Can Antihypertensives Reduce the Risk of Dementia? The Answer Suggests the Angiotensin Hypothesis and a Post-Hoc Analysis of an Observational Study

Úvod

Prospektivní studie naznačují, že hypertenze představuje rizikový faktor vzniku demence v pozdějším věku − zejména se to týká vaskulární demence a Alzheimerovy nemoci. Zacílení na hypertenzi tak může být slibnou strategií jak demenci oddálit nebo jí předejít, jelikož prevalence vysokého krevního tlaku je vysoká a antihypertenziva dobře dostupná po celém světě.

Angiotenzinová hypotéza

Specifické mechanismy účinku jednotlivých tříd antihypertenziv se mohou odrážet v rozdílném vlivu na riziko demence a mohou tak potenciálně vysvětlovat nekonzistentní výsledky předchozích studií a metaanalýz. Síťová metaanalýza studií porovnávající rizika demence mezi uživateli různých tříd antihypertenziv naznačila, že pacienti užívající ARBs a BKK měli o 12–17 % nižší riziko demence než jedinci léčení inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) a betablokátory (BB), ale toto snížení rizika bylo menší v porovnání s diuretiky.

Potenciální mechanismus vysvětlující tyto poznatky se označuje jako „angiotenzinová hypotéza“. Podle ní antihypertenziva, která nepřímo aktivují receptory pro angiotenzin II typu 2 a 4 (receptory AT₂, AT₄), mohou redukovat riziko rozvoje demence inhibicí poškození neuronů a ochranou paměťových funkcí. Mezi tyto třídy se řadí právě ARBs, dihydropyridinové BKK a thiazidová diuretika, tedy lékové skupiny, jež na rozdíl od ACEi nesnižují hladiny angiotenzinu II, který se pak na tyto receptory váže a působí jako agonista.

Podávání antihypertenziv podporujících účinek angiotenzinu II na receptorech AT₂ a AT₄ ve studii preDIVA snížilo oproti jiným typům antihypertenzní medikace riziko demence o 45 % a ve studii SPRINT-MIND o 24 %. Navíc jedinci užívající vstupně ARBs a BKK měli po období sledování trvajícím v průměru 6,7 roku zhruba o 40 % nižší riziko demence než uživatelé ostatních antihypertenziv.

Uvedená zjištění nicméně vyplývají ze studií, v nichž maximální doba sledování činila zhruba 7 let, přičemž právě delší doba může být z hlediska výzkumu rozvoje demence klíčová.

Analýza studie preDIVA a jejího observačního prodloužení

Analyzovaná data a sledovaná populace

Popisovaná práce Schroeverse et al. je post hoc observační analýzou vycházející z údajů ze studie zkoumající prevenci demence (preDIVA) a jejího observačního prodloužení provedených u nizozemských sedmdesátníků pobývajících mimo ústavní péči a dosud bez diagnózy demence. Hodnocení preDIVA poskytlo longitudinální data o užívání antihypertenziv a statusu demence u 3526 seniorů, kteří byli sledováni po dobu až 12 let (medián 10,4 roku).

Cílem analýzy bylo vyhodnotit, zda souvislost s výskytem demence u ARBs, BKK a celé skupiny antihypertenziv podporujících účinek angiotenzinu II na receptorech AT₂ a AT₄ přetrvává, slábne, nebo posiluje během dlouhodobého sledování. Asociace byla studována po dobu 7,0 a 10,4 roku.

Výsledná zjištění

Analyzovány byly výsledky 1907 (54,1 %) účastníků, jejichž výchozí střední věk činil 74,5 roku a 53,9 % z nich tvořily ženy. Střední hodnota systolického krevního tlaku (sTK) dosahovala 156,2 mmHg. Polovina účastníků užívala diuretika (51,1 %; u 77,4 % se jednalo o thiazidy), rovněž polovina BB (50,2 %), přibližně čtvrtina BKK (26,8 %; u 77,9 % se jednalo o dihydropyridinové BKK), třetina ACEi (32,5 %) a pětina ARBs (20,5 %). V celkovém souboru se po uplynutí mediánu doby sledování 10,4 roku vyskytla demence u 11,8 % osob.

Po 7 letech bylo užívání antihypertenziv podporujících účinek angiotenzinu II na receptorech AT₂ a AT₄ spojeno s nižším rizikem demence (u celé skupiny: poměr rizik [HR] 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,47–1,00]; specificky u ARBs: HR 0,54; 95% CI 0,31–0,94; u dihydropyridinových BKK: HR 0,52; 95% CI 0,30–0,91). Po uplynutí 10,4 roku byly tyto souvislosti slabší (HR 0,80; 95% CI 0,61–1,04, resp. HR 0,75; 95% CI 0,53–1,07, resp. HR 0,73; 95% CI 0,51–1,04) a nedosahovaly statistické významnosti, ale při porovnání s jinými třídami antihypertenziv stále naznačovaly snížení rizika demence.

Asociace mezi jednotlivými třídami antihypertenziv a demencí byly podobné napříč předem definovanými podskupinami. Při podávání ARBs bylo popsáno nižší riziko demence u osob s vyšším vstupním věkem (≥ 75 let) oproti mladším účastníkům. Při užívání antihypertenziv podporujících účinek angiotenzinu II na receptorech AT₂ a AT₄ bylo nižší riziko demence zaznamenáno u osob s anamnézou diabetu oproti nediabetikům.

Závěr

Autoři shrnují, že ve studijním souboru více než 1900 seniorů užívajících ARBs nebo dihydropyridinové BKK zjistili v porovnání s jinými třídami antihypertenziv signifikantní pokles rizika vzniku demence o 32–48 % po 7 letech a nesignifikantní snížení tohoto rizika o 20–27 % při mediánu doby sledování 10,4 roku. Antihypertenziva, která nesnižují hladiny angiotenzinu II, jako jsou ARBs, jsou spojena s nižším rizikem vzniku demence během dekády, avšak tato spojitost v čase slábne. Přesto i oddálení manifestace demence může být významné jak z pohledu jednotlivce, tak společnosti.

(esr)

Zdroj: Schroevers J. L., Eggink E., Hoevenaar-Blom M. P. et al. Antihypertensive medication classes and the risk of dementia over a decade of follow-up. J Hypertens 2023 Feb 1; 41 (2): 262–270, doi: 10.1097/HJH.0000000000003324.