Pozitivita imunoglobulinu IgG4 v krevním séru u osob s karcinomem slinivky břišní

Souhrn

Skupinu chorob vyznačujících se vysokou hladinou imunoglobulinu G4 (IgG4) v krevním séru označujeme jako IgG4 asocio­vaná onemocnění. Nejčastěji se vyskytující nemocí z této skupiny je autoimunitní forma pankreatitidy. Onemocnění je charakterizované v úvodu nepříliš intenzivními subjektivními potížemi, spíše pouze břišním dyskomfortem, ale prvním příznakem může být bezbolestný obstrukční ikterus. Zobrazovacími metodami lze zobrazit difuzně nebo segmentárně zvětšený pankreas, což může činit obtíže v odlišení od pankreatického karcinomu. Pro autoimunitní formu pankreatitidy, především pro její 1. typ, je charakteristickým nález zvýšené hodnoty IgG4 krevního séra, kdy 97% specificita a 95% senzitivita predikují diagnózu autoimunitní formy pankreatitidy. V literatuře se také objevila kazuistická sdělení uvádějící nález vysoké hladiny IgG4 u osob s pankreatickým karcinomem. Proto jsme v prospektivní studii vyšetřili soubor osob s histologicky verifikovaným pankreatickým karcinomem a stanovili u nich IgG4 v krevním séru.

Materiál a metodika:
V průběhu 52 měsíců byla v krevním séru vyšetřena hladina IgG4 metodou nefelometrickou u 81 osob s histologicky verifikovaným pankreatickým karcinomem. Podle literárních standardů je mezní hodnotou hladina IgG4 vyšší než 135 mg/dl.

Výsledky:
Ve sledovaném souboru byla hladina IgG4 vyšší než 135 mg/dl prokázána u osmi osob (9,8 %). Průměrná hodnota IgG4 byla 173 mg/dl, tj. o 12,9 % vyšší oproti hraniční hodnotě. U osob, které měly prokázánu vyšší hladinu IgG4, bylo pět osob, kde lze předpokládat vznik karcinomu v terénu chronické pankreatitidy, protože diagnóza chronické pankreatitidy byla stanovena více než pět let před stanovením diagnózy pankreatického karcinomu. Ani jedna z osmi osob s vyšší hladinou IgG4 neměla jakékoli diagnostické znaky autoimunitní formy pankreatitidy.

Závěr:
Vyšší hladina IgG4 může provázet i nález pankreatického karcinomu, avšak hodnota IgG4 je zvýšena ne více než o 20 % nad tzv. limitní hodnotu IgG4 v séru. Stanovení IgG4 není markerem vhodným pro diferenciální diagnostiku mezi auto­imunitní formou pankreatitidy a pankreatickým karcinomem, jak bylo původně předpokládáno, a lze souhlasit s názory, že alespoň dvojnásobné zvýšení IgG4 krevního séra je významným diagnostickým znakem pro autoimunitní formu pankreatitidy, resp. pro celou skupinu chorob označených IgG4 asociované nemoci.

Klíčová slova:
IgG4 – autoimunitní pankreatitida – karcinom pankreatu

V současné době byla popsána skupina onemocnění označená jako IgG4-related disease – IgG4 asociovaná onemocnění [1,2]. Nejčastěji zastoupeným onemocnění je autoimunitní forma pankreatitidy (AIP) [3], se kterou jsou často asociována další orgánová postižení jako IgG4 pozitivní sklerotizující cholangitida [4,5], IgG4 pozitivní retroperitoneální fibróza, Mikukliczův syndrom, IgG4 pozitivní prostatitida, nefritida nebo pneumonitida [6,7]. Auto­imunitní forma pankreatitidy je dělena na dvě formy. První forma nemoci postihuje starší jedince, zvláště muže, a je spojena s přítomností mimo­pankreatických postižení. Druhá forma je vzácná a bývá spojena pouze se současným výskytem ne­specifických střevních zánětů [8–11].

Klinické symptomy autoimunitní formy pankreatitidy bývají nevýrazné, lze je charakterizovat jako břišní dyskomfort, někteří nemocní přichází s bezbolestným obstrukčním ikterem, hubnutím, recentním diabetem a řadou dalších nespecifických příznaků. Morfo­logicky lze nalézt buď difuzní, anebo segmentární zvětšení, většinou v oblasti hlavy pankreatu, které nelze vždy jednoznačně odlišit od malignity [12].

