma 209–1817). Výrazně zvýšená hladina prolaktinu 8509 mIU/l (norma 58–566). V následném odběru byla potvrzena vysoká hladina prolaktinu a normální hladina IGF1 530 mg/l. Na základě těchto výsledků bylo indikováno zobrazovací vyšetření hypofýzy magnetickou rezonancí, kde bylo zobrazeno balonovitě rozšířené turecké sedlo s intraselární cystickou expanzí o průměru 20 mm, se supraselární propagací a parciální obliterací supraselárních cisteren v kontaktu se spodinou optického chiasmatu vlevo a malou impresí do kavernózního sinu bilaterálně. Jedná se tedy o makroadenom hypofýzy secernující prolaktin – prolaktinom.

Zvýšená hladina prolaktinu vede k potlačení funkce gonád u obou pohlaví a má stimulační vliv na mléčnou žlázu, projevující se galaktoreou, která však nemusí být vždy přítomna. Porucha gonadální funkce se projeví anovulačními cykly, při vyšších hladinách prolaktinu oligomenoreou a amenoreou. U dívky byla zahájena léčba dopaminergními agonisty. Cílem léčby je normalizace hladin prolaktinu, v důsledku toho obnovení gonadálních funkcí a zmenšení velikosti prolaktinomu.

Přestože menstruace v prvních dvou letech po menarche v důsledku anovulačních cyklů nemusí být pravidelná, musí být dívky, u kterých dojde k výpadku menstruačního cyklu na dobu delší než 3 měsíce, podrobně vyšetřeny. Zejména u mladších dívek jsou poruchy menstruačního cyklu ze strany lékařů často podceňovány.

PROČ NÁM JAKUB NEROSTE?

L. Petruželková¹, V. Plasová^1,2, B. Obermannová¹

¹Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

²Dětské oddělení Nemocnice Kolín

15letý Jakub byl přijatý k vyšetření růstové retardace. Anamnesticky došlo po 11. roce věku k zástavě růstu, jinak byl bez obtíží. Při přijetí byla tělesná výška 159,7 cm (-2,2 SD), tělesná hmotnost 69,7 kg (0,7 SD), BMI 29,2 (2,1 SD). Sexuální maturace odpovídající věku 13 let (P2, testes 10–12 ml), kostní věk odpovídající 15 letům. Ve vstupních odběrech byla zjištěna výrazná hyperprolaktinémie (prolaktin >1000 μg/l). Ostatní funkce hypofýzy ukazovaly na hypogonadotropní hypogonadismus (LH: 0,49 IU/l, FSH: 1,50 IU/l, testosteron: 0,66 nmol/l), a nedostatečnou produkci růstového hormonu (IGF-1 -2,7 SD). Ranní kortizolémie byla hraniční (299 nmol/l), ACTH bylo v normě (27,4 pg/l) a výsledky neukazovaly centrální hypotyreózu (TSH: 2,458 mIU/l, FT4: 12,86 pmol/l). Na MRI selární krajiny byl popsán makroadenom velikosti 19x15x16 mm v intimním kontaktu s optickým chiasmatem. Chlapec byl bez příznaků intrakraniální hypertenze, vyšetření perimetru neprokázalo bitemporální hemianopsii.

Po stanovení diagnózy prolaktinomu byla zahájena terapie dopaminovými analogy (kabergolin = Dostinex 0,5 mg tbl. 2x týdně). Tolerance léčby byla dobrá. Po 3 měsících terapie byla viditelná postupná deliberace sekrece gonadotropinů a postupující pubertální vývoj. V kontrolních náběrech byl zachycen rozvoj mírné centrální hypotyreózy (TSH: 2,438 mIU/l, FT4: 9,59 pmol/l), proto byla zahájena substituce L-thyroxinem. Pro přetrvávající nedostatečnou sekreci růstového hormonu (IGF-1 2,2 SD) a nedostatečnou růstovou rychlost byl proveden inzulinový test, na jehož základě byla zahájena substituce růstovým hormonem (Genotropin 1,80 mg s.c.). Na kontrolní MRI byla popsána regrese velikosti prolaktinomu (13x13x7 mm), ale laboratorně mírná elevace hladiny prolaktinu (19 μg/l) a nízká hladina testosteronu, proto byla dávka Dostinexu navýšena na 1 mg 4x týdně. Po 9 měsících od diagnózy byla pozorována normalizace hladiny prolaktinu (7,4 μg/l), příznivá růstová rychlost na substituční léčbě (8,3 cm/rok), sexuální maturace spontánně progredovala (P4 testes 25/25 ml) a další regrese tumorózní expanze v oblasti hypofýzy (8x5x6 mm).

I přes ojedinělý výskyt v dětském věku je třeba při hledání příčiny opožděného růstu a puberty na diagnózu prolaktinomu myslet. Pacienti s makroprolaktinomem potřebují vyšší iniciační dávku kabergolinu, další úprava terapie se řídí podle hladin hormonů hypotalamohypofyzární osy.

