Leukémie u dětí ve 21. století

Akutní leukémie je u dětí nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním, každoročně postihne v České a Slovenské republice dohromady cca 120 dětí a dospívajícíh do 18 let věku. 85 % akutních leukémií u dětí tvoří akutní lymfoblastická leukémie (ALL), 15 % akutní myeloidní leukémie (AML), jednotlivé případy nesou znaky obou onemocnění (leukémie smíšeného fenotypu). ALL postihuje nejčastěji malé dětí mezi 2–5 lety života, k prvnímu poškození genetické výbavy nezralého lymfocytu dochází většinou již v nitroděložním životě plodu a po narození jsou spouštěcím momentem vzniku leukémie další genové aberace způsobené běžnými infekcemi a náhodou. Incidence leukémie mírně narůstá v čase a je častější v rozvinutých zemích. Klinické projevy nemoci odpovídají změnám v krevním obrazu (anémie – únava, neutropenie – infekce, trombocytopenie – krvácení), velmi časté jsou bolesti končetin a páteře. ALL je fatálním onemocněním, neléčena vede rychle k smrti dítěte na krvácení, infekci, multiorgánové selhání.

Historie její léčby je příkladem pokroku lékařské vědy druhé poloviny dvacátého století. První klinické zkušenosti s citlivostí leukemických buněk ALL na chemoterapii publikoval profesor Sidney Farber v New England Journal of Medicine v roce 1948. Dosahoval krátkodobých ústupů leukémie podáváním cytostatika metotrexát. První vyléčené případy dětské ALL byly dokumentovány počátkem šedesátých let, počátkem sedmdesátých let dvacátého století se dařilo vyléčit jednu třetinu dětí, v osmdesátých letech dvě třetiny, v současnosti 90 % všech dětí s leukémií, pro některé vzácnější typy ALL je úspěšnost léčby nižší. Jako nejvýznamnější rizikový faktor se prokázala časná odpověď na léčbu detekovaná metodami molekulární genetiky (polymerázová řetězová reakce) a průtokové cytometrie (imunofenotyp blastů), které hodnotí úbytek leukemických blastů v prvních měsících léčby s citlivostí nálezu jedné leukemické buňky mezi deseti- až statisíci buněk normálních. Řazení pacientů do rizikových skupin podle časné odpovědi na léčbu se stalo rutinní součástí léčebných protokolů, umožňuje individualizovaný léčebný postup a má nepochybný přínos k trvalému zlepšování léčebných výsledků a hlubšímu poznání biologie leukémie. Daní za mimořádnou úspěšnost chemoterapie a stále se zvyšující intenzitu léčby je narůstající výskyt akutních, i život ohrožujících komplikací léčby, mezi kterými dominují bakteriální sepse a systémové mykózy. Ilustrací uvedeného jsou grafy 1 a 2, ukazující na souboru více než 1500 českých dětí s ALL pokles výskytu relapsů během posledních 25 let o dvě třetiny, pod deset procent, zatímco výskyt smrtí na komplikace léčby se daří snižovat méně výrazně, v současnosti umírá na toxicitu kolem 5 % dětí.

Transplantace kostní dřeně zachraňuje životy dětí s relapsem leukémie a předchází relapsu u dětí s mimořádně nepříznivými typy leukémie. Daní za její účinnost je vysoký výskyt akutních i pozdních následků léčby, které ovlivňují kvalitu života vyléčených dětí. Výše uvedené je důvodem, proč se děti s leukémií soustřeďují do center v rámci dětských klinik velkých nemocnic (8 pracovišť v České a 3 ve Slovenské republice), přičemž léčba velmi komplikovaných případů a transplantace jsou ještě více centralizovány. Mimořádný pokrok v poznání etiologie a patogeneze dětské ALL nastal se zavedením celogenomových metod do výzkumu genetických změn v leukemických buňkách. ALL je definována jako komplexní genetické onemocnění, které vzniká kombinací poškození genů účinkujících v regulaci krvetvorby, lymfoidní diferenciaci, buněčném cyklu a proliferaci. Jedním z cílů současného výzkumu je odhalení změn v buňce ovlivnitelných moderními léky cílené léčby („drugable targets“), jakými jsou například inhibitory tyrosinových kináz (imatinib, dasatinib a další). Příkladem je tyrosinkinázová aktivita fúzního protoonkogenu bcr-abl, důsledku translokace t(9;22), tzv. Philadelphského chromozomu. Nachází se nejen u chronické myeloidní leukémie, ale i u ALL. Přidání imatinibu k intenzivní chemoterapii významně zlepšilo prognózu tohoto jinak obtížně ovlivnitelného onemocnění a omezilo indikaci k transplantaci kostní dřeně. Obdobné změny jsou nalézány i u jiných podtypů ALL. Cílená léčba v kombinaci s chemoterapií tak v budoucnu zlepší prognózu některých dosud neúspěšně léčených dětí. Velkou výzvou pro budoucnost je snížit cílenou léčbou intenzitu chemoterapie a tím redukovat akutní i pozdní toxicitu léčby. Na tomto místě je nutné ale zdůraznit, že naprostá většina vyléčených dětí, které neprodělaly relaps nemoci, žije normální životy, nachází v dospělosti profesní uplatnění, zakládá vlastní rodiny a rodí zdravé potomky. 