Charakteristickým nálezem, typickým pro většinu IgG4 asociovaných onemocnění, je nález zvýšené hodnoty sérového IgG4 [13], což však ne zcela platí pro druhý typ autoimunitní formy pankreatitidy, kde je diagnostika založena na charakteristických změnách histologických (lymfoplazmatická infiltrace pankreatického parenchymu, obtruktivní venulitidy, pozitivita IgG4 pozitivních plazmatických buněk, zvýšená přítomnost fibrózy, GEL pozitivita a další) [9–11].

Nález zvýšené sérové hodnoty IgG4 je však zásadní a dle Hamana et al [13] má tento nález 95% senzitivitu a 97% specificitu pro diagnózu autoimunitní formy pankreatitidy.

Vzhledem k tomu, že v literatuře byly popsány jednotlivé případy zvýšené hladiny IgG4 u jedinců s karcinomem pankreatu [14–16] a protože jsme v roce 2008 sami takového pacienta mohli sledovat, rozhodli jsme se vyšetřovat prospektivně sérovou hladinu IgG4 u osob s recentním karcinomem pankreatu, kdy diagnóza byla potvrzena histologicky.

Materiál a metody vyšetřování

Celkem jsme za období od září 2008 do prosince 2011 vyšetřili IgG4 u 85 osob s karcinomem pankreatu. Histologický materiál k potvrzení diagnózy byl získán peroperačně anebo biopsií pankreatu pod endosonografickým navedením. Kontrolní skupina 60 osob pro vyšetření IgG4 v krevním séru byla získána z řad dárců krve.

Vzorky krevního séra byly okamžitě po odběru doručeny do laboratoře a IgG4 bylo stanoveno metodou nefelometrie. Hodnota IgG4 vyšší než 135 mg/dl byla považována za abnormálně zvýšenou.

Výsledky

Ve skupině 85 vyšetřených osob bylo 32 žen (38,8 %) a 53 mužů (61,2 %). V kontrolní skupině bylo vyšetřeno 28 žen (46 %) a 32 mužů (54 %).

Průměrný věk u nemocných s karcinomem byl 68,8 roku (42–85), kontrolní skupiny 49,5 roku (29–61).

U všech osob kontrolní skupiny byla hodnota IgG4 menší než 135 mg/dl. Ve skupině osob s pankreatickým karcinomem jsme u osmi osob (9,8 %) prokázali hodnotu IgG4 vyšší než 135,0 mg/dL. Absolutní abnormální hodnoty IgG4 u osmi osob s karcinomem pankreatu ukazuje tab. 1.

Průměrná hodnota u osob s adenokarcinomem a zvýšenou hladinou IgG4 byla 173,0 mg/dL ­(144,6–195,5 mg/dL), tj. horní hranici normální hodnoty pře­kročila v průměru o 12,9 % (10,6–14,4 %).

U všech nemocných byly získané hodnoty stanoveny před zahájením onkologické léčby, nikdo z nemocných nebyl předtím léčen jako diabetes 1. typu a nebyla nalezena žádná jiná onemocnění ve vztahu ke změnám autoimunity.

U pěti osob s karcinomem pankreatu a zvýšenou hladinou IgG4 byla v anamnéze stanovena diagnóza chronické pankreatitidy, a to více než pět let před diagnózou pankreatického karcinomu. Chronické pankreatitidě odpovídalo histologické vyšetření perinádorové pankreatické tkáně. Etiologicky se jednalo vesměs o alkoholickou formu chronické pankreatitidy, v jednom případě o formu idiopatickou. Nebyla histologicky potvrzena forma auto­imunitní pankreatitidy, u jednoho z nemocných byla zjištěna pozitivní CFTR mutace, u ostatních bylo vyšetření na možnou hereditární etiologii negativní (SPINK1 a PRSST).

Diskuze

Autoimunitní forma pankreatitidy je definována jako specifická forma pankreatitidy, klinicky prezentována bezbolestným obstrukčním ikterem, často s nálezem zvětšení oblasti hlavy pankreatu. Histologicky je charakteristickým nálezem lymfoplazmatická infiltrace a přítomnost fibrózy, typickým je rovněž terapeutický efekt kortiko­steroidů. Dle mezinárodního konsenzu diagnostických kriterií pro auto­imunitní formu pankreatitidy [11] jsou dle histologického a klinického profilu rozlišovány dvě formy nemoci. První typ je označen jako Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis (LPSP) nebo autoimunitní pankreatitida bez granulo­cytárních epiteliálních lézí – GEL negativní forma. V histopatologii je charakteristickým průkaz masivní infiltrace parenchymu žlázy lymfoplazmatickými buňkami, významný přítomností fibrózy, venulitidou, často s obliterací cév a konečně abundantní přítomností IgG4 pozitivních plazmatických buněk – více než deset buněk (High-Power Field (HPF).