HYPERPROLAKTINEMIE U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH V KRÁTKÝCH KAZUISTIKÁCH

O. Veselý^1,2,3, M. Nečasová¹, J. Zapletalová²

¹Dětská endokrinologická ambulance, Svitavská nemocnice, Nemocnice Pardubického kraje, a.s.

²Ambulance dětské endokrinologie, Dětská klinika FN, Olomouc

³Dětská endokrinologická ordinace, SPEA Olomouc, s.r.o.

Čtyři krátké kazuistiky demonstrují pestrost diferenciální diagnostiky hyperprolaktinemie, která nepatří k úplně typickým problémům řešeným v ambulancích dětské endokrinologie.

• U 5leté dívenky sledované na endokrinologii od 3 let věku pro izolované telarché praecox byla zachycena hyperprolaktinemie 1449 mIU/l (n: 110–780), provedeny kontrolní odběry s výsledky 92.. 172 mIU/l, pravděpodobně tedy šlo o stresovou hyperprolaktinemii.
• Dospívající 13letý hoch poslán k vyšetření pro gynekomastii cca 3–4 cm v průměru při palpaci půl roku trvající. Tanner G3, P3, testes 15 ml, laboratorně FSH, LH, TST, E2, TSH v normě, ale zachycena výrazně vysoká hladina PRL 4273 mIU/l (n: 97–440). Rozšířeno laboratorní vyšetření, vyloučena hepatopatie, renální insuficience, oční pozadí bez městnání, perimetr bez skotomů, hladiny PRL se zavedené kanyly 4659... 4492... 4045 mIU/L. Objednána MRI hypofýzy, která ale byla bohužel provedena bez kontrastu, nález na hypofýze normální. Odeslán na vyšší pracoviště, nasazena medikace cabergolinem, po které pokles PRL do normy. V odstupu necelého roku provedena kontrolní magnetická rezonance vč. kontrastu, nalezen drobný mikroadenom v dorsální části adenohypofýzy – mikroprolaktinom.
• 14letý mladík odeslaný rovněž pro gynekomastii. Při vstupním vyšetření hmatné prsní žlázy 2,5–3 cm oboustranně, Tanner G3, P4, testes 6 ml. Laboratorně FSH, LH, TST, E2 v normě, PRL 1195 mIU/l (n: 97–440). Kontrolní odběry k vyloučení stresové hyperprolaktinemie ze zavedené kanyly 3x po 30 minutách: 1052... 969... 990 mIU/l. V odstupu půl roku kontrola, puberta postupující, PRL 1218... 1516 mIU/l. Doplněna MRI hypofýzy a hypothalamu, kde normální nález. Pozván za dalšího půl roku na kontrolu, prsní žlázy zmenšeny na 1–1,5 ml, Tanner: G4, P4, testes 10 ml, PRL 1622 mIU/l. Vznesen dotaz na laboratoř, zda hyperprolaktinemická séra testují na makroprolaktin. Po sehnání potřebného reagencia v podobě polyetylenglykolu sérum retestováno, hladina PRL 246 mIU/l v normě, šlo tedy o makroprolaktinemii.
• 8,5letá dívka se středně těžkou mentální retardací a autismem odeslaná k vyšetření pro thyreopatii a hyperprolaktinemii. V odběrech, které byly dělány na doporučení psychiatra, zachycena pozitivita TGAb a hyperprolaktinemie 811 mIU/l. Stran štítné žlázy změny ve smyslu AI thyreoiditidy i na UZ, TSH při horní hranici normy, zahájena terapie malou dávkou levothyroxinu. Ve farmakologické anamnéze krátce před výše uvedenými odběry zahájena medikace risperidonem. Toto neuroleptikum blokádou dopaminergní transmise v tuberoinfindibulárním traktu vede k hyperprolaktinemii. Překvapivé je, že při všech dalších kontrolách u nás i přes pokračující medikaci risperidonem, byly hladiny PRL u dívky v normě.

Závěry pro praxi: Nejčastější příčinou mírné hyperprolaktinemie je stres. Kontrolní odběr na prolaktin raději po jídle než nalačno a také alespoň hodinu po probuzení (cirkadiánní rytmus PRL s nočním vrcholem). V anamnéze pátráme zejména po psychiatrické medikaci a také abúzu drog (např. marihuana, opiáty). U dívek ve fertilním věku může jít i o projev doposud nepoznané gravidity. Ne každá laboratoř automaticky vyšetřuje hyperprolaktinemické vzorky na makroprolaktin. Gynekomastie se vyskytuje jen u 20–25 % hyperprolaktinemií. Hodnoty prolaktinu v řádu několika tisíc mIU/l nebo i méně výrazné hyperprolaktinemie, ale spojené s klinickými příznaky nitrolební expanze, je potřeba došetřit MRI na oblast hypothalamu a hypofýzy a vždy s kontrastem. Existuje pozitivní korelace mezi velikostí prolaktinomu a výší hyperprolaktinemie, pokud je hladina PRL relativně nízká vzhledem k velikosti léze, půjde spíše o pseudoprolaktinom. Dopaminergní agonisté jako bromokriptin či kabergolin hyperprolaktinemii sníží prakticky vždy bez ohledu na etiologii, ale jen u prolaktinomu současně dochází k jeho zmenšení.