AML je onemocněním odlišným od ALL. Její výskyt stoupá s věkem a děti tvoří pouze zlomek počtu dospělých. Biologie dětské AML je v řadě vlastností odlišná od stejného onemocnění dospělých. Významné zastoupení mají malé děti s leukémií vznikající z monocytů, s přestavbou MLL genu na 11. chromozomu. Jejich prognóza se liší podle partnera translokovaného MLL genu. Zvláštní postavení má myeloidní leukémie malých dětí s Downovým syndromem, která má u tohoto genetického onemocnění vysoký výskyt a je charakterizována u AML neobvyklou citlivostí leukemických buněk vůči chemoterapii, umožňující vyléčení i při zvýšeném výskytu akutní toxicity léčby u takto handicapovaných jedinců. Stejně jako u ALL, i u AML nebyl v posledních 30 letech do iniciální léčby zařazen nový lék, který by účinností překonal standardně používaná cytostatika. Přesto se i výsledky léčby AML v dětském věku stále zlepšují. Blasty AML jsou méně citlivé vůči chemoterapii, než je tomu u ALL, spektrum účinných cytostatik je omezené a léčba je založena na opakování krátkých, velmi intenzivních bloků vedoucích k aplazii kostní dřeně. Léčba je ve srovnání s ALL kratší, s vyšším výskytem akutních infekčních komplikací. Transplantace kostní dřeně hraje v iniciální léčbě větší roli, než je tomu u ALL. Rozdělení do rizikových skupin podle výše minimální reziduální nemoci nabývá i u AML na klinickém významu. Celogenomové metody v dohledné době naše poznání biologie nemoci významně prohloubí.

Česká republika a Slovenská republika zaujímají ve výzkumu a léčbě dětských leukémií tradičně silné postavení i v mezinárodním měřítku a poskytují svým pacientům moderní a účinnou léčbu, která dosahuje výsledky v souladu se současným vědeckým poznáním. Šanci na vyléčení u ALL 90 % a AML 70 % může poskytnout jen malý počet nejrozvinutějších zemí, protože se jedná o léčbu nákladnou, vyžadující systémový přístup k diagnostice a výzkumu. Velkou zásluhu na tomto postavení mají zakladatelé moderní české a slovenské hematologie, profesor MUDr. Otto Hrodek, DrSc., a profesor MUDr. Ján Čáp, DrSc., kteří jako první prosazovali zásady moderní léčby leukémií a vedli k tomu i své žáky. Léčebné studie diagnostiky a léčby dětské leukémie jsou založeny na úspěšné a vstřícné mezinárodní a národní spolupráci jednotlivých pracovišť, využití referenčních laboratoří pro speciální diagnostiku, ochotě rodičů a pacientů podstupovat randomizovanou léčbu srovnávající standardní postupy s experimentálními.

Následující články předních českých a slovenských odborníků na výzkum, diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění poskytnou čtenáři ucelený pohled na historii a současnost jednoho z velkých úspěchů moderní medicíny. Kapitola věnovaná transplantantaci kostní dřeně u ALL informuje i o volbě optimálního dárce štěpu, monitorování a léčbě potransplantačních komplikací.

Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc.

Klinika dětské hematologie a onkologie

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5