Golimumab – nové biologikum v léčbě ulcerózní kolitidy

Na sklonku května uspořádala společnost MSD v Konferenčním centru Slovanského domu v Praze odborné sympozium pod názvem „Golimumab – nové anti-TNF v léčbě ulcerózní kolitidy“. K uvedení nového biologika golimumabu (obchodní název Simponi) na náš trh byli přizváni představitelé České gastroenterologické společnosti a její Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty: prof. Špičák, prof. Lukáš, doc. Keil, dr. ­Bortlík spolu se zahraničním ­hostem a jedním z lídrů nastupující generace evropských IBD specialistů – prof. Sturmem z berlínské Univerzity Charité (obr. 1).

Auditorium tvořené více než stovkou českých gastroenterologů vyslechlo v průběhu večera celkem pět sdělení, která prezentovala současný pohled na ulcerózní kolitidu (UC) i biologickou léčbu střevních zánětů a především přinesla klíčové informace o novém léku z hlediska klinických studií, prvních praktických zkušeností i předpokládané pozice léku v současném terapeutickém armamentariu.

Úvodní přednáška prof. Špičáka představila biologika jako lékovou skupinu s velmi dynamickým vývojem a vůdčí pozicí mezi nově vyvíjenými medikamenty. V uplynulé dekádě představovaly biologické preparáty třetinu všech nově registrovaných léčiv. Zcela dominantní pozici na trhu pak mají biologika z hlediska finančního – sedm z deseti léků s největším obratem patří do této lékové kategorie!

V další prezentaci se doc. Keil věnoval epidemiologickým datům a údajům o počtu pacientů léčených biologickými preparáty v ČR. V současnosti je hlavním zdrojem informací o epidemiologii IBD v Evropě rozsáhlá epidemiologická studie organizovaná pod hlavičkou epidemiologického výboru Evropské společnosti pro Croh­novu chorobu a ulcerózní kolitidu (ECCO Epicom study), na níž se podílela i dvě centra z ČR. Uvedená studie prokázala (předpokládanou) existenci západo-východního gradientu: celková incidence IBD v Evropě dosáhla 15,2 případů na 100 tisíc obyvatel a rok (UC 8,2; CN 5,4; IBD-U 1,7), poměr mezi západní a východní částí Evropy byl více než dvojnásobný (západ 18,5; východ 8,1). ­Podobný poměr panoval i pro samotnou UC – incidence v západní Evropě byla 9,8 oproti 4,6 ve východní části kontinentu. Je třeba zdůraznit, že uvedená studie sledovala pouze incidenci IBD (počet nově diagnostikovaných případů v předem definované populaci během jednoho roku). Prevalence (tedy celkový počet nemocných s chorobou v dané populaci) IBD v Evropě dosahuje v posledních letech hodnot 115/100 000 pro UC a 71/100 000 pro CN. Podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (UZIS) bylo v roce 2012 v ČR sledováno téměř 42 tisíc nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Toto zdánlivě vysoké číslo je však nutno brát s rezervou, neboť hlášení diagnózy pro účely této statistiky nevyžaduje striktní splnění diagnostických kritérií a data o průběhu onemocnění nejsou žádným způsobem průběžně ověřována.

Další informace ve sdělení doc. Keila se týkaly podílu IBD pacientů léčených v ČR biologiky. V roce 2013 bylo léčeno 2 420 nemocných s CN a 500 pacientů s UC – celkem téměř 3 000 IBD pacientů. Jde o čísla souhrnná, detailnější informace o tom, jak dlouho byli v daném roce tito nemocní léčeni či jaké množství léku jim bylo podáno, nepřinášejí. Rovněž nemáme v současnosti relevantní data o efektivitě či nežádoucích účincích biologické terapie IBD v celé ČR. Je však evidentní, že podíl IBD pacientů (a zejména nemocných s UC) léčených biologiky v naší zemi je ve srovnání se západní Evropou podstatně nižší. V případě CN bylo léčeno přibližně 13 % pacientů, nemocných s UC dokonce pouhá 2,2 %.