POSÍLÁME PACIENTKU S TYREOIDITIDOU

H. Pražáková¹, S. Koloušková²

¹Pediatrické oddělení Nemocnice Na Bulovce, Praha

²Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Lucie byla poslána ve dvanácti letech do endokrinologické ambulance pro suspektní tyreoiditidu. Při klinickém vyšetření bylo patrné výrazné akné, delší chloupky na bradě a kolem mandibuly, byla patrna hypertrichóza po těle, trunkální obezita, pohlavní vývoj podle Tannera P5, M3, A4, zatím nemenstruovala. Růst byl trvale na 97. percentilu s mírnou akcelerací patrnou od 7. roku, kostní věk ve 12 letech odpovídal již ukončené osifikaci. V laboratorních výsledcích gonadotropiny odpovídaly pubertálním hodnotám: LH 11,6 IU/l, FSH 10,2 IU/l, estradiol 0,185 nmol/l , DHEAS 10,5 μmol/l (norma do 9,2), testosteron 2,4 nmol/l (norma do 2,4), ranní kortizol 492 nmol/l, androstendion 14,8 nmol/l (norma do 9,2). Gynekologické vyšetření prokázalo agenezi pochvy a dělohy, odpovídá tedy syndromu Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. Karyotyp dívky je ženský, 46,XX. Ageneze pochvy a dělohy společně s hyperandrogenním stavem je označována za Rokitansky-like syndrom, WNT4 syndrom. Jedná se o doposud jedinou známou poruchu vývoje distálních částí Müllerových vývodů, která je geneticky podmíněna. Díky mutaci WNT4 dochází k vyšší expresi CYP17A1 a HSD3B2, a tím je zvýšená produkce androgenů jak in utero, tak i postnatálně. Dívky s těmito syndromy nemenstruují, jsou neplodné a obvykle bývají diagnostikovány až v rámci vyšetřování amenorey. K dřívější diagnostice naší pacientky vedl klinicky patrný hyperandrogenní stav.

MÁ NADĚJI?

H. Vávrová, J. Vávra

Endokrinologická ambulance, Vsetín

Je tomu už pár let (2009), kdy se v mé ambulanci objevila 13,5letá slečna, odeslaná dětskou gynekoložkou pro sekundární amenoreu, s menopauzálním klinickým syndromem a s laboratorním nálezem hypergonadotropního hypogonadismu. V předchorobí ani v rodinné anamnéze nic závažného kromě vitiliga v 10 letech nebylo. Dívka měla naprosto normální a spontánní nástup puberty, menarche nastoupilo ve 12 letech, cykly pravidelné 28–35 dnů, 1x výpadek, poté se cyklus obnovil a pak zastavil natrvalo ve věku 13 9/12 let.

Obj.: dívka 170 cm/60 kg.

Gynekologické vyšetření: sekundární pohlavní znaky rozvinuté plně, Tanner 4, anatomie poševního vchodu i vulva v normě. Perianálně a na vnitřních stehnech vitiligo. Ultrazvuk malé pánve: adultní děloha, normální ovaria bez známek foliklů, poševní cytologie-atrofický nátěr.

FSH 145–220 UI/l, LH 51–90 UI/l, estradiol 0,01–0,04 nmol/l, prolaktin v normě, ACTH v normě, TSH v normě, 17-OHP v normě, androstendion v normě, testosteron v normě, DHEAS v normě. ANA IF hraniční – zrnitá fluorescence, ENA screening neg., AB/endomysium IgA neg., ANCA neg., AbTPO AbTg 1x hraniční, dále neg., ultrazvuk štítné žlázy bez patologie. Buněčná imunita ↑NK buňky, infekce chlamydiemi vyloučena. Karyotyp: 46,XX. Antiovariální protilátky negativní, protilátky proti zona pelucida negativní.

Biopsie ovarií (FN Motol): Ani jedna z částek neobsahuje sekundární folikly, Gráfské folikly ani žlutá tělíska – nález na obou ovariích stejný.

MRI hypothalamo-hypofyzární oblasti (2010) – mikroadenom velikosti 5x9 mm ve střední části pravého laloku hypofýzy – opakovaně, v dalším roce spontánně vymizel.

Po vyšetření MRI byl stav uzavřen a rodičům byla vysvětlena podstata nemoci (mikroadenom hypofýzy jako příčina nadměrné sekrece gonadotropinů) a dívce byla dána naděje na budoucí graviditu.

Jaká je etiopatogeneze u této primární ovariální insuficience?