Dupilumab Improves Skin and Systemic Symptoms of Atopic Dermatitis

Zátěž spojená s atopickou dermatitidou

Atopická dermatitida (AD) je zánětlivé kožní onemocnění. U třetiny pacientů se vyskytuje středně těžká forma a mnoho z nich potřebuje systémovou léčbu. Jak samotné kožní symptomy, tak také systémový zánět a případné komorbidity představují pro pacienta a jeho rodinu významnou zátěž. Terapeutické možnosti u nemocných, kteří neměli adekvátní odpověď na lokální léčbu, jsou dnes značně omezené a často mají nežádoucí vedlejší účinky.

Mechanismus působení dupilumabu

Dupilumab je první cílená biologická léčba schválená v Evropské unii, Spojených státech amerických, Japonsku a dalších zemích pro léčbu dospělých s nedostatečně kontrolovatelnou středně těžkou až těžkou AD. Je to plně humánní monoklonální protilátka (mAb), jež cílí na receptor IL-4α, sdílenou podjednotku cytokinů IL-4 a IL-13, a inhibuje signalizaci obou cytokinů. V klinických studiích dupilumab prokázal silnou účinnost a přijatelnou bezpečnost u dospělých se středně těžkou až těžkou AD, astmatem nebo chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou, což podporuje názor, že tyto atopické poruchy sdílejí patogenezi vycházející ze zánětlivé reakce typu 2.

Metodika a průběh studie

Placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie hodnotila bezpečnost a účinnost dupilumabu u pacientů se středně těžkou až těžkou AD. Analyzovány byly molekulární a buněčné fenotypy kůže z ekzematických ložisek i nepostižené kůže. Dále byly testovány systémové biomarkery zánětlivé reakce 2. typu. K hodnocení byly použity vzorky z kožní biopsie a krve od 54 pacientů randomizovaných 1 : 1 do skupin se subkutánní aplikací 200 mg dupilumabu nebo placeba 1× týdně po dobu 16 týdnů. Účastníci byli sledováni celkem po dobu 32 týdnů.

Výsledky

Dupilumab ve srovnání s placebem významně zlepšil klinické známky a symptomy AD, byl dobře tolerován a progresivně posunul transkriptom lézí směrem k neléznímu fenotypu (4.–16. týden). Bylo prokázáno významné ovlivnění genové exprese. Dupilumab významně snížil expresi genů zapojených do zánětu typu 2, procesů epidermální hyperplazie, aktivace T buněk a dendritických buněk a aktivity T_H17/T_H22 lymfocytů. Současně došlo ke zvýšení exprese genů ovlivňujících epidermální diferenciaci, tvorbu kožní bariéry a metabolismus lipidů. 

V týdnu 4 dosahovali pacienti na dupilumabu průměrně 68,8% zlepšení transkriptomu AD vyvozeného z metaanalýzy genů rozdílně exprimovaných u kůže s lézí a kůže bez lézí oproti −10,5 % u pacientů na placebu. V 16. týdnu bylo dosaženo průměrné zlepšení 110,8 % v rameni s dupilumabem oproti 55,0 % v placebové skupině. Dupilumab snižoval tloušťku epidermálních lézí oproti placebu (4. týden p = 0,001; 16. týden p = 0,0002).

Zlepšení klinických a histologických výsledků významně korelovalo s modulací genové exprese. Dupilumab také významně potlačil sérové biomarkery zánětu typu 2, včetně CCL17, CCL18, periostinu a celkových a alergen-specifických IgE.

Závěr

Cílená duální inhibice signalizace IL-4 a IL-13 prostřednictvím blokády IL-4Rα dupilumabem rychle a progresivně potlačila buněčné a molekulární kožní markery zánětu a zvrátila související epidermální abnormality. Zároveň zlepšila skóre závažnosti onemocnění a symptomy u pacientů se středně těžkou až těžkou AD. Došlo také ke poklesu systémových biomarkerů zánětu typu 2.

(norg)

Zdroj: Guttman-Yassky E., Bissonnette R., Ungar B. et al. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2019; 143 (1): 155−172, doi: 10.1016/j.jaci.2018.08.022.