Prof. Lukáš v úvodu svého sdělení připomněl význam prof. Mařatky pro klinický výzkum ulcerózní kolitidy a zejména jeho dvousložkovou teorii patogeneze tohoto onemocnění. Hlavní náplní přednášky však byla epidemiologická data, přehled aktuál­ních léčebných možností a také pohled na nové koncepty a perspektivy v léčbě UC.

Průběh UC je téměř u poloviny nemocných charakterizován různě frekventními relapsy, chronickou aktivitou nebo dokonce progresí zánětu – jak z hlediska rozsahu postiženého střeva, tak i zvýšením původně mírné aktivity. Tento stav vyžaduje aplikaci vysoce účinné terapie včetně léčby biologické s cílem zabránit hrozící ztrátě tlustého střeva. Mezi prediktory vývoje onemocnění patří chování UC v prvních dvou letech od stanovení diagnózy a věk pacienta na počátku onemocnění – u mladších pacientů převažuje extenzivní typ zánětu, navíc jsou více ohroženi jeho progresí v budoucnu. Přibližně třetina nemocných se v průběhu deseti let trvání choroby dočká rozšíření zánětu orálním směrem. Rovněž se ukazuje, že riziko kolektomie závisí mimo jiné na geografické poloze – podíl operovaných je v severní Evropě trojnásobný oproti situaci na jihu kontinentu. Příznivou zprávou je fakt, že riziko kolorektální neoplazie se, nejspíše v souvislosti s vysoce účinnou medikamentózní léčbou, v posledním období snižuje a v současné době dosahuje přibližně 2,4násobku běžné populace.

Současná medikamentózní léčba UC spočívá v užívání aminosalicylátů (nízká a střední aktivita) nebo kortikosteroidů, imunosupresiv a biologik u nemocných se střední a zejména vysokou aktivitou zánětu. Hlavní indikací k podání biologické léčby je střední a vysoká aktivita UC nereagující adekvátně na konvenční terapii, záchranná terapie u nemocných ve fázi vysoce aktivní UC refrakterní na intravenózní kortikoidy a také přítomnost významných mimostřevních projevů (zejména kloubních, očních a kožních). Selhání biologické léčby vede zpravidla k nutnosti provedení chirurgického výkonu (proktokolektomii s ileopouchanální anastomózou – IPAA), která sice řeší vlastní střevní zánět, pro nemocného je však často spojena s řadou nepříznivých důsledků (pouchitida, ­selhání pouche). Nové a perspektivní postupy v léčbě UC jsou proto založeny na podobných principech jako v případě Crohnovy choroby: stratifikace nemocných dle míry rizika, těsné monitorování aktivity jdoucí za horizont klinické symptomatologie (s použitím fekálního kalprotektinu, dosažení endoskopické a histologické remise) a zavedení tzv. časně akcelerované step-up léčby u rizikových pacientů.

Cílem přednášky prof. Sturma byla prezentace nově zaváděného biologika – golimumabu a výsledků studie, která položila základy k uvedení tohoto léčiva do terapeutického armamentaria UC (studie PURSUIT). Golimumab (Simponi) je novou, plně humánní protilátkou proti TNFα s příznivými fyzikálně-chemickými vlastnostmi. ­Vysoká afinita k receptoru TNFα, stabilita látky a její nízká imunogenicita odlišují golimumab od ostatních protilátek proti TNFα. Stejně jako infliximab nebo adalimumab patří mezi imunoglobuliny třídy IgG1.

Hlavním cílem indukční části studie PURSUIT bylo porovnání terapeutické a placebové skupiny v dosažení klinické odpovědi v šestém týdnu od zahájení léčby. Do studie byli zařazeni nemocní se středně a vysoce aktivní UC, kteří adekvátně neodpověděli na předchozí konvenční terapii (aminosalicyláty, kortikoidy nebo imunosupresivy) a současně nikdy nedostávali biologickou léčbu (anti-TNF ­naivní). Byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 100/50, 200/100 a 400/200 (čísla uvádějí dávku golimumabu v mg aplikovanou subkutánně v týdnu 0 a 2), odpověď byla hodnocena v šestém týdnu. Klinické odpovědi v týdnu šest dosáhlo 29,7 % pacientů v placebové skupině, 51,8 % nemocných po dávce 200 mg/100 mg a 55 % pacientů po aplikaci dávky 400/200 mg. V obou terapeutických skupinách byl výsledek signifikantně lepší oproti skupině placebové, podobně tomu bylo i při porovnání většiny sekundárních cílů (remise, slizniční hojení, kvalita života).