Charakteristickým pro tento typ autoimunitní formy pankreatitidy je současná přítomnost řady extrapan­kreatických lézí a nález zvýšení sérové hladiny IgG4.

Klinickou manifestací je nejčastěji pouze břišní dyskomfort, který ovšem bývá i v iniciálních stadiích karcinomu pankreatu.

Druhý typ autoimunitní formy nemoci je vzácnější, není spojen s extrapankreatickými lézemi, výjimkou je možná přítomnost idiopatických střevních zánětů, histopatologické změny jsou odlišné od prvního typu a tato forma je označena jako Idiopathic ­Duct-Centric Pancreatitis (IDCP) nebo jako forma GEL pozitivní. IgG4 sérová hladina je nízká nebo normální. Tato forma autoimunitní pankreatitidy je séronegativní, definitivní diagnózu přinese až biopsie pankreatu [10,11].

Autoimunitní forma pankreatitidy klinicky nebývá výrazná, stejně jako ini­ciální stadia pankreatického karcinomu, a protože fokální forma auto­imunitní pankreatitidy je podobná zvětšené hlavě pankreatu při tumorózním postižení žlázy, je diferenciální dia­gnostika zásadní a ne vždy jednoduchá. Jak zbytečná resekce pan­kreatu, tak nepoznání nádoru záměnou za obraz „autoimunitní formy pankreatitidy“ jsou bohužel možné. Iniciální údaje o možnosti využít v difenciální diagnostice na stanovení hladin IgG4 se ukázaly v prospektivní studii z Pittsburgu [17] stejně tak jako v naší studii mylné. Přesto několik studií potvrdilo nález přítomného IgG4 u osob s karcinomem pan­kreatu. Tabata et al [20] nalezli pozitivitu v 6 % pacientů, již zmíněná studie z Pittsburgu v 7 % [17] a Ghazale et al nalezli vyšší IgG4 v krevním séru u 10 %, ale pouze jedno procento s hladinou vyšší než 280 mg/dL [21]. Zajímavý je poznatek, že u dvou osob s karcinomem pankreatu po pankreatoduodenektomii byl zaznamenán pokles hodnoty IgG4 a podobně tomu bylo u jednoho nemocného po skončení chemoterapie. Nikdo z těchto uváděných nemocných nesplňoval kritéria autoimunitní formy pankreatitidy. Není jasné, zda karcinom jako takový iniciuje imunologickou reakci, anebo jsou přítomna jiná onemocnění s pozitivitou IgG4 bez klinických manifestací. Lze souhlasit s názorem Raina et al [17], že až více než dvojnásobné zvýšení IgG4 je významné pro diagnózu autoimunitní formy pan­kreatitidy, nižší hladiny patří spíše do tzv. šedé výsledkové zóny a nepatří mezi diagnostická kritéria autoimunitní pankreatitidy. Proto, v diferenciální dia­gnostice mezi karcinomem a autoimunitní formu pankreatitidy, hrají zásadní roli metody zobrazovací CT, MRI, doplněné o sérologii pan­kreatu (sérová hladina IgG4), ev. o vyšetření endosonografické, s odběrem biopsií z oblasti Vaterovy papily. Při velké pravděpodobnosti, že se jedná o první typ autoimunitní pankreatitidy, je indikováno nasazení steroidů. Při selhání odpovědi na steroidy je vždy nutné nové ověření diagnózy [18,19]. Biopsie pan­kreatu pod endosonografickou kontrolou je indikována při podezření na druhý typ autoimunitní formy nemoci nebo vždy tam, kde jsou kritéria pro autoimunitní formu pouze částečně naplněna a možnou nádorovou lézi nelze ­vyloučit [10–12].

Není pochyb, že stanovení IgG4 je dobrým diagnostickým parametrem u osob s autoimunitní formou pan­kreatitidy [22], má význam nejen pro diagnostiku, ale i pro sledování aktivity nemoci, přesto jeho pozitivita u osob s pankreatickým karcinomem není stále dostatečně spolehlivým markerem mezi malignitou pan­kreatu a AIP. Některé pankreatické nádory mohou mít rovněž zvýšenou hladinu IgG4, avšak toto zvýšení obvykle není více než 30 % maximální hodnoty normy a neznamená, že nádor vznikl v terénu autoimunitní formy pankreatitidy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 15. 3. 2012

Přijato: 21. 5. 2012

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Akademické centrum digestivní onkologie

LF OU v Ostravě

17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava

petr.dite@osu.cz