'HEPATOPATOLOGIE

... v džungli hepatocelulárních adenomů nám s navigací pomohou i pokročilé výpočetní metody

Imunohistochemie i metody molekulární patologie vedly k subtypizaci hepatocelulárních adenomů (HCA) do několika skupin i podskupin, s odlišným chováním, riziky a klinickým přístupem. V běžné praxi se však stále v první fázi orientujeme podle klinických údajů i histomorfologických znaků jednotlivých lézí, přiřazených ke konkrétním typům HCA. Tyto rysy byly většinou určovány na podkladě popisné univariantní analýzy, bez ohledu na možné korelace mezi jednotlivými znaky nebo jejich prediktivní možnosti. Skupina autorů z několika univerzitních pracovišť v USA, Japonsku a Velké Británii se proto rozhodla využít pro určení opravdu relevantních markerů multivariantní analýzu a získané informace následně validovat pomocí algoritmů strojového učení na dalších vzorcích.

Do základního souboru bylo zařazeno 50 případů již diagnostikovaných resekovaných HCA, zahrnujících 16 případů H-HCA, tj. hepatocyte nuclear factor 1α inaktivovaného subtypu s absencí IHC pozitivity LFABP (liver fatty acid binding proteinu), zároveň s nukleární negativitou β-cateninu, bez exprese sérového amyloidu SAA a/nebo CRP; dále 20 vzorků IHCA - inflamatorního subtypu s difuzní pozitivitou SAA a/nebo CRP současně s absencí ostatních zmíněných markerů; 8 pacientů s b-HCA, tj. β-catenin mutovaným subtypem s jeho nukleární pozitivitou nebo difuzní pozitivitou glutaminsyntetázy GS a absencí ostatních markerů. Pokud léze nespadala do některé z těchto tří kategorií, byla zařazena mezi neklasifikované U-HCA (6 případů). Z důvodů nedostatečného počtu vzorků nebyl do studie zavzat nedávno popsaný sonic hedgehog shHCA. Zachycený difuzní pattern exprese GS u případů b-HCA naznačuje pravděpodobnou exkluzivní přítomnost klinicky velmi důležitého poddruhu s mutací v exonu 3 genu CTNNB1 (cadherin asociovaného proteinu β1) s až 40 % rizikem následného přechodu v hepatocelulární karcinom, zatímco varianta IHCA β-catenin pozitivní (b-IHCA) se ve studovaném souboru neprokázala. U zahrnutých případů bylo sledováno celkem 15 histopatologických znaků, z toho13 intralezionálně: klarocelulární transformace, steatóza, hemoragie, cytologicky monotónní vzhled, pseudoglandulární formace, zesílené trámce hepatocytů, atypie nukleární nebo architektonické se ztrátou retikula, inflamatorní celulizace, sinusoidální dilatace, kongesce, duktulární reakce, tenkostěnné arterie a vény, silnostěnné arterie (dva posledně jmenované rysy byly přítomny ve všech vzorcích, proto byly z analýzy vyřazeny); dále steatóza a sinusoidální dilatace hodnocené v okolní jaterní tkáni. Posuzovány byly rovněž klinické údaje, včetně věku, pohlaví, případných jiných jaterních chorob, historie užívání alkoholu, kontracepce, anabolických steroidů u mužů; přítomnost obezity, DM II. typu, dyslipidémie, hypertenze; velikosti a počtu tumorů. U všech znaků byla následně stanovována senzitivita, specificita, pozitivní a negativní předpovědní hodnota (PPH, resp. NPH) pro jednotlivé typy HCA.

U H-HCA (senzitivita 76 %, specificita 93 %, PPV 82 %, NPH 95 %, přesnost predikce 90 %) se jako pozitivní asociace ukázala přítomnost světlých buněk a steatózy, zatímco zesílené trámce hepatocytů nebo četnější pseudoglandulární formace v lézi, sinusoidální dilatace a steatóza v okolním jaterním parenchymu svědčily spíše proti tomuto subtypu, tj. H-HCA se rozvíjí spíše u pacientů bez metabolického syndromu. Vyšší pravděpodobnost IHCA (senzitivita 86 %, specificita 71 %, PPV 85 %, NPH 83 %, přesnost predikce 80 %) naznačovaly klinické údaje o obezitě, dyslipidémii, používání kontraceptiv a relativně vyšším věku (34 ±11 let, s výjimkou případů b-HCA byly ostatní typy HCA diagnostikovány ve 3. dekádě života pacientů); z morfologických rysů v lézi to byla inflamatorní celulizace, sinusoidální dilatace, duktulární reakce a hemoragie; negativní prediktivní hodnotu vykazovala větší velikost neoplazie (průměrná velikost IHCA v souboru byla cca 60 mm), přítomnost pseudoglandulárních formací v lézi a dilatace sinusů mimo tumor. Pro b-HCA svědčila anamnéza užívání anabolických steroidů a pseudoglandulární formace, proti pak diabetes II.typu, klarocelulární elementy a monotónní cytologické rysy; souhrnná analýza však nebyla zcela validní z důvodu malého počtu případů. Steatóza v okolní jaterní tkáni a známky atypie v tumoru ukazovaly na pravděpodobný U-HCA, negativní prediktivní hodnotu měla naopak steatóza neoplastických elementů, zánětlivá celulizace a duktulární reakce, stejně jako mužské pohlaví. Vzhledem k pravděpodobnému heterogennímu zastoupení molekulárních determinant a tím i dalších subtypů HCA ve studované sérii U-HCA je však nutno posuzovat výše uvedené rysy s opatrností.

Prezentovaná studie tedy objektivní a kvantifikovatelnou metodikou potvrdila mnohé patologické znaky již využívané v bioptické diagnostice HCA a hlavně ukázala užitečnost posouzení klinických i morfologických rysů pro počáteční subtypizaci HCA v běžné praxi s možností následného již cíleného imunohistochemického i molekulárně patologického vyšetření.

Zdroj:

Liu Y et al. Subtyping of hepatocellular adenoma: a machine learning-based approach. Virchows Arch 2022; 481(1): 49-61.