Základním kritériem pro vstup do udržovací fáze studie PURSUIT bylo dosažení odpovědi v průběhu indukční léčby golimumabem. Tito nemocní byli opětovně randomizováni do skupiny placebové a do dvou skupin terapeutických (50 mg a 100 mg), v nichž byl lék aplikován subkutánně v intervalu čtyř týdnů. Závěrečné hodnocení pak bylo provedeno v 54. týdnu od zahájení léčby. Primárním cílem bylo dosažení tzv. kontinuální klinické odpovědi, tedy klinické odpovědi ve všech 15 vizitách provedených v intervalu čtyř týdnů (absence klinické odpovědi byť v jedné návštěvě znamenala nesplnění kritéria). Výsledky udržovací fáze studie PURSUIT potvrdily efektivitu golimumabu v udržení klinické odpovědi. Příznivého efektu bylo dosaženo u 50,6 % nemocných ve skupině 100 mg a 47,1 % ve skupině 50 mg oproti pouhým 31,4 % u pacientů léčených placebem, rozdíl byl statisticky významný. Byla popsána tři úmrtí (kardiální selhání, sepse a dieseminovaná TBC) a celkem čtyři případy tuberkulózní infekce.

Na závěr své prezentace prof. Sturm představil výsledky dvouroční extenze, v níž byli sledováni nemocní léčení v udržovací fázi golimumabem. I dlouhodobé sledování potvrdilo příznivý výsledek – schopnost golimumabu udržet navozenou odpověď a také kortikoidy šetřící efekt nového preparátu. Zmíněny byly i výsledky farmakologické analýzy, která ukázala, že v indukční i udržovací fázi léčby golimumabem existoval přímý vztah mezi hladinou golimumabu v séru a efektivitou léčby. Na základě analýzy výsledků obou fází studie PURSUIT pak bylo stanoveno dávkovací schéma golimumabu: indukční dávka je 200/100 mg v týdnu 0 a 2, následující aplikace probíhají v intervalu čtyř týdnů. Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 80 kg dostávají 50 mg, nemocní kategorie 80 kg a více pak 100 mg golimumabu dlouhodobě.

V posledním sdělení ­prezentoval dr. Bortlík první zkušenosti s golimumabem v několika centrech ČR. Do multicentrického a prospektivního sledování bylo zařazeno 36 pacientů se středně a vysoce aktivní UC, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční terapii a současně v minulosti nebyli léčeni anti-TNF protilátkou. Lék byl podáván ve výše uvedeném schématu, hodnocení bylo provedeno klinicky (Mayo skóre), laboratorně (fekální kalprotektin) i endoskopicky v 10. týdnu od zahájení léčby. Remise (tedy celkového Mayo skóre 2 a méně) dosáhlo v 10. týdnu více než 30 % pacientů, medián hodnoty Mayo skóre poklesl z původních 8 na 3 (obr. 2). V průběhu léčby došlo k signifikantnímu snížení počtu pacientů léčených kortikoidy i jejich celkové dávky. Analýza potenciálních faktorů ovlivňujících účinnost golimumabu ukázala v našem souboru pozitivní vliv konkomitantní imunosupresivní terapie. V průběhu sledování jsme pozorovali čtyři nežádoucí účinky: leukocytoklastickou vaskulitidu, labiální herpes, herpes zoster a infekci horních cest dýchacích. Všechny případy se upravily bez reziduálního postižení pacientů.

Golimumab (Simponi) je tedy novým a plnohodnotným členem rodiny anti-TNF protilátek dostupných v ČR. Je indikován k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou ve stadiu střední a vysoké aktivity, u nichž selhala konvenční medikamentózní terapie. Při zahájení léčby je nutno dodržovat obvyklá preventivní opatření (screening TBC, HBV apod.), nejvhodnější dobou k posouzení primární odpovědi je období mezi ­12. a 14. týdnem. V udržovací léčbě je nutno dbát na úpravu dávkování u pacientů s tělesnou hmotností 80 kg a více.

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

mbortlik@seznam.